丙戊酸（Valproate，VPA）是一種廣譜抗癲癇藥物（Antiepileptic drugs，AEDs），相較于其他 AEDs，其對兒童癲癇綜合征和特發性全面性癲癇（Idiopathic generalized epilepsy，IGE）更為有效。2018 年，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）就 VPA 在女童和育齡期女性中的使用頒布了全新的限制條例，以避免患者在妊娠期間暴露于 VPA。此次對現有限制條例的進一步加強在患者和醫學界中引發了廣泛的爭議和討論。在育齡期女性中，仍有很大比例的癲癇綜合征患者在使用 VPA，此外，VPA 替代藥物的致畸信息缺乏，均為如何管理此類患者帶來了不確定性。在本意見聲明中，歐洲癲癇專家組基于文獻回顧和臨床經驗，提出了針對不同癲癇類型的女童、育齡期女性和孕婦 AEDs 治療的綜合建議。
引用本文： ToledoManuel, MostacciBarbara, BosakMagdalena, 慕潔 虞培敏 譯, 周東 洪震 審. 基于文獻回顧及臨床經驗的歐洲專家意見：丙戊酸在女童和育齡期女性癲癇患者中的使用意見. 癲癇雜志, 2021, 7(2): 162-172. doi: 10.7507/2096-0247.20210028 復制
丙戊酸（Valproate，VPA）是全球范圍內最為常用的抗癲癇藥物（AEDs）之一[1]。對于明確診斷為遺傳性全面性癲癇（亦稱為特發性全面性癲癇，Idiopathic generalized epilepsy，IGE）的成人和兒童患者，VPA 是一項常規藥物選擇[2, 3]。但是，許多其他 AEDs，包括苯二氮卓類藥物、乙琥胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、吡侖帕奈、托吡酯和唑尼沙胺[2, 4-6]，同樣能有效控制全面性癲癇發作。
總體而言，VPA 在 IGE 的治療方面比其他藥物更為有效[4, 5]。約 30% 的 IGE 患者對除 VPA 以外的其他 AEDs 耐藥[7, 8]，但鑒于 VPA 的相關不良反應，尤其是針對青少年和年輕女性患者群體[9]，臨床越來越傾向于開具耐受性更好的 AEDs。
根據 EURAP 國際妊娠登記研究，宮內暴露 VPA（尤其是高劑量的 VPA）所致的主要先天畸形（Major congenital malformations，MCMs）的發生率為 4%～10.7%[10, 11]。而拉莫三嗪、低劑量卡馬西平和左乙拉西坦的致畸風險則相對較低[11]。
一些研究提到，胎兒宮內暴露 VPA 與其智商（IQ）受損和認知發育遲緩的風險相關[12-14]。VPA 劑量超過 800～1 000 mg/d 可能與 IQ 降低相關，而 VPA 劑量低于 800 mg/d 則與言語 IQ 的降低相關，在這些情況下患兒需要獲得相關的教育支持[15, 16]。
經觀察，宮內暴露于 VPA 的兒童患自閉癥譜系障礙、多動癥和注意力缺陷障礙、以及適應性障礙的比率高于宮內暴露于拉莫三嗪或卡馬西平的兒童[17, 18]。然而，近期的一項 Net Meta 分析表明，奧卡西平和拉莫三嗪也可能與自閉癥的發生有關[19]。
需權衡妊娠期癲癇發作對母親和胎兒的影響和 AEDs 的潛在致畸風險。強直陣攣發作會增加孕產婦發病率和死亡率，而伴有意識喪失的持續性癲癇發作、反復全面性癲癇發作和癲癇持續狀態還會影響嬰兒的 IQ[20-22]。
