引用本文： 中國抗癲癇協會神經調控專業委員會, 中國醫師協會神經調控專業委員會, 中華醫學會神經外科分會神經生理學組. 迷走神經刺激治療藥物難治性癲癇的中國專家共識. 癲癇雜志, 2021, 7(3): 191-196. doi: 10.7507/2096-0247.20210031 復制
根據 2015 年中國抗癲癇協會的癲癇臨床診療指南，我國癲癇患病率約 0.4%～0.7%，有約 600 萬活動性癲癇患者[1]。多數患者可以通過抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）控制，但仍有約 30%～40% 為藥物難治性，即合理使用兩種 ASMs 治療后仍不能控制發作[2]。反復癲癇發作對患者的認知和行為、兒童患者的腦功能發育、以及患者及家庭的生活質量均造成不同程度的影響。
迷走神經刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）是一種神經調控療法，通過電刺激一側迷走神經（通常為左側），調控大腦電活動，因而也被稱為“電子藥物”[3, 4]。VNS 作為藥物難治性癲癇的添加治療，是一種有效的控制癲癇發作的手段。迷走神經作為人體分布范圍最廣、支配效應器官最多的一對顱神經，約 80% 為上行神經纖維，其上行傳入神經環路以腦干孤束核為中繼站，投射到去甲腎上腺素能核團-藍斑系統，進而影響邊緣系統、丘腦以及廣泛的皮層網絡[5, 6]。癲癇為腦網絡異常性疾病，從網絡結構或網絡活動的修飾角度改變網絡的任何環節，都會影響癲癇的發作和發作形式[7]。VNS 通過打破神經元異常同步化電活動網絡，影響腦內神經遞質系統，影響腦內微環境，誘導和增強大腦可塑性，抑制癲癇發作并改善情緒和認知，其確切機制仍有待進一步闡明[8-10]。
1 制定本共識的目的及共識形成的流程
VNS 于 1988 年開始在臨床應用，1997 年作為治療癲癇的輔助手段通過美國食品藥品監督管理局（FDA）認證。我國于 20 世紀 90 年代開始將 VNS 應用于藥物難治性癲癇患者。2014 年完成國產 VNS 的注冊臨床試驗[11]，2016 年國產 VNS 產品開始應用于臨床。目前我國已有超過 140 家醫院開展了 VNS 療法，近 5 000 例癲癇患者接受了該治療。
2015 年中國醫師協會神經內科分會癲癇專委會發布了《迷走神經刺激術治療癲癇的中國專家共識》[12]，該共識對于我國迷走神經刺激術的規范化開展起到了推動作用。5 年以來隨著 VNS 治療在國內更廣泛的開展、技術的革新以及對于該治療方法認識的進一步深入，亟待對共識進行更新，以進一步規范 VNS 的臨床應用。本共識涵蓋 VNS 治療的整體過程，包括以下方面：① 如何選擇適合 VNS 的患者；② VNS 植入技術；③ VNS 患者的長程管理（包括合理的程控，患者的定期隨診，與 VNS 相關的患者日常生活指導、其他聯合治療以及 VNS 設備再植入等問題）。
本共識由中國醫師協會神經調控專業委員會和中國抗癲癇協會神經調控專業委員會在既往 2015 年共識的基礎上，結合近年來國內外臨床應用現況、臨床實踐及相關文獻的更新進行起草，經過專委會成員審閱、討論并修訂而最終形成。
2 如何選擇適合 VNS 的患者
2.1 適應證（需滿足以下兩項）
（1）符合國際抗癲癇聯盟 2010 年發布的藥物難治性癲癇的診斷標準[2]。
（2）未發現可治療的癲癇病因，或針對病因治療失敗。可治療的病因包括：① 經過合理術前評估適合進行外科手術治療的結構性病因；② 藥物或特殊飲食治療可控制癲癇發作的代謝性病因，例如：維生素 B6 治療吡哆醇依賴性癲癇，生酮飲食治療 I 型葡萄糖轉運體缺陷所致癲癇；③ 通過免疫性治療可控制癲癇發作的免疫性病因等。
2.2 禁忌證（以下任一項）
（1）雙側迷走神經損傷或切斷史；
（2）植入部位存在局部感染；
（3）特異性排異體質，不能耐受異物植入；
（4）全身一般情況差不能耐受手術；
