兒童良性癲癇伴中央顳區棘波（Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECT）是最常見的兒童局灶性癲癇綜合征，可導致患兒神經心理功能的廣泛受損。然而，BECT 的治療一直存在頗多爭議，抗癲癇藥物的使用時機缺乏統一結論，藥物治療的具體風險和收益尚未明了。本文就 BECT 藥物治療的相關研究進展進行綜述，著重從腦電圖、神經心理功能、大腦功能活動等方面討論藥物治療的影響，以供后續研究參考，進而為臨床治療提供意見。
引用本文： 牛凱, 王小姍. 兒童良性癲癇伴中央顳區棘波藥物治療的研究進展. 癲癇雜志, 2021, 7(3): 241-245. doi: 10.7507/2096-0247.20210037 復制
兒童良性癲癇伴中央顳區棘波（Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECT）又稱 Rolandic 癲癇，是最為常見的兒童局灶性癲癇綜合征，約占兒童癲癇總數的 13～23%，在 13 歲以下兒童中發病率約 10～20/10 萬[1]。因其臨床發作稀疏，多在青春期自發緩解，故既往認為 BECT 是一種預后極佳的“良性”疾病。但近年來大量研究表明，BECT 患兒存在著廣泛的神經心理功能受損，涉及語言能力、記憶力、情緒、運動功能等諸多方面[2, 3]。與此相一致的是，神經影像學研究顯示，BECT 會導致患兒大腦功能網絡的異常[4, 5]。因此，一些學者建議合理使用抗癲癇藥物（AEDs），以控制兒童的癲癇發作和緩解兒童的神經心理功能障礙[6]。然而，由于藥物治療的具體影響尚無統一的結論，臨床上藥物的使用依然存在許多爭議與困惑。故本文就 BECT 藥物治療的相關研究進展進行綜述，著重闡述 AEDs 對 BECT 患兒腦電圖、神經心理功能和大腦功能的影響，以供后續研究參考。
1 兒童良性癲癇伴中央顳區棘波的治療現狀
鑒于 BECT 具有自限性的特點，其治療的必要性在過去數十年爭論不止，此前，Hughes[7]對 96 篇文章中的 110 條用藥建議進行了統計，結果顯示，2/3 的建議支持 AEDs 的使用。針對 132 名英國專科醫生的問卷調查也表明，在臨床實踐中 60% 的 BECT 患兒使用了藥物治療[8]。最近，國內一項涉及 25 家醫院的研究為中國的治療現狀提供了數據，在確診的 1 817 例 BECT 患兒中，62.9% 接受了單藥治療，10.6% 接受了多藥治療[9]。雖然治療的基本原則仍未達成共識，但較統一的結論是：對于首次出現癲癇發作的患兒，在沒有其他危險因素的情況下一般不需要治療[10]，發作不頻繁且只發生在夜間時，通常認為沒有必要使用 AEDs。當發病年齡接近自然緩解年齡時，似乎也沒有必要進行治療[11]。相反，發病年齡小（<4 歲），前三次發作的時間間隔短和白天發作，這些特征則表明需要進行治療[12, 13]。此外，在癲癇發作造成的學習困難和行為問題的患兒中，也需要 AEDs 的早期積極干預[14]。同時不可忽略的是，家長和患兒的意愿也是影響 AEDs 使用的重要因素[8]。總的來說，BECT 治療與否，是由癲癇發作臨床特點、腦電圖表現、患兒的認知和行為狀態以及父母的態度共同決定的。
在 AEDs 選擇方面，由于缺乏可靠的隨機對照試驗，支持特定藥物的證據并不充分，因此在目前的臨床實踐中，不同國家的一線用藥存在較大差異，例如美國將左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）作為一線用藥，德國、奧地利、以色列、日本等國則首選舒噻嗪，而法國則為丙戊酸鈉（Valproate，VPA）。在中國，奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）、VPA 和 LEV 是治療 BECT 最常用的三種 AEDs[9, 10]。