2018 年 5 月，歐洲委員會批準了歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）藥物警戒風險評估委員會（Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC）建議采取的全新措施[23]。這些措施加強了先前有關 VPA 在女童、育齡期女性和孕婦中的使用限制，并納入了避孕計劃。根據這些新措施，VPA 僅在無其他合適的替代藥物時方可在妊娠期使用，并且僅在嚴格避孕的情況下方可用于育齡期女性。而對于那些 VPA 治療應答率高的癲癇綜合征，則需要回顧治療策略。由于孕婦不能被納入 AEDs 的臨床試驗中，因此必須基于現有的登記數據和臨床經驗來給出建議。
1 目標
在本專家意見中，歐洲癲癇專家組討論了如何最大程度地降低女童、育齡期女性、孕婦及哺乳期女性使用 AEDs 的相關風險，并提出了實用性建議，以幫助臨床醫生更好地遵循 2018 年 EMA 頒布的妊娠期間避免使用 VPA 的規定。
2 方法
歐洲癲癇專家組共召開了兩次會議，探討在臨床實踐中，應如何在妊娠或計劃妊娠的女性癲癇患者中安全有效地替換和停止 VPA 治療。賽諾菲公司贊助了在巴黎舉辦的這兩次會議，且并未干預建議的擬定。在 2018 年 10 月 8 日舉辦的第一場會議上，每位專家依次介紹了他們在臨床實踐中遇到的相關病例，這些病例涵蓋了開具 VPA 處方的神經科醫生可能遇到的各類情況。在 Schmitz 教授的主持下，各位專家對這些病例進行了展示，并共同探討了關于 VPA 換藥和停藥方面有限的文獻，同時專家組還指出，目前仍缺乏其他 AEDs 在女童、育齡期女性和孕婦中使用的充分證據。此外，專家組還重點討論了在女童和育齡期女性中，VPA 單藥或多藥聯合治療癲癇綜合征時的替代治療方案，同時對妊娠期和哺乳期患者也分別進行了討論。
第二次會議于 2019 年 1 月 30 日舉行，旨在解決證據缺乏和其他尚未解決的問題。本次會議由 Schmitz 教授帶領大家展開討論，討論結果由 Toledo 教授整理形成建議，該建議共分為以下三個部分：① 單藥和多藥治療中，VPA 的換藥和停藥；② 換藥計劃；③ 妊娠和分娩。雖然專家組的建議旨在作為一般性建議，但該建議確實考慮了小組成員所代表國家的某些特殊性（如，立法、報銷規則和醫療體系）。在未完全達成共識的情況下，專家組根據需要對建議做出修改，直至該等建議最終被所有小組成員接受。如若同時存在多種決策的可能性，建議醫護人員向癲癇專家或婦產科專家尋求意見。本專家意見的所有簽名作者均出席了會議，并為該建議的形成做出了積極貢獻。
3 建議
3.1 丙戊酸在女童和育齡期女性癲癇患者中的使用
3.1.1 丙戊酸起始用藥
育齡期女性是指處于月經初潮和更年期之間有受孕能力的女性。對于那些不可能懷孕的患者應予以特殊考慮，例如性行為不活躍的女性、癲癇或其他伴隨神經系統疾病致使無法妊娠的女性，以及不與男性發生性行為的女性。專家組認為，任何情況下均不應將 VPA 作為育齡期女性起始治療的一線藥物。
不建議在患者初潮前啟用 VPA，但在某些情況下是可以的，如一線治療自限性癲癇綜合征，包括伴有中央顳區棘波的局灶性癲癇、兒童失神癲癇和嬰兒良性肌陣攣癲癇[24]。但對于某些兒童期起病的癲癇綜合征，可能會活躍至青春期和成年期（例如 Jeavons 綜合征）[25]，此時，VPA 不應作為首選藥物。總而言之，對于年齡>10 歲的女孩，無論是哪種癲癇類型，專家組都不建議將 VPA 作為該類患者的一線起始治療藥物。使用 VPA 患者的避孕問題，還應向患者及其父母/法定監護人充分告知相關信息（表 1）。