（5）植入部位需微波或短波熱療、嚴重心臟傳導阻滯、嚴重消化系統疾病、快速進展的危及生命的遺傳代謝性疾病以及阻塞性睡眠呼吸暫停等為相對禁忌。體內存在可調壓分流管等磁控設備者需要注意其與 VNS 設備間可能的相互影響。
2.3 需要考慮的其他因素
（1）年齡相關的癲癇綜合征：對于某些表現為藥物難治性癲癇但具有自限性特點的嬰幼兒期及兒童期癲癇綜合征，例如兒童良性癲癇伴中央顳區棘波變異型、Doose 綜合征等，如患兒年齡已經接近預期的自限年齡，一般不建議 VNS；
（2）家庭因素：需要考慮患者家庭對于癲癇預后及 VNS 療法是否充分理解，以及患者家庭經濟因素等；
（3）嬰幼兒患者：雖然目前說明書推薦的年齡下限為 4 歲，但一些真實世界研究和臨床實踐證實了 VNS 在低齡兒童中應用的安全性[13,14]。目前尚無年齡下限推薦，但對于 1 歲以下的藥物難治性癲癇嬰兒患者，需要在充分評估病因學、癲癇預后以及其他可能的治療方法基礎上，謹慎權衡；
（4）精神疾病共病：VNS 對抑郁有一定療效，藥物難治性癲癇共患抑郁的患者可以考慮 VNS；
（5）預測療效的標志物：目前尚缺乏能在 VNS 植入前預測其療效的公認指標。有研究表明患者的心率變異性指標以及基于多模態的腦網絡連接度可能與療效相關[15-18]。
2.4 VNS 手術的術前評估
應由神經內科和/或兒科醫師、癲癇外科醫師及電生理醫師共同參與評估，全面評價患者的病因學等，以充分排除可能存在可針對性治療的病因以及短期可能自限的年齡依賴性癲癇綜合征等。
3 VNS 植入術
3.1 設備
VNS 設備分為體內植入部分和體外部分。體內植入部分包括脈沖發生器和植入式電極導線。一般脈沖發生器安裝在左側鎖骨下區，植入電極末端分為 3 個螺旋形的線圈繞在頸動脈鞘內迷走神經上。體外部分包括醫生用體外程控儀和患者用控制磁鐵，具有遠程程控的設備還包括患者用程控儀。
3.2 植入手術
一般選擇左側迷走神經手術，安裝 VNS 設備的簡要步驟：全麻，仰臥位，頭轉向右側，左頸部中下段，左胸鎖乳突肌前緣為中點，橫切口 3～4 cm，牽開胸鎖乳突肌，暴露頸動脈鞘，分離迷走神經長度約 3 cm，將植入電極的 3 個線圈固定于迷走神經干上，負極在頭端。切口可選擇左鎖骨中線下橫切口、腋前線或胸壁外側切口，切開皮膚皮下組織，皮下擴囊袋植入脈沖發生器，將植入電極另一端從頸部切口沿皮下穿到胸部切口與脈沖發生器相連[12]。臨床普遍采用上述雙切口手術植入 VNS（手術更簡便且容易更換電池），也有報道采用頸部單切口植入 VNS[19]。在將脈沖發生器置于皮下囊袋和閉合切口之前，必須進行設備和阻抗測試，以確保 VNS 系統正常工作。
4 患者的長程管理
VNS 療法是長期治療過程，患者的長程管理尤為重要。早期主要關注癲癇控制、手術并發癥、程控參數和不良反應。長期隨訪重點關注患者的程控方案、藥物調整、癲癇長期療效、情緒和認知功能以及生活質量變化。還包括與 VNS 相關的患者日常生活指導以及 VNS 再植入等問題。
4.1 程控方案
（1）參數設置及調節
可設置的參數包括輸出電流、信號頻率、脈沖寬度、刺激時間和間歇時間，通過刺激時間和間歇時間可計算出占空比（duty cycle）。參數設置包括脈沖發生器的常規刺激參數設置和磁鐵模式的參數設置，通常磁鐵的輸出電流較脈沖發生器高 0.2～0.3 mA，磁鐵應用于發作先兆時或發作初期，給予一次額外即刻刺激，以縮短發作持續時間或減輕發作程度。對于具有閉環式心率反饋性 VNS 設備，還需要進行心率檢測敏感度和自動刺激閾值等參數的設置。
為避免設備開機疊加手術時分離纏繞刺激迷走神經水腫所產生的不良反應，通常建議在植入 VNS 治療系統后 1 周～2 周開機開始刺激迷走神經。每次程控前，需測試電極阻抗處于正常范圍。脈沖發生器的初始參數設置通常如下：輸出電流 0.2～0.5 mA，信號頻率 30 Hz，脈沖寬度 250 μs 或 500 μs，刺激時間 30 s，間歇時間 5.0 min。第一階段程控：如患者可耐受，每 2 周可增加輸出電流 0.2～0.5 mA，余參數不變，觀察癲癇控制效果及耐受性。術后 8～12 周，通常輸出電流可調至 1.0～1.5 mA。此后進入第二階段程控：根據患者發作情況及耐受情況，每 3 個月可調整參數 1 次。調整模式有兩種：一種模式為固定占空比，每次上調輸出電流 0.1～0.3 mA，直至出現理想的癲癇控制效果或達到患者可以耐受的最大輸出電流（一般<3 mA），如果效果仍不佳，再上調占空比；另一種模式為固定輸出電流，通過調整刺激及間歇時間而上調占空比（建議<50%），如果仍無效再上調輸出電流（表 1）。