2 抗癲癇藥物治療的安全性
使用 AEDs 的風險和收益是治療爭議的核心，由于 BECT 臨床發作易于控制，而且現有研究認為上述三種 AEDs 控制癲癇發作方面無顯著差異[9, 10, 15, 16]，故在制定藥物治療方案時，藥物的安全性和耐受性應該優先考慮。
OXC 是卡馬西平的衍生物，作用機理是通過阻滯電壓敏感性鈉通道而發揮抗癲癇作用，其吸收迅速且安全，幾乎可完全在胃腸道吸收，與卡馬西平相比，其毒性作用顯著降低，更易于患者耐受，得以廣泛應用。據報道，OXC 的不良反應包括多動癥、嗜睡和一過性視力模糊，不過，這些不良反應均較輕微[10]。需注意的是，Grosso 等[17]指出，OXC 可能會導致部分患兒出現睡眠期持續性的棘波發放，加重癲癇發作。
VPA 是最為經典 AEDs 之一，其臨床療效肯定，國際抗癲癇聯盟也將其作為 BECT 的推薦用藥。然而 VPA 會導致代謝紊亂問題，如體重增加、高胰島素血癥、暫時性脫發、月經不規律和多囊卵巢綜合征[18]，這些不良反應都將降低患者的生活質量，尤其是對女性青少年患者更應慎重。此外，在 VPA 治療的 BECT 患兒中，頭暈、嗜睡、認知能力下降等副作用也有報道[10, 15]。以上不良反應中，體重增加是最常見的不良反應，也是患兒中斷治療的主要原因[10]，有研究發現小劑量使用 VPA 可以有效控制 BECT 臨床發作，同時顯著減少了體重增加等不良反應的發生，提示小劑量使用可能是解決 VPA 相關的超重問題的方法[15]。
LEV 是一種作用機制獨特的 AEDs，通過于突觸囊泡蛋白 SV2A 結合調節囊泡功能實現對異常放電的抑制，口服后吸收迅速，生物利用率高，藥代動力學穩定，代謝途徑獨特，藥物相互作用小，這些特性使其在當今臨床上廣泛應用于各類癲癇。對于 BECT 患兒來說，在服藥的初始階段，易怒是一個較為常見的問題[10, 19, 20]，此外有的患兒還會出現頭暈、頭痛、嗜睡，但這些問題通常是輕微且短暫的，并不影響 LEV 的繼續使用[19, 20]。總之，現有研究認為 LEV 具有良好的耐受性，是一種安全性較高的 AEDs。
3 抗癲癇藥物治療對兒童良性癲癇伴中央顳區棘波腦電圖的影響
BECT 的腦電圖特征為正常背景活動的基礎上，中央顳區出現高波幅的棘慢波，可單側或雙側出現，具有擴散或游走傾向，通常在困倦時和非快速眼動期出現更頻繁。值得注意的是，雖然 BECT 臨床發作少，但發作間期的腦電圖上卻存在大量的癲癇樣放電（Interictal epileptiform discharge，IED）。最近的研究則明確指出了發作間期的 IED 可直接破壞 BECT 患兒負責語言、行為和認知的腦功能網絡，抑制放電對保護 BECT 患兒神經心理功能和大腦發育具有積極作用[21]，腦電圖在評估 AEDs 療效中具有重要意義。
一般而言，BECT 患兒腦電圖表現多在 13 歲左右得以改善，發病的年齡越早，腦電圖異常的持續時間則越長[22]，Kim 等[23]對比了兩組發病年齡匹配的 BECT 患兒腦電圖，發現經 AEDs 治療的患兒腦電圖異常時間（從開始服藥到腦電圖恢復正常）為（4.1±1.95）年，而未經治療的患兒持續時間（從確診到腦電圖恢復正常）則為（2.9±1.97）年，認為 AEDs 治療并未縮短腦電圖異常的時間。另一項研究將治療藥物限定為 OXC，其結果也支持了上述結論，同時還發現 OXC 對棘波消失的模式也沒有影響[24]。