表1
VPA 在女童和育齡期女性癲癇患者中的使用建議匯總
對于育齡期女性，只有在患者確認自己并未妊娠（血 HCG 檢查呈陰性）并且嚴格避孕的情況下，方可開始使用 VPA。為了降低 VPA 的潛在風險，應盡可能使用最低有效劑量，不超過 600～800 mg/d，并盡量使用緩釋劑型，以避免患者出現較高的峰值濃度[26]。
3.1.2 VPA 的換藥和停藥標準
對于育齡期女性癲癇患者，替換或停用 VPA 時應考慮的主要臨床因素包括癲癇的類型、預后及患者年齡（表 2）。關于“何時”和“如何”替換或停用 VPA，應根據患者的具體情況決定。例如，某些癲癇綜合征的全面性發作風險會隨著年齡的增長而逐漸降低，因此，如果患者短期內不計劃妊娠，且嚴格避孕，則可推遲 VPA 的停藥決定。也有一些希望妊娠的女性，可以接受肌陣攣發作或輕度失神發作。表 2 顯示了針對所有患者做出 VPA 換藥和停藥決定前必須考慮的各項因素。
表2
丙戊酸換藥和停藥時需要考慮的各項因素
3.1.3 丙戊酸換藥和停藥的例外情況
專家組同意，在以下四種情況下，女童和育齡期女性可能無需替換或停用 VPA：
1）一些暫時性使用 VPA 的情況，如自限性綜合癥、等候治愈性癲癇手術的病例、需要臨終關懷或姑息治療的病例（如成膠質細胞瘤）。但是，即使在這些情況下，亦須嚴格避孕。
2）癲癇病情控制良好，VPA 換藥或停藥會使患者面臨雙側強直陣攣發作或癲癇持續狀態的中高風險。在這種情況下，很難準確地對風險進行分級，而應由臨床醫生、患者及其伴侶（如適用）共同商議決定。
3）難治性癲癇患者，VPA 是唯一有效治療方法的情況。對于難治性 IGE 女性患者，應考慮使用 VPA 的替代藥物。但是，如果替代藥物經證明無效，則應使用最低有效劑量的 VPA，并根據臨床反應調整治療期間的劑量。肌陣攣發作或失神發作的出現，是調整治療，防止雙側強直-陣攣發作復發的最佳指征。處方醫生還可使用腦電圖（EEG）來進行降低 VPA 劑量時的監測。一般建議以 600 mg/d 為目標劑量，但仍應根據個人情況而定[27]。
4）合適替代藥物被禁用的情況。在某些情況下，合適的 VPA 替代藥物可能會被禁用，例如嚴重抑郁的患者（不應改用左乙拉西坦）或有拉莫三嗪過敏史的患者。在這些情況下，可推遲替換或停用 VPA 的決定。
3.2 對于接受丙戊酸治療的女性癲癇患者的管理
3.2.1 育齡期女性癲癇患者在丙戊酸治療期間的避孕措施
避孕對于服用 AEDs 的患者來說十分重要。接受 VPA 治療的育齡期女性應至少使用一種有效的避孕方法（最好選擇不依賴使用者的方法，例如宮內節育器或植入物）或包括屏障避孕法在內的兩種互補性的避孕方法[23, 28]。當患者使用的 AEDs 發生變化時，均應對避孕方法的選擇重新做出評估。針對家庭妊娠計劃的討論可能會涉及患者的伴侶或父母，因情況復雜，應考慮轉診至癲癇專家和婦產科醫生處。
3.2.2 針對女童和育齡期女性癲癇患者的丙戊酸使用建議
各個國家的衛生體系不同，其所實施的患者管理亦會不同。如，某些國家的癲癇管理指南包含 EEG 檢查和血藥濃度檢測[29]。在臨床實踐中，有時會參考 VPA 的血藥濃度，但個體間藥物劑量往往差異很大，并且目前仍缺乏孕婦血藥濃度水平與 MCMs 風險相關性的確切數據。臨床醫生根據患者的治療反應，可將 VPA 的目標水平維持在推薦治療范圍以內[26, 27]。此外，EEG 檢查也并非臨床治療反應的可靠生物標志物，但還是有助于癲癇專家進行病情評估。