表1
VNS 參數設置的建議*
需要強調的是，目前尚缺乏參數與療效的相關性研究證據，以上程控模式僅供參考。需結合患者對 VNS 的耐受性、療效并兼顧電池壽命等因素，在程控過程中尋找最適合患者的個體化參數組合。
（2）程控方式
醫生通常以患者面診方式，通過醫生用體外程控儀進行患者 VNS 的參數設置。目前部分 VNS 產品還具有遠程程控功能以及自動刺激功能，提高了治療效果，也增加了患者的依從性。
遠程程控：遠程程控是醫生通過互聯網技術連接 VNS 設備的醫生端和患者端進行音頻、視頻交流和遠程參數調整。一般醫生端為電腦及軟件，患者端為患者用程控儀、智能手機及 APP。醫生通過醫生端進行參數設置，患者或其看護者通過患者用程控儀可查看脈沖發生器的開關狀態、電池狀態、并相應調整刺激參數。遠程程控明顯降低了患者遠程就醫的經濟負擔，也提高了規律程控的依從性[20]。
自動刺激：既往研究表明約 82% 的患者有癲癇發作期心率增快[21]。具有自動刺激功能的 VNS 設備可持續監測患者心率變化，根據醫生事先設定的自動刺激閾值，自動啟動一次刺激，實現閉環、按需刺激，從而達到更好的抗癲癇發作作用[22]。
4.2 規律隨訪
術后 8～12 周內建議每 1～2 周進行隨診及程控，此后建議每 3 個月左右進行隨診并程控。對于遠程程控的患者，建議每 6 個月進行面診，并進行相應的輔助檢查（包括腦電圖、血藥濃度、必要的血常規及生化檢查等）。建議患者或監護人規律記錄癲癇發作日志并記錄不良反應。
4.3 VNS 相關日常生活指導
在植入前即應進行宣教，應根據患者所植入 VNS 設備的產品說明書對患者進行指導。① 患者進行其他醫療檢查的注意事項：大部分常規診斷程序，如 X 射線成像等放射檢查、超聲成像不會影響 VNS 設備的正常運行。植入式心臟起搏器、植入式心臟除顫器、體外除顫儀、放療或微波治療等有可能對 VNS 設備的運行產生影響。如需進行磁共振檢查，建議根據具體設備的說明書要求進行操作；② 家庭或生活環境的影響：避免劇烈擠壓或撞擊脈沖發生器植入部位。控制磁鐵的存放部位應合理，以避免意外開啟。一般家用電器通常不會妨礙 VNS 脈沖發生器的正常運行。具有鐵磁體的設備、患者工作環境的大功率電氣設備以及公共場所的安檢設備等對 VNS 有一定影響，注意事項需參照產品說明書對患者進行宣教。
4.4 聯合其他治療
（1）口服 ASMs：患者在接受 VNS 治療時通常正在口服 ASMs。在病情允許的情況下，在 VNS 治療后 3～6 個月內建議保持基線期藥物治療（如用藥方案不合理可以進行調整）。后續再根據癲癇發作頻率及病情變化，進行口服藥物調整。
（2）其他治療：VNS 可聯合其他治療方法，如胼胝體切開術、生酮飲食等。
4.5 VNS 設備再植入
脈沖發生器內的電池有一定的壽命，不同的刺激參數導致患者之間電池壽命的差異。VNS 治療獲益的患者，建議在電量耗盡前進行脈沖發生器設備的更換（再植入）。
5 VNS 療效
5.1 對癲癇發作的療效
VNS 應用于臨床 30 年來，大量文獻和研究證明其抗癲癇療效確切。對于藥物難治性癲癇患者，約55%～65% 的患者癲癇發作可以減少約 50%，約 6%～11% 的患者癲癇發作可以得到完全控制[23, 24]。2019 年基于 16 篇臨床研究中 1 061 例患者的 Meta 分析提示，53% 患者發作減少 50% 以上，且隨植入時間延長有效率提高，其他研究也支持這一觀點[25-27]。一項 347 例兒童及青少年患者的回顧性隊列研究表明，12 歲以下兒童 6、12、24 個月的有效率分別為 36%、43% 和 50%，無發作率分別為 7.0%、7.8% 和 11.3%[14]。除降低發作頻率外，VNS 還可能減輕癲癇發作的嚴重程度和縮短發作持續時間[14, 23]。