然而 Tacke 等[25]的研究則表明 AEDs 治療會對腦電圖產生積極的影響，這項隨機對照試驗的結果顯示 LEV 治療能明顯降低棘慢波指數（Spike and slow index，SWI），與 BECT 腦電圖自然病程[26]比較，證實了 LEV 能迅速、持續的改善腦電圖表現。但由于該研究僅監測了 40 min 的腦電圖，且缺乏睡眠期，因而可能導致 SWI 的低估。
此外還有一些研究也認為 AEDs 具有改善腦電圖的作用，但對特定 AEDs 改善效果存在爭議。Kanemura 等[27]研究了使用不同 AEDs 達到腦電圖改善（每分鐘棘波數減少 50% 以上）的時間，發現 CBZ 組、VPA 組、LEV 組平均間隔時間分別為 36.3、23.1、14.7 個月，認為 LEV 改善腦電圖的能力優于 CBZ 和 VPA，王衛星等[16]通過比較治療 6 個月時腦電圖放電改善率（放電指數減少 50% 以上），同樣發現 OXC 和 LEV 對腦電圖的改善效果優于 VPA。然而，另一項研究則認為在藥物小劑量的情況下，VPA 與 LEV 對癲癇發作的控制效果相當，但對比兩組同時間節點腦電圖正常化的比例發現，VPA 組腦電圖正常化的比例高于 LEV，提示 VPA 改善腦電圖的能力優于 LEV[15]。
盡管腦電圖作為 BECT 的經典研究方法已經積累了大量的證據，但由于不同研究所采用的入組標準、腦電圖采集方式和時長、藥物種類和劑量等存在差異，目前的研究結論并不一致，未來需要進行大規模同質化的縱向研究來進一步證實。同時，還有一點值得注意，最近有學者指出腦電圖棘波上的高頻振蕩與發作次數、預后更相關，更具有病理意義[28]，AEDs 治療與高頻振蕩的關系或許值得繼續探究。
4 抗癲癇藥物治療對兒童良性癲癇伴中央顳區棘波神經心理功能的影響
BECT 的“良性”定義早已飽受質疑，近年來的相關研究也不斷證實 BECT 患兒存在著廣泛的神經心理異常，比如，Kirby 等[3]對 BECT 患兒的語言、認知、運動和書寫功能進行了標準化的評估，結果顯示高達 90.48% 的患兒存在著至少一項功能障礙。BECT 患兒在語言表達、學習效率、精神運動速度以及靈活性等方面的表現明顯低于正常兒童[2]，發生抑郁和焦慮的風險也較高[29]，這些問題均在一定程度上影響了患兒的學習成績和生活質量、增加了家庭的負擔。這些臨床問題促使了 AEDs 的研究愈發重視神經心理功能的評估。
一項針對 LEV 單藥治療 2 年的隨訪研究發現，治療后患兒在言語理解、知覺推理、工作記憶和處理速度方面都有顯著改善，提示 LEV 對認知狀態有保護作用[20]。國內的張靜等[30]通過測定事件相關電位 P300 的潛伏期發現，LEV 能顯著縮短潛伏期時長，P300 被認為與大腦認知過程有關，短的潛伏期代表著出色的認知功能，故該研究同樣表明了 LEV 對認知功能具有改善作用。一項對行為問題進行評估的隨機對照研究發現，治療 6 個月后，服用 LEV 的部分患兒行為問題有所改善，由于 LEV 具有易怒等不良反應，可能導致患兒出現新的行為問題，因此 LEV 對行為問題的影響是矛盾的[31]。LEV 治療后患兒的行為問題仍有待進行更加深入具體的研究。
在針對 OXC 的研究中，Han 等[32]對 120 例 BECT 患兒進行了細致的語言功能分析，通過評估 OXC 治療前后患兒語言的表達邏輯思維、語法復雜性、發音等功能，發現治療后的患兒在多領域均有提高，認為 OXC 能改善患兒的語言和問題解決能力。此外，最近 Liu 等[33]使用兒童抑郁障礙自評量表、兒童焦慮情緒篩查量表、癲癇患者生活質量評定量表對 BECT 患兒使用 OXC 單藥治療前后的心理狀態進行了評定，不僅證實了 OXC 的安全性，還發現 OXC 對患兒的生活質量感知有積極的影響，尤其是在幸福感和生活滿意度方面。