知情同意過程是醫療服務提供者與患者之間進行系統性討論的良好機會，而簽署的文件也可提供有用的信息。強烈建議在歐洲不同國家使用這種流程體系，如英國和法國，因為這些國家的監管機構能提供結構化的指導[29]。
在與癲癇專家探討過后，應基于女性患者的自身意愿決定是否要從 VPA 換為其他 AEDs。一些女性患者在接受 VPA 治療期間不愿懷孕，而另一些女性患者在考慮 AEDs 治療風險和癲癇發作風險時，會優先選擇保持癲癇無發作。由于患者的意愿可能會隨著時間而發生改變，因此應定期對患者意愿進行評估。
3.2.3 針對女童和育齡期女性癲癇患者的丙戊酸換藥和停藥建議
在替換或停用 VPA 之前，必須先行評估 VPA 血藥濃度、體重、不良反應和癲癇嚴重程度。在換藥期間，應加強患者管理并密切觀察是否有輕微癲癇發作（肌陣攣發作或失神發作）。若患者的全面性強直陣攣發作 (Generalized tonic-clonic seizures，GTCS) 已得到良好控制，同時也考慮了癲癇發作可能帶來的風險（如車禍），有時輕微的癲癇發作是可以接受的。必要時，可對 IGE 患者進行連續的 EEG 監測，包括采用閃光刺激和過度換氣進行誘發。在換藥期間若監測到發作間期癲癇樣放電增加或光陣發反應的再次出現，可能需要調整患者的治療方案，以防止出現 GTCS[30]。
3.3 妊娠、產后和母乳喂養
3.3.1 計劃妊娠
如果女性患者的個人情況發生改變（例如開始與伴侶同居），則每次就診時應與患者討論計劃妊娠問題。專家組認為，妊娠應提前約 1 年的時間進行計劃，以便留有充足的時間安全地撤掉 VPA 并找到有效的替代藥物。專家建議從 VPA 替換為任何其他 AEDs 的最短時間為 3 個月。減停 VPA 需要至少 4～8 周的緩慢減量期，之后需要至少 1 個月的時間進行 VPA 的體內清除。鑒于目前仍缺乏有關 VPA 完全清除的數據，因此專家組通過共識方式就這一點達成了一致意見[1]。
在 VPA 停藥后，患者也應繼續維持避孕 3 個月，以確保 VPA 完全清除并適應新的 AEDs。
盡管葉酸對神經管缺陷的保護作用仍存在爭議，但不論患者是否使用 VPA，專家組都建議在妊娠前至少 1 個月開始補充葉酸[31]。服用 AEDs 患者的推薦葉酸補充劑量為 4～5 mg/d，這一劑量高于低危女性患者的推薦劑量。應當注意的是，葉酸劑量過低可能出現胎兒神經管缺陷，而劑量過高（> 10 mg/d）則可能具有毒性[28]。
3.3.2 接受丙戊酸治療的女性癲癇患者意外妊娠
根據 PRAC 推行的風險最小化管理措施，如若沒有合適的替代藥物，則可在妊娠期間使用 VPA。考慮到妊娠期間癲癇發作可能對母嬰造成的潛在危害，這項管理措施在孕婦和未妊娠的女性之間有所不同。VPA 治療期間的 MCMs 風險在孕期的前 7 周以及劑量超過 800 mg/d 時最高[11, 26]。人體研究中的一些證據也表明，妊娠中期和晚期宮內暴露 VPA 可能危害后代認知、行為功能，且作用與劑量無關[11, 26]。盡管缺乏準確的數據，但專家組認為，在意外妊娠的每一個階段（妊娠早期、中期或晚期）均應對 VPA 的使用和劑量做出重新評估（表 3）。此外，在服用 VPA 期間，妊娠的女性應盡可能長時間地服用盡量低的劑量。妊娠早期應優先考慮撤除藥物或減少劑量，以預防新生兒的認知障礙。如果決定替換藥物，相較于拉莫三嗪，左乙拉西坦因可快速加量而更為適合[32,33]。