目前關于某些特定癲癇綜合征和特定病因所致癲癇的療效多為小樣本研究。Lennox Gastaut 綜合征（LGS）的有效率為 25%～78%[28]，但 VNS 對 LGS 中失張力發作的有效率低于胼胝體切開術。一項匯總 68 例 Dravet 綜合征患者的 Meta 分析顯示 52.9% 的患者癲癇發作減少了 50%[29]。另一篇關于 VNS 治療癲癇的 Meta 分析：VNS 用于全面性發作，癲癇頻率減少 57.5%；局灶性發作減少 42.5%；其他類型發作減少 53.7%；VNS 用于外傷后癲癇患者，發作頻率減少 78.6%；結節硬化癲癇患者癲癇發作頻率減少 68.1%[30, 31]。對于遺傳性癲癇如 Rett 綜合征、Doose 綜合征、特發性全面性癲癇的治療也有小樣本報道。對于超難治性癲癇持續狀態的治療，也有應用 VNS 治療的報道[31-34]。
5.2 癲癇共患病的療效及其他獲益
癲癇的治療以控制癲癇發作為基本目標，但是癲癇共患病的治療同樣重要。抑郁是癲癇患者常見的共患病，VNS 可能通過緩解患者的抑郁情緒而改善癲癇患者的共患抑郁癥狀，研究提示 VNS 可使抑郁評分改善 25%～35%，焦慮評分改善 35%，情緒評分改善 25%[35]。因此對于癲癇共患抑郁患者，可推薦使用 VNS 療法[24,36,37]。在一項隊列研究中發現，VNS 治療可以降低癲癇猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）發生率，接受 VNS 治療的患者，SUDEP 率由 5.5‰下降至 2 年后的 1.7‰[38]。另外，一項大樣本研究通過醫生調查問卷進行患者生活質量調研，結果提示 VNS 植入后 1 年以上的患者 58%～63% 警覺度改善，43%～49% 患者情緒改善，38%～45% 患者語言溝通改善，29%～39% 學校及職業成就提高，29%～39% 記憶改善[39]，其他研究也得到類似結論[23, 40]。
6 VNS 的安全性
VNS 植入和治療總體而言是安全的，臨床可能遇到以下不良反應。
6.1 與 VNS 設備植入手術相關的不良反應
VNS 植入部位感染一般發生于術后 1 個月內，可發生于頸部或胸部切口。發生率約為 2%，對于輕癥的感染可應用抗生素及傷口換藥控制，嚴重的感染可能需要摘除設備[41]。
6.2 與設備相關的不良反應
包括電極導線斷裂、脈沖發生器故障、以及脈沖發生器與電極的連接不當等，發生率約為 3%[42]。應根據不同原因采用相應的處理措施[43]，如需更換，需到正規的癲癇中心進行評估和更換手術。
6.3 與刺激相關的不良反應
VNS 治療時可因電流刺激引起一過性聲音嘶啞、咳嗽等，通常程度輕微能耐受，通常 1～4 周后隨著時間推移而減輕[43-45]。在 VNS 植入術中阻抗測試時以及高刺激電流下罕見（0.1%）出現心動過緩[43, 46, 47]。
7 展望
本共識從 VNS 治療的患者選擇、VNS 植入術、患者的長程管理以及 VNS 的療效和安全性等多方面進行了分析并給出臨床指導性建議，以期規范 VNS 的臨床應用。隨著科學技術和臨床研究的不斷發展、以及臨床實踐經驗的進一步積累，今后的方向包括：設備的進一步優化（包括無創性刺激設備）、程控的進一步便捷化、癲癇療效的預測指標的探索、對參數設置的進一步優化、個體化治療的探索、VNS 適應證的拓展和對 VNS 作用機制的基礎研究等方面。
致謝 感謝中國抗癲癇協會李世綽創會會長、洪震會長、張慧秘書長、段立嶸主任、慕潔老師對于本共識制定的支持與幫助。
聲明 隨著科技的進步以及對癲癇認識的不斷進步，本共識必然存在局限性，編寫組將與時俱進、更新共識；本共識僅供臨床醫生和有關部門參考應用，但不作為法律依據，應結合臨床和患者自身情況具體應用，若應用本共識所產生的不良后果，編寫組不負任何法律責任。
全部專家名單（按姓氏拼音排序）