近年單獨描述 VPA 對神經心理功能影響的文獻較少，國內兩項研究分別將 OXC 和 LEV 與 VPA 進行了比較，使用韋氏智力量表評估了藥物治療前后的得分，認為 OXC、LEV 對認知水平的改善效果優于 VPA[16, 34]。綜上所述，目前研究認為 OXC、LEV 對神經心理功能有較為積極的作用，然而當前神經心理研究仍以量表評估作為主要手段，缺乏特異性的評估手段，特定藥物與特定功能之間的關系仍未得到明確定義。
5 抗癲癇藥物治療對兒童良性癲癇伴中央顳區棘波大腦功能活動的影響
BECT 作為一種腦網絡疾病，其大腦功能網絡具有特定改變，探明藥物所引起的內在網絡變化將為確定 AEDs 的治療反應和療效機制提供重要信息。功能磁共振（functional Magnetic resonance imaging，fMRI）技術可通過血氧水平依賴的對比信號間接測量神經元活動，反映大腦內在活動，因此目前關于大腦功能的研究多采用 fMRI 技術。
Jiang 等[4]通過靜態和動態低頻振幅分析研究了 BECT 患兒在接受藥物治療和未接受藥物治療時的自發神經活動，發現未經治療的患兒在內側前額葉皮質、輔助運動區、小腦、海馬、蒼白球和扣帶皮層出現低頻振幅變化，經治療的患兒則接近正常，提示 AEDs 可以通過影響上述區域的活動產生積極的治療效果。此外，還發現未經治療的患兒在默認模式網絡和運動相關網絡中功能連接增加，而經治療的患兒在以上網絡中功能連接降低，認為默認模式網絡和運動相關網絡的功能連接特征可能是臨床治療的潛在指標。
另一項針對白質功能網絡的研究也顯示，未經藥物治療患兒的 Rolandic 網絡和中央前/中央后網絡功能連接增加，背側額葉網絡功能連接降低，在已經治療患兒中則未觀察到這些改變[5]。同時特別指出，這些網絡改變具有頻率依賴性，這一特性在灰質研究中也廣泛被觀察到[35]，這些發現與 Gohel 等[36] 提出的大腦網絡具有獨特固有頻率的觀點相一致，分頻段進行研究或許能挖掘出更多與疾病相關的大腦功能信息，未來的研究中需要對這些觀點加以驗證。
在此基礎上，通過將腦電圖技術與 fMRI 技術聯合使用，有助于研究 IED 相關的大腦活動，以確定 AEDs 與 IED 的關系。Xu 等[37]利用腦電圖-fMRI 技術記錄了 IED 發放前后大腦活動的動態變化，將 43 例 BECT 患兒根據用藥情況分為 LEV 組和未服藥組，通過滯后分析顯示，IED 的出現會導致雙側 Rolandic 區較早出現內在激活，而接受 LEV 治療的患兒在 Rolandic 區內在激活出現延遲，提示 LEV 治療可以抵消 IED 所引發的早期的血流動力學激活。Zhang 等[38]的腦電圖-fMRI 研究同樣發現服用 LEV 的患兒 Rolandic 區激活強度減弱，此外，未服藥的患兒較服用 LEV 的患兒在涉及高級認知網絡的區域表現出失活，提示 LEV 可以抑制 IED 相關的激活，也能影響高級認知網絡的活動。
目前的神經影像學研究發現，在初診斷未服藥的 BECT 患兒中出現的異常未見于服藥患兒中，提示 AEDs 可能具有扭轉這種異常，甚至恢復正常化的作用。然而，以上研究均為橫斷面研究，其結果尚需在縱向研究中進一步證實。
6 小結與展望