表3
妊娠期間丙戊酸使用指導
對于 GTCS 復發風險較高的孕婦，VPA 的劑量必須保持穩定。
接受 VPA 治療的患者在發生意外妊娠時應考慮以下各項因素：癲癇病史、癲癇發作風險、致畸風險和患者意愿（表 3）。妊娠期間應嚴密監測（例如進行高分辨超聲檢查）。對于檢測到的任何 MCM 及其可能產生的后果均應與患者溝通討論，幫助她們對是否終止妊娠盡可能做出最佳決定。
3.3.3 有關分娩、產后和母乳喂養的建議
告知女性患者產后仍有癲癇發作的風險。如果患者在分娩時未接受治療，則應在分娩期間或產后立即開始治療，以減少癲癇發作的風險，必要時需要靜脈注射 VPA[31]。當患者無后續妊娠計劃，且 VPA 是唯一合適的治療選擇時，可以將 VPA 作為長期治療藥物重新引入。
建議患者母乳喂養，但在 AEDs 治療期間能否母乳喂養，需要根據具體情況進行評估。在 VPA 治療期間，應權衡母乳喂養的獲益和嬰兒輕微不良影響的風險[34,35]。同時，監測嬰兒不良反應（例如困倦、進食困難、嘔吐和瘀斑）的出現也是非常重要的。
新生兒應在出生時及 1 歲之前接受 MCMs 篩查。宮內暴露于 VPA 的兒童同時還需接受發育遲緩評估，必要時可將其轉診以進行早期干預。
3.4 根據不同的癲癇類型在女童和育齡期女性患者中使用丙戊酸
3.4.1 局灶性癲癇：丙戊酸的換藥和停藥
對于局灶性癲癇，VPA 并沒有比其他 AEDs 更有效。因此，對于這類育齡期女性患者，VPA 應是最后的治療選擇，并且僅在 VPA 既往治療有效的情況下方可重新開始 VPA 治療。
對于自限性局灶性兒童癲癇綜合征，開始和停止使用 VPA 都應在患者到達育齡期之前完成。
專家組認為，當患者經另外至少兩種 AEDs 和四種單藥或多藥治療方案無效，且 VPA 既往發作控制好，臨床醫生可以考慮重新啟用 VPA（圖 1）。
圖1
局灶性癲癇的育齡期女性患者替換或停用丙戊酸（VPA）的建議
根據 EURAP 注冊登記研究中不同 AEDs 的 MCMs 風險，有四種 AEDs 可推薦作為局灶性癲癇的替代藥物，包括左乙拉西坦、拉莫三嗪、奧卡西平和卡馬西平。若使用卡馬西平，應注意使用低劑量。因托吡酯、苯妥英和巴比妥類也具有致畸性，所以不建議使用。其余的 AEDs 目前數據尚不充分，但這并不意味著這些藥物是安全的[11]。
3.4.2 特發性全面性癲癇：丙戊酸的換藥和停藥
1）患 IGE 的育齡期女性患者的 VPA 替代藥物
a. 可用替代藥物
以下是基于目前已知的 AEDs 致畸風險數據（例如，EURAP 注冊登記研究）提出的 VPA 替代藥物，這些藥物致畸風險相對較小（非認知結果）[22, 26]。尚無充分致畸數據的 AEDs 不一定是安全的，這些藥物應僅由癲癇專家開具處方。表 4 列出了 IGE 患者 VPA 的替代藥物。
表4
特發性全面性癲癇患者抗癲癇藥物選擇的專家意見
在沒有合適的替代藥物時，可在育齡期女性中考慮 VPA 聯合多藥治療。如果不能完全減停 VPA，則應采用盡可能低劑量的 VPA 多藥治療，而非高劑量的單一治療[16, 26]。
b. 不同 IGE 綜合征的首選替代藥物
?伴有 GTCS 的癲癇。首先應嘗試使用拉莫三嗪和左乙拉西坦單藥治療，必要時可采用這兩種藥物的聯合治療。如果上述治療方案失敗，則可考慮使用奧卡西平或托吡酯。但是，由于奧卡西平有時會加重癲癇發作，托吡酯可能會導致嚴重的不良反應，因此專家組建議這兩種藥物僅可由癲癇專家開具處方。