鮑 民 蔡立新 崔志強 方 鐵 關宇光 胡 杰 季濤云 姜玉武 李路明 李世綽 李天富 梁樹立 林志國 劉宏毅 欒國明 李少一 孟凡剛 歐少武 錢若兵 邱吉慶 單永治 王 軍 王 群 王雄飛 王增光 吳 曄 徐紀文 徐淑軍 楊衛東 張 凱 張建國 趙國光 周 東 周 健 朱 丹 朱君明 翟 瑄
根據 2015 年中國抗癲癇協會的癲癇臨床診療指南，我國癲癇患病率約 0.4%～0.7%，有約 600 萬活動性癲癇患者[1]。多數患者可以通過抗癲癇發作藥物（Antiseizure medications，ASMs）控制，但仍有約 30%～40% 為藥物難治性，即合理使用兩種 ASMs 治療后仍不能控制發作[2]。反復癲癇發作對患者的認知和行為、兒童患者的腦功能發育、以及患者及家庭的生活質量均造成不同程度的影響。
迷走神經刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）是一種神經調控療法，通過電刺激一側迷走神經（通常為左側），調控大腦電活動，因而也被稱為“電子藥物”[3, 4]。VNS 作為藥物難治性癲癇的添加治療，是一種有效的控制癲癇發作的手段。迷走神經作為人體分布范圍最廣、支配效應器官最多的一對顱神經，約 80% 為上行神經纖維，其上行傳入神經環路以腦干孤束核為中繼站，投射到去甲腎上腺素能核團-藍斑系統，進而影響邊緣系統、丘腦以及廣泛的皮層網絡[5, 6]。癲癇為腦網絡異常性疾病，從網絡結構或網絡活動的修飾角度改變網絡的任何環節，都會影響癲癇的發作和發作形式[7]。VNS 通過打破神經元異常同步化電活動網絡，影響腦內神經遞質系統，影響腦內微環境，誘導和增強大腦可塑性，抑制癲癇發作并改善情緒和認知，其確切機制仍有待進一步闡明[8-10]。
1 制定本共識的目的及共識形成的流程
VNS 于 1988 年開始在臨床應用，1997 年作為治療癲癇的輔助手段通過美國食品藥品監督管理局（FDA）認證。我國于 20 世紀 90 年代開始將 VNS 應用于藥物難治性癲癇患者。2014 年完成國產 VNS 的注冊臨床試驗[11]，2016 年國產 VNS 產品開始應用于臨床。目前我國已有超過 140 家醫院開展了 VNS 療法，近 5 000 例癲癇患者接受了該治療。
2015 年中國醫師協會神經內科分會癲癇專委會發布了《迷走神經刺激術治療癲癇的中國專家共識》[12]，該共識對于我國迷走神經刺激術的規范化開展起到了推動作用。5 年以來隨著 VNS 治療在國內更廣泛的開展、技術的革新以及對于該治療方法認識的進一步深入，亟待對共識進行更新，以進一步規范 VNS 的臨床應用。本共識涵蓋 VNS 治療的整體過程，包括以下方面：① 如何選擇適合 VNS 的患者；② VNS 植入技術；③ VNS 患者的長程管理（包括合理的程控，患者的定期隨診，與 VNS 相關的患者日常生活指導、其他聯合治療以及 VNS 設備再植入等問題）。
本共識由中國醫師協會神經調控專業委員會和中國抗癲癇協會神經調控專業委員會在既往 2015 年共識的基礎上，結合近年來國內外臨床應用現況、臨床實踐及相關文獻的更新進行起草，經過專委會成員審閱、討論并修訂而最終形成。
2 如何選擇適合 VNS 的患者
2.1 適應證（需滿足以下兩項）
（1）符合國際抗癲癇聯盟 2010 年發布的藥物難治性癲癇的診斷標準[2]。
（2）未發現可治療的癲癇病因，或針對病因治療失敗。可治療的病因包括：① 經過合理術前評估適合進行外科手術治療的結構性病因；② 藥物或特殊飲食治療可控制癲癇發作的代謝性病因，例如：維生素 B6 治療吡哆醇依賴性癲癇，生酮飲食治療 I 型葡萄糖轉運體缺陷所致癲癇；③ 通過免疫性治療可控制癲癇發作的免疫性病因等。
2.2 禁忌證（以下任一項）
（1）雙側迷走神經損傷或切斷史；
（2）植入部位存在局部感染；
（3）特異性排異體質，不能耐受異物植入；
（4）全身一般情況差不能耐受手術；
（5）植入部位需微波或短波熱療、嚴重心臟傳導阻滯、嚴重消化系統疾病、快速進展的危及生命的遺傳代謝性疾病以及阻塞性睡眠呼吸暫停等為相對禁忌。體內存在可調壓分流管等磁控設備者需要注意其與 VNS 設備間可能的相互影響。