綜上，現階段 AEDs 在 BECT 患兒中被廣泛使用，目前國內使用較多的藥物為 OXC、VPA 和 LEV，均具有較好的安全性，OXC 和 LEV 治療可能對神經心理功能具有積極作用，影像學研究提示 AEDs 對異常的大腦活動具有扭轉的作用。但現有結果大部分來源于橫斷面研究，而且入組標準、評估方法、藥物類型劑量等存在較大差異，故今后可結合腦電圖、神經心理量表及神經影像學等手段，同時尋求特異性更高的評估辦法進行同質化的縱向研究，以闡明藥物治療的具體影響，從而進一步指導 BECT 患兒的臨床治療。
兒童良性癲癇伴中央顳區棘波（Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECT）又稱 Rolandic 癲癇，是最為常見的兒童局灶性癲癇綜合征，約占兒童癲癇總數的 13～23%，在 13 歲以下兒童中發病率約 10～20/10 萬[1]。因其臨床發作稀疏，多在青春期自發緩解，故既往認為 BECT 是一種預后極佳的“良性”疾病。但近年來大量研究表明，BECT 患兒存在著廣泛的神經心理功能受損，涉及語言能力、記憶力、情緒、運動功能等諸多方面[2, 3]。與此相一致的是，神經影像學研究顯示，BECT 會導致患兒大腦功能網絡的異常[4, 5]。因此，一些學者建議合理使用抗癲癇藥物（AEDs），以控制兒童的癲癇發作和緩解兒童的神經心理功能障礙[6]。然而，由于藥物治療的具體影響尚無統一的結論，臨床上藥物的使用依然存在許多爭議與困惑。故本文就 BECT 藥物治療的相關研究進展進行綜述，著重闡述 AEDs 對 BECT 患兒腦電圖、神經心理功能和大腦功能的影響，以供后續研究參考。
1 兒童良性癲癇伴中央顳區棘波的治療現狀
鑒于 BECT 具有自限性的特點，其治療的必要性在過去數十年爭論不止，此前，Hughes[7]對 96 篇文章中的 110 條用藥建議進行了統計，結果顯示，2/3 的建議支持 AEDs 的使用。針對 132 名英國專科醫生的問卷調查也表明，在臨床實踐中 60% 的 BECT 患兒使用了藥物治療[8]。最近，國內一項涉及 25 家醫院的研究為中國的治療現狀提供了數據，在確診的 1 817 例 BECT 患兒中，62.9% 接受了單藥治療，10.6% 接受了多藥治療[9]。雖然治療的基本原則仍未達成共識，但較統一的結論是：對于首次出現癲癇發作的患兒，在沒有其他危險因素的情況下一般不需要治療[10]，發作不頻繁且只發生在夜間時，通常認為沒有必要使用 AEDs。當發病年齡接近自然緩解年齡時，似乎也沒有必要進行治療[11]。相反，發病年齡小（<4 歲），前三次發作的時間間隔短和白天發作，這些特征則表明需要進行治療[12, 13]。此外，在癲癇發作造成的學習困難和行為問題的患兒中，也需要 AEDs 的早期積極干預[14]。同時不可忽略的是，家長和患兒的意愿也是影響 AEDs 使用的重要因素[8]。總的來說，BECT 治療與否，是由癲癇發作臨床特點、腦電圖表現、患兒的認知和行為狀態以及父母的態度共同決定的。
在 AEDs 選擇方面，由于缺乏可靠的隨機對照試驗，支持特定藥物的證據并不充分，因此在目前的臨床實踐中，不同國家的一線用藥存在較大差異，例如美國將左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）作為一線用藥，德國、奧地利、以色列、日本等國則首選舒噻嗪，而法國則為丙戊酸鈉（Valproate，VPA）。在中國，奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC）、VPA 和 LEV 是治療 BECT 最常用的三種 AEDs[9, 10]。
2 抗癲癇藥物治療的安全性