?青少年肌陣攣癲癇。首選左乙拉西坦，其次是拉莫三嗪。如果上述藥物治療失敗，可考慮托吡酯或拉莫三嗪與左乙拉西坦聯合治療。
?兒童失神癲癇。首選乙琥胺，其次是拉莫三嗪。如果失神發作持續存在，可嘗試使用左乙拉西坦。
?青少年失神癲癇。首選拉莫三嗪和左乙拉西坦。乙琥胺可作為后續替代藥物。
對于這些推薦的 AEDs，最好采用單藥治療[26]。若聯用，拉莫三嗪和左乙拉西坦聯用的致畸風險相對較低，而托吡酯因本身的致畸風險相對較高，因此聯用該藥物時需謹慎[11]。
通常對 VPA 多藥治療有效的女性 IGE 患者，在重新開始使用 VPA 之前應至少嘗試過兩種不含 VPA 的多藥治療方案（圖 2）。
圖2
育齡期女性 IGE 患者替換或停用丙戊酸的建議
IGE：特發性全面性癲癇；AEDs：抗癲癇藥物；CAE：兒童失神癲癇；ESM：乙琥胺；GTCS：全面性強直陣攣發作；JAE：青少年失神癲癇；JME：青少年肌陣攣癲癇；LTG：拉莫三嗪；LEV：左乙拉西坦；OXC：奧卡西平；TPM：托吡酯；VPA：丙戊酸
2）針對 IGE 的 VPA 換藥和停藥建議
換藥時間：
VPA 的換藥和停藥通常發生在某些特定的人生階段，包括青春期前、月經初潮和妊娠前的三個關鍵時期。從確診之日起，每次就診都應討論癲癇和性教育。若無特殊情況，專家組建議患者在 10 歲左右（月經初潮前）將 VPA 換為其他藥物。
與患者討論的內容將根據患者的年齡而有所不同：
?患者月經初潮之前（約 10 歲左右），在與患者及其父母/法定監護人討論相關問題后，應建議替換或停用 VPA。
?在患者接近 16 歲，停用 VPA 的必要性變得更加迫切。當患者 18 歲左右時，有可能會開始駕駛或上學離家。如果患者無癲癇發作，可停用 VPA，逐步改用拉莫三嗪或左乙拉西坦。另外，如果患者愿意，能配合避孕，停藥可以推遲。
?應與育齡期的成年患者討論家庭妊娠計劃問題。對 VPA 治療有效的患者，可停藥或直接降低劑量，或通過與拉莫三嗪或左乙拉西坦聯用來降低劑量。這些患者應由癲癇專家進行管理。專家組認為，如遇到想要妊娠但除 VPA 外別無選擇的患者，臨床醫生應將這些患者轉診至癲癇專家或尋求倫理委員會的相關建議。
?在理想情況下，應在妊娠前約 1 年的時間開始進行 VPA 換藥。但是，換藥的速度應視患者的具體情況而定，主要取決于女性妊娠意愿的強弱程度。停用 VPA 后，患者在滿足以下條件時才可以嘗試懷孕：① 其體內完全清除 VPA（自上次服藥后至少 1 個月）；② 無癲癇發作（基于癲癇發作的復發風險，最長癲癇發作間期時長的三倍）。此外，應根據患者的臨床反應，包括有效性和耐受性，對新 AED 進行劑量調整，這一過程建議至少 3 個月[30]。
為了最大程度地降低癲癇復發帶來的風險，必須采取相應的預防措施，例如停止潛在的危險活動（駕駛、洗澡、一些危險運動、高空作業等）。苯二氮卓類藥物也可暫時性地用來預防撤藥期間的發作（如，對于之前有陣攣性抽搐的 GTCS 患者）。
擬議的 VPA 換藥時間表
a. VPA 換為拉莫三嗪
從 VPA 換為拉莫三嗪平均需要 2～3 個月，但也可能更久。拉莫三嗪滴定應以臨床反應和血藥濃度（如適用）為指導。
專家組建議的換藥時間表如圖 3。換藥期間若出現癲癇發作，可以增加拉莫三嗪的劑量或改為聯合治療。由于拉莫三嗪與某些口服避孕藥會產生相互作用而影響避孕藥的效果，因此開始拉莫三嗪治療前需對該問題進行討論。
圖3
a. 丙戊酸（VPA）換為拉莫三嗪 (LTG) 的建議步驟；b. VPA 1 000 mg/d 換為 LTG 200～300 mg/d 的建議方案