2.3 需要考慮的其他因素
（1）年齡相關的癲癇綜合征：對于某些表現為藥物難治性癲癇但具有自限性特點的嬰幼兒期及兒童期癲癇綜合征，例如兒童良性癲癇伴中央顳區棘波變異型、Doose 綜合征等，如患兒年齡已經接近預期的自限年齡，一般不建議 VNS；
（2）家庭因素：需要考慮患者家庭對于癲癇預后及 VNS 療法是否充分理解，以及患者家庭經濟因素等；
（3）嬰幼兒患者：雖然目前說明書推薦的年齡下限為 4 歲，但一些真實世界研究和臨床實踐證實了 VNS 在低齡兒童中應用的安全性[13,14]。目前尚無年齡下限推薦，但對于 1 歲以下的藥物難治性癲癇嬰兒患者，需要在充分評估病因學、癲癇預后以及其他可能的治療方法基礎上，謹慎權衡；
（4）精神疾病共病：VNS 對抑郁有一定療效，藥物難治性癲癇共患抑郁的患者可以考慮 VNS；
（5）預測療效的標志物：目前尚缺乏能在 VNS 植入前預測其療效的公認指標。有研究表明患者的心率變異性指標以及基于多模態的腦網絡連接度可能與療效相關[15-18]。
2.4 VNS 手術的術前評估
應由神經內科和/或兒科醫師、癲癇外科醫師及電生理醫師共同參與評估，全面評價患者的病因學等，以充分排除可能存在可針對性治療的病因以及短期可能自限的年齡依賴性癲癇綜合征等。
3 VNS 植入術
3.1 設備
VNS 設備分為體內植入部分和體外部分。體內植入部分包括脈沖發生器和植入式電極導線。一般脈沖發生器安裝在左側鎖骨下區，植入電極末端分為 3 個螺旋形的線圈繞在頸動脈鞘內迷走神經上。體外部分包括醫生用體外程控儀和患者用控制磁鐵，具有遠程程控的設備還包括患者用程控儀。
3.2 植入手術
一般選擇左側迷走神經手術，安裝 VNS 設備的簡要步驟：全麻，仰臥位，頭轉向右側，左頸部中下段，左胸鎖乳突肌前緣為中點，橫切口 3～4 cm，牽開胸鎖乳突肌，暴露頸動脈鞘，分離迷走神經長度約 3 cm，將植入電極的 3 個線圈固定于迷走神經干上，負極在頭端。切口可選擇左鎖骨中線下橫切口、腋前線或胸壁外側切口，切開皮膚皮下組織，皮下擴囊袋植入脈沖發生器，將植入電極另一端從頸部切口沿皮下穿到胸部切口與脈沖發生器相連[12]。臨床普遍采用上述雙切口手術植入 VNS（手術更簡便且容易更換電池），也有報道采用頸部單切口植入 VNS[19]。在將脈沖發生器置于皮下囊袋和閉合切口之前，必須進行設備和阻抗測試，以確保 VNS 系統正常工作。
4 患者的長程管理
VNS 療法是長期治療過程，患者的長程管理尤為重要。早期主要關注癲癇控制、手術并發癥、程控參數和不良反應。長期隨訪重點關注患者的程控方案、藥物調整、癲癇長期療效、情緒和認知功能以及生活質量變化。還包括與 VNS 相關的患者日常生活指導以及 VNS 再植入等問題。
4.1 程控方案
（1）參數設置及調節
可設置的參數包括輸出電流、信號頻率、脈沖寬度、刺激時間和間歇時間，通過刺激時間和間歇時間可計算出占空比（duty cycle）。參數設置包括脈沖發生器的常規刺激參數設置和磁鐵模式的參數設置，通常磁鐵的輸出電流較脈沖發生器高 0.2～0.3 mA，磁鐵應用于發作先兆時或發作初期，給予一次額外即刻刺激，以縮短發作持續時間或減輕發作程度。對于具有閉環式心率反饋性 VNS 設備，還需要進行心率檢測敏感度和自動刺激閾值等參數的設置。
為避免設備開機疊加手術時分離纏繞刺激迷走神經水腫所產生的不良反應，通常建議在植入 VNS 治療系統后 1 周～2 周開機開始刺激迷走神經。每次程控前，需測試電極阻抗處于正常范圍。脈沖發生器的初始參數設置通常如下：輸出電流 0.2～0.5 mA，信號頻率 30 Hz，脈沖寬度 250 μs 或 500 μs，刺激時間 30 s，間歇時間 5.0 min。第一階段程控：如患者可耐受，每 2 周可增加輸出電流 0.2～0.5 mA，余參數不變，觀察癲癇控制效果及耐受性。術后 8～12 周，通常輸出電流可調至 1.0～1.5 mA。此后進入第二階段程控：根據患者發作情況及耐受情況，每 3 個月可調整參數 1 次。調整模式有兩種：一種模式為固定占空比，每次上調輸出電流 0.1～0.3 mA，直至出現理想的癲癇控制效果或達到患者可以耐受的最大輸出電流（一般<3 mA），如果效果仍不佳，再上調占空比；另一種模式為固定輸出電流，通過調整刺激及間歇時間而上調占空比（建議<50%），如果仍無效再上調輸出電流（表 1）。