使用 AEDs 的風險和收益是治療爭議的核心，由于 BECT 臨床發作易于控制，而且現有研究認為上述三種 AEDs 控制癲癇發作方面無顯著差異[9, 10, 15, 16]，故在制定藥物治療方案時，藥物的安全性和耐受性應該優先考慮。
OXC 是卡馬西平的衍生物，作用機理是通過阻滯電壓敏感性鈉通道而發揮抗癲癇作用，其吸收迅速且安全，幾乎可完全在胃腸道吸收，與卡馬西平相比，其毒性作用顯著降低，更易于患者耐受，得以廣泛應用。據報道，OXC 的不良反應包括多動癥、嗜睡和一過性視力模糊，不過，這些不良反應均較輕微[10]。需注意的是，Grosso 等[17]指出，OXC 可能會導致部分患兒出現睡眠期持續性的棘波發放，加重癲癇發作。
VPA 是最為經典 AEDs 之一，其臨床療效肯定，國際抗癲癇聯盟也將其作為 BECT 的推薦用藥。然而 VPA 會導致代謝紊亂問題，如體重增加、高胰島素血癥、暫時性脫發、月經不規律和多囊卵巢綜合征[18]，這些不良反應都將降低患者的生活質量，尤其是對女性青少年患者更應慎重。此外，在 VPA 治療的 BECT 患兒中，頭暈、嗜睡、認知能力下降等副作用也有報道[10, 15]。以上不良反應中，體重增加是最常見的不良反應，也是患兒中斷治療的主要原因[10]，有研究發現小劑量使用 VPA 可以有效控制 BECT 臨床發作，同時顯著減少了體重增加等不良反應的發生，提示小劑量使用可能是解決 VPA 相關的超重問題的方法[15]。
LEV 是一種作用機制獨特的 AEDs，通過于突觸囊泡蛋白 SV2A 結合調節囊泡功能實現對異常放電的抑制，口服后吸收迅速，生物利用率高，藥代動力學穩定，代謝途徑獨特，藥物相互作用小，這些特性使其在當今臨床上廣泛應用于各類癲癇。對于 BECT 患兒來說，在服藥的初始階段，易怒是一個較為常見的問題[10, 19, 20]，此外有的患兒還會出現頭暈、頭痛、嗜睡，但這些問題通常是輕微且短暫的，并不影響 LEV 的繼續使用[19, 20]。總之，現有研究認為 LEV 具有良好的耐受性，是一種安全性較高的 AEDs。
3 抗癲癇藥物治療對兒童良性癲癇伴中央顳區棘波腦電圖的影響
BECT 的腦電圖特征為正常背景活動的基礎上，中央顳區出現高波幅的棘慢波，可單側或雙側出現，具有擴散或游走傾向，通常在困倦時和非快速眼動期出現更頻繁。值得注意的是，雖然 BECT 臨床發作少，但發作間期的腦電圖上卻存在大量的癲癇樣放電（Interictal epileptiform discharge，IED）。最近的研究則明確指出了發作間期的 IED 可直接破壞 BECT 患兒負責語言、行為和認知的腦功能網絡，抑制放電對保護 BECT 患兒神經心理功能和大腦發育具有積極作用[21]，腦電圖在評估 AEDs 療效中具有重要意義。
一般而言，BECT 患兒腦電圖表現多在 13 歲左右得以改善，發病的年齡越早，腦電圖異常的持續時間則越長[22]，Kim 等[23]對比了兩組發病年齡匹配的 BECT 患兒腦電圖，發現經 AEDs 治療的患兒腦電圖異常時間（從開始服藥到腦電圖恢復正常）為（4.1±1.95）年，而未經治療的患兒持續時間（從確診到腦電圖恢復正常）則為（2.9±1.97）年，認為 AEDs 治療并未縮短腦電圖異常的時間。另一項研究將治療藥物限定為 OXC，其結果也支持了上述結論，同時還發現 OXC 對棘波消失的模式也沒有影響[24]。
然而 Tacke 等[25]的研究則表明 AEDs 治療會對腦電圖產生積極的影響，這項隨機對照試驗的結果顯示 LEV 治療能明顯降低棘慢波指數（Spike and slow index，SWI），與 BECT 腦電圖自然病程[26]比較，證實了 LEV 能迅速、持續的改善腦電圖表現。但由于該研究僅監測了 40 min 的腦電圖，且缺乏睡眠期，因而可能導致 SWI 的低估。