表1
VNS 參數設置的建議*
需要強調的是，目前尚缺乏參數與療效的相關性研究證據，以上程控模式僅供參考。需結合患者對 VNS 的耐受性、療效并兼顧電池壽命等因素，在程控過程中尋找最適合患者的個體化參數組合。
（2）程控方式
醫生通常以患者面診方式，通過醫生用體外程控儀進行患者 VNS 的參數設置。目前部分 VNS 產品還具有遠程程控功能以及自動刺激功能，提高了治療效果，也增加了患者的依從性。
遠程程控：遠程程控是醫生通過互聯網技術連接 VNS 設備的醫生端和患者端進行音頻、視頻交流和遠程參數調整。一般醫生端為電腦及軟件，患者端為患者用程控儀、智能手機及 APP。醫生通過醫生端進行參數設置，患者或其看護者通過患者用程控儀可查看脈沖發生器的開關狀態、電池狀態、并相應調整刺激參數。遠程程控明顯降低了患者遠程就醫的經濟負擔，也提高了規律程控的依從性[20]。
自動刺激：既往研究表明約 82% 的患者有癲癇發作期心率增快[21]。具有自動刺激功能的 VNS 設備可持續監測患者心率變化，根據醫生事先設定的自動刺激閾值，自動啟動一次刺激，實現閉環、按需刺激，從而達到更好的抗癲癇發作作用[22]。
4.2 規律隨訪
術后 8～12 周內建議每 1～2 周進行隨診及程控，此后建議每 3 個月左右進行隨診并程控。對于遠程程控的患者，建議每 6 個月進行面診，并進行相應的輔助檢查（包括腦電圖、血藥濃度、必要的血常規及生化檢查等）。建議患者或監護人規律記錄癲癇發作日志并記錄不良反應。
4.3 VNS 相關日常生活指導
在植入前即應進行宣教，應根據患者所植入 VNS 設備的產品說明書對患者進行指導。① 患者進行其他醫療檢查的注意事項：大部分常規診斷程序，如 X 射線成像等放射檢查、超聲成像不會影響 VNS 設備的正常運行。植入式心臟起搏器、植入式心臟除顫器、體外除顫儀、放療或微波治療等有可能對 VNS 設備的運行產生影響。如需進行磁共振檢查，建議根據具體設備的說明書要求進行操作；② 家庭或生活環境的影響：避免劇烈擠壓或撞擊脈沖發生器植入部位。控制磁鐵的存放部位應合理，以避免意外開啟。一般家用電器通常不會妨礙 VNS 脈沖發生器的正常運行。具有鐵磁體的設備、患者工作環境的大功率電氣設備以及公共場所的安檢設備等對 VNS 有一定影響，注意事項需參照產品說明書對患者進行宣教。
4.4 聯合其他治療
（1）口服 ASMs：患者在接受 VNS 治療時通常正在口服 ASMs。在病情允許的情況下，在 VNS 治療后 3～6 個月內建議保持基線期藥物治療（如用藥方案不合理可以進行調整）。后續再根據癲癇發作頻率及病情變化，進行口服藥物調整。
（2）其他治療：VNS 可聯合其他治療方法，如胼胝體切開術、生酮飲食等。
4.5 VNS 設備再植入
脈沖發生器內的電池有一定的壽命，不同的刺激參數導致患者之間電池壽命的差異。VNS 治療獲益的患者，建議在電量耗盡前進行脈沖發生器設備的更換（再植入）。
5 VNS 療效
5.1 對癲癇發作的療效
VNS 應用于臨床 30 年來，大量文獻和研究證明其抗癲癇療效確切。對于藥物難治性癲癇患者，約55%～65% 的患者癲癇發作可以減少約 50%，約 6%～11% 的患者癲癇發作可以得到完全控制[23, 24]。2019 年基于 16 篇臨床研究中 1 061 例患者的 Meta 分析提示，53% 患者發作減少 50% 以上，且隨植入時間延長有效率提高，其他研究也支持這一觀點[25-27]。一項 347 例兒童及青少年患者的回顧性隊列研究表明，12 歲以下兒童 6、12、24 個月的有效率分別為 36%、43% 和 50%，無發作率分別為 7.0%、7.8% 和 11.3%[14]。除降低發作頻率外，VNS 還可能減輕癲癇發作的嚴重程度和縮短發作持續時間[14, 23]。
目前關于某些特定癲癇綜合征和特定病因所致癲癇的療效多為小樣本研究。Lennox Gastaut 綜合征（LGS）的有效率為 25%～78%[28]，但 VNS 對 LGS 中失張力發作的有效率低于胼胝體切開術。一項匯總 68 例 Dravet 綜合征患者的 Meta 分析顯示 52.9% 的患者癲癇發作減少了 50%[29]。另一篇關于 VNS 治療癲癇的 Meta 分析：VNS 用于全面性發作，癲癇頻率減少 57.5%；局灶性發作減少 42.5%；其他類型發作減少 53.7%；VNS 用于外傷后癲癇患者，發作頻率減少 78.6%；結節硬化癲癇患者癲癇發作頻率減少 68.1%[30, 31]。對于遺傳性癲癇如 Rett 綜合征、Doose 綜合征、特發性全面性癲癇的治療也有小樣本報道。對于超難治性癲癇持續狀態的治療，也有應用 VNS 治療的報道[31-34]。
5.2 癲癇共患病的療效及其他獲益
癲癇的治療以控制癲癇發作為基本目標，但是癲癇共患病的治療同樣重要。抑郁是癲癇患者常見的共患病，VNS 可能通過緩解患者的抑郁情緒而改善癲癇患者的共患抑郁癥狀，研究提示 VNS 可使抑郁評分改善 25%～35%，焦慮評分改善 35%，情緒評分改善 25%[35]。因此對于癲癇共患抑郁患者，可推薦使用 VNS 療法[24,36,37]。在一項隊列研究中發現，VNS 治療可以降低癲癇猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）發生率，接受 VNS 治療的患者，SUDEP 率由 5.5‰下降至 2 年后的 1.7‰[38]。另外，一項大樣本研究通過醫生調查問卷進行患者生活質量調研，結果提示 VNS 植入后 1 年以上的患者 58%～63% 警覺度改善，43%～49% 患者情緒改善，38%～45% 患者語言溝通改善，29%～39% 學校及職業成就提高，29%～39% 記憶改善[39]，其他研究也得到類似結論[23, 40]。
6 VNS 的安全性
VNS 植入和治療總體而言是安全的，臨床可能遇到以下不良反應。
6.1 與 VNS 設備植入手術相關的不良反應
VNS 植入部位感染一般發生于術后 1 個月內，可發生于頸部或胸部切口。發生率約為 2%，對于輕癥的感染可應用抗生素及傷口換藥控制，嚴重的感染可能需要摘除設備[41]。
6.2 與設備相關的不良反應
包括電極導線斷裂、脈沖發生器故障、以及脈沖發生器與電極的連接不當等，發生率約為 3%[42]。應根據不同原因采用相應的處理措施[43]，如需更換，需到正規的癲癇中心進行評估和更換手術。
6.3 與刺激相關的不良反應
VNS 治療時可因電流刺激引起一過性聲音嘶啞、咳嗽等，通常程度輕微能耐受，通常 1～4 周后隨著時間推移而減輕[43-45]。在 VNS 植入術中阻抗測試時以及高刺激電流下罕見（0.1%）出現心動過緩[43, 46, 47]。
7 展望
本共識從 VNS 治療的患者選擇、VNS 植入術、患者的長程管理以及 VNS 的療效和安全性等多方面進行了分析并給出臨床指導性建議，以期規范 VNS 的臨床應用。隨著科學技術和臨床研究的不斷發展、以及臨床實踐經驗的進一步積累，今后的方向包括：設備的進一步優化（包括無創性刺激設備）、程控的進一步便捷化、癲癇療效的預測指標的探索、對參數設置的進一步優化、個體化治療的探索、VNS 適應證的拓展和對 VNS 作用機制的基礎研究等方面。
致謝 感謝中國抗癲癇協會李世綽創會會長、洪震會長、張慧秘書長、段立嶸主任、慕潔老師對于本共識制定的支持與幫助。
聲明 隨著科技的進步以及對癲癇認識的不斷進步，本共識必然存在局限性，編寫組將與時俱進、更新共識；本共識僅供臨床醫生和有關部門參考應用，但不作為法律依據，應結合臨床和患者自身情況具體應用，若應用本共識所產生的不良后果，編寫組不負任何法律責任。
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