此外還有一些研究也認為 AEDs 具有改善腦電圖的作用，但對特定 AEDs 改善效果存在爭議。Kanemura 等[27]研究了使用不同 AEDs 達到腦電圖改善（每分鐘棘波數減少 50% 以上）的時間，發現 CBZ 組、VPA 組、LEV 組平均間隔時間分別為 36.3、23.1、14.7 個月，認為 LEV 改善腦電圖的能力優于 CBZ 和 VPA，王衛星等[16]通過比較治療 6 個月時腦電圖放電改善率（放電指數減少 50% 以上），同樣發現 OXC 和 LEV 對腦電圖的改善效果優于 VPA。然而，另一項研究則認為在藥物小劑量的情況下，VPA 與 LEV 對癲癇發作的控制效果相當，但對比兩組同時間節點腦電圖正常化的比例發現，VPA 組腦電圖正常化的比例高于 LEV，提示 VPA 改善腦電圖的能力優于 LEV[15]。
盡管腦電圖作為 BECT 的經典研究方法已經積累了大量的證據，但由于不同研究所采用的入組標準、腦電圖采集方式和時長、藥物種類和劑量等存在差異，目前的研究結論并不一致，未來需要進行大規模同質化的縱向研究來進一步證實。同時，還有一點值得注意，最近有學者指出腦電圖棘波上的高頻振蕩與發作次數、預后更相關，更具有病理意義[28]，AEDs 治療與高頻振蕩的關系或許值得繼續探究。
4 抗癲癇藥物治療對兒童良性癲癇伴中央顳區棘波神經心理功能的影響
BECT 的“良性”定義早已飽受質疑，近年來的相關研究也不斷證實 BECT 患兒存在著廣泛的神經心理異常，比如，Kirby 等[3]對 BECT 患兒的語言、認知、運動和書寫功能進行了標準化的評估，結果顯示高達 90.48% 的患兒存在著至少一項功能障礙。BECT 患兒在語言表達、學習效率、精神運動速度以及靈活性等方面的表現明顯低于正常兒童[2]，發生抑郁和焦慮的風險也較高[29]，這些問題均在一定程度上影響了患兒的學習成績和生活質量、增加了家庭的負擔。這些臨床問題促使了 AEDs 的研究愈發重視神經心理功能的評估。
一項針對 LEV 單藥治療 2 年的隨訪研究發現，治療后患兒在言語理解、知覺推理、工作記憶和處理速度方面都有顯著改善，提示 LEV 對認知狀態有保護作用[20]。國內的張靜等[30]通過測定事件相關電位 P300 的潛伏期發現，LEV 能顯著縮短潛伏期時長，P300 被認為與大腦認知過程有關，短的潛伏期代表著出色的認知功能，故該研究同樣表明了 LEV 對認知功能具有改善作用。一項對行為問題進行評估的隨機對照研究發現，治療 6 個月后，服用 LEV 的部分患兒行為問題有所改善，由于 LEV 具有易怒等不良反應，可能導致患兒出現新的行為問題，因此 LEV 對行為問題的影響是矛盾的[31]。LEV 治療后患兒的行為問題仍有待進行更加深入具體的研究。
在針對 OXC 的研究中，Han 等[32]對 120 例 BECT 患兒進行了細致的語言功能分析，通過評估 OXC 治療前后患兒語言的表達邏輯思維、語法復雜性、發音等功能，發現治療后的患兒在多領域均有提高，認為 OXC 能改善患兒的語言和問題解決能力。此外，最近 Liu 等[33]使用兒童抑郁障礙自評量表、兒童焦慮情緒篩查量表、癲癇患者生活質量評定量表對 BECT 患兒使用 OXC 單藥治療前后的心理狀態進行了評定，不僅證實了 OXC 的安全性，還發現 OXC 對患兒的生活質量感知有積極的影響，尤其是在幸福感和生活滿意度方面。
近年單獨描述 VPA 對神經心理功能影響的文獻較少，國內兩項研究分別將 OXC 和 LEV 與 VPA 進行了比較，使用韋氏智力量表評估了藥物治療前后的得分，認為 OXC、LEV 對認知水平的改善效果優于 VPA[16, 34]。綜上所述，目前研究認為 OXC、LEV 對神經心理功能有較為積極的作用，然而當前神經心理研究仍以量表評估作為主要手段，缺乏特異性的評估手段，特定藥物與特定功能之間的關系仍未得到明確定義。
5 抗癲癇藥物治療對兒童良性癲癇伴中央顳區棘波大腦功能活動的影響
BECT 作為一種腦網絡疾病，其大腦功能網絡具有特定改變，探明藥物所引起的內在網絡變化將為確定 AEDs 的治療反應和療效機制提供重要信息。功能磁共振（functional Magnetic resonance imaging，fMRI）技術可通過血氧水平依賴的對比信號間接測量神經元活動，反映大腦內在活動，因此目前關于大腦功能的研究多采用 fMRI 技術。
Jiang 等[4]通過靜態和動態低頻振幅分析研究了 BECT 患兒在接受藥物治療和未接受藥物治療時的自發神經活動，發現未經治療的患兒在內側前額葉皮質、輔助運動區、小腦、海馬、蒼白球和扣帶皮層出現低頻振幅變化，經治療的患兒則接近正常，提示 AEDs 可以通過影響上述區域的活動產生積極的治療效果。此外，還發現未經治療的患兒在默認模式網絡和運動相關網絡中功能連接增加，而經治療的患兒在以上網絡中功能連接降低，認為默認模式網絡和運動相關網絡的功能連接特征可能是臨床治療的潛在指標。
另一項針對白質功能網絡的研究也顯示，未經藥物治療患兒的 Rolandic 網絡和中央前/中央后網絡功能連接增加，背側額葉網絡功能連接降低，在已經治療患兒中則未觀察到這些改變[5]。同時特別指出，這些網絡改變具有頻率依賴性，這一特性在灰質研究中也廣泛被觀察到[35]，這些發現與 Gohel 等[36] 提出的大腦網絡具有獨特固有頻率的觀點相一致，分頻段進行研究或許能挖掘出更多與疾病相關的大腦功能信息，未來的研究中需要對這些觀點加以驗證。
在此基礎上，通過將腦電圖技術與 fMRI 技術聯合使用，有助于研究 IED 相關的大腦活動，以確定 AEDs 與 IED 的關系。Xu 等[37]利用腦電圖-fMRI 技術記錄了 IED 發放前后大腦活動的動態變化，將 43 例 BECT 患兒根據用藥情況分為 LEV 組和未服藥組，通過滯后分析顯示，IED 的出現會導致雙側 Rolandic 區較早出現內在激活，而接受 LEV 治療的患兒在 Rolandic 區內在激活出現延遲，提示 LEV 治療可以抵消 IED 所引發的早期的血流動力學激活。Zhang 等[38]的腦電圖-fMRI 研究同樣發現服用 LEV 的患兒 Rolandic 區激活強度減弱，此外，未服藥的患兒較服用 LEV 的患兒在涉及高級認知網絡的區域表現出失活，提示 LEV 可以抑制 IED 相關的激活，也能影響高級認知網絡的活動。
目前的神經影像學研究發現，在初診斷未服藥的 BECT 患兒中出現的異常未見于服藥患兒中，提示 AEDs 可能具有扭轉這種異常，甚至恢復正常化的作用。然而，以上研究均為橫斷面研究，其結果尚需在縱向研究中進一步證實。
6 小結與展望
綜上，現階段 AEDs 在 BECT 患兒中被廣泛使用，目前國內使用較多的藥物為 OXC、VPA 和 LEV，均具有較好的安全性，OXC 和 LEV 治療可能對神經心理功能具有積極作用，影像學研究提示 AEDs 對異常的大腦活動具有扭轉的作用。但現有結果大部分來源于橫斷面研究，而且入組標準、評估方法、藥物類型劑量等存在較大差異，故今后可結合腦電圖、神經心理量表及神經影像學等手段，同時尋求特異性更高的評估辦法進行同質化的縱向研究，以闡明藥物治療的具體影響，從而進一步指導 BECT 患兒的臨床治療。