b. VPA 換為左乙拉西坦
由于左乙拉西坦不需要緩慢滴定，因此 VPA 換左乙拉西坦相對更快。換藥步驟見圖 4。左乙拉西坦的目標劑量為 1 000～2 000 mg/d，具體取決于 VPA 的劑量。為防止出現 GTCS，不應突然停用 VPA。換藥期間若出現癲癇復發，可增加左乙拉西坦的劑量或改為聯合治療。
圖4
a. 丙戊酸（VPA）換為左乙拉西坦 (LEV) 的建議步驟；b. VPA 1000 mg/d 換為 LEV 1000 mg/d 的建議方案
c. 換藥失敗
在評估新的 AEDs 時，應考慮藥物的有效性、患者依從性、劑量、不良反應、EEG 和治療持續時間等相關問題。在某些復雜的情況下，一些輕微不良反應（如嗜睡）或輕微癲癇發作（如肌陣攣發作或失神發作）是可以接受的。換藥過程中的全面性驚厥性癲癇的復發風險，在妊娠期間必須注意避免。
專家意見指出，針對換用其他兩種治療方案失敗，但對 VPA 治療效果好的 IGE 患者，在嚴格避孕的前提下，可以重新開始 VPA 治療（圖 2）。
4 結論
EMA 加強了 VPA 在女童和育齡期女性患者中的使用限制，以避免妊娠期間的藥物暴露。
醫生應與此類患者溝通停用或不使用 VPA。綜合考慮患者年齡、癲癇發作類型和是否有妊娠準備等因素，慎重決定 VPA 的使用及停用。服用 VPA 的育齡期患者，必須嚴格避孕。但是，如沒有合適的替代藥物，則必須將患者轉診至癲癇專家處調藥。最后，如實在沒有 VPA 的替代方案，則應使用 VPA 的最低有效劑量進行治療。
丙戊酸（Valproate，VPA）是全球范圍內最為常用的抗癲癇藥物（AEDs）之一[1]。對于明確診斷為遺傳性全面性癲癇（亦稱為特發性全面性癲癇，Idiopathic generalized epilepsy，IGE）的成人和兒童患者，VPA 是一項常規藥物選擇[2, 3]。但是，許多其他 AEDs，包括苯二氮卓類藥物、乙琥胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、吡侖帕奈、托吡酯和唑尼沙胺[2, 4-6]，同樣能有效控制全面性癲癇發作。
總體而言，VPA 在 IGE 的治療方面比其他藥物更為有效[4, 5]。約 30% 的 IGE 患者對除 VPA 以外的其他 AEDs 耐藥[7, 8]，但鑒于 VPA 的相關不良反應，尤其是針對青少年和年輕女性患者群體[9]，臨床越來越傾向于開具耐受性更好的 AEDs。
根據 EURAP 國際妊娠登記研究，宮內暴露 VPA（尤其是高劑量的 VPA）所致的主要先天畸形（Major congenital malformations，MCMs）的發生率為 4%～10.7%[10, 11]。而拉莫三嗪、低劑量卡馬西平和左乙拉西坦的致畸風險則相對較低[11]。
一些研究提到，胎兒宮內暴露 VPA 與其智商（IQ）受損和認知發育遲緩的風險相關[12-14]。VPA 劑量超過 800～1 000 mg/d 可能與 IQ 降低相關，而 VPA 劑量低于 800 mg/d 則與言語 IQ 的降低相關，在這些情況下患兒需要獲得相關的教育支持[15, 16]。
經觀察，宮內暴露于 VPA 的兒童患自閉癥譜系障礙、多動癥和注意力缺陷障礙、以及適應性障礙的比率高于宮內暴露于拉莫三嗪或卡馬西平的兒童[17, 18]。然而，近期的一項 Net Meta 分析表明，奧卡西平和拉莫三嗪也可能與自閉癥的發生有關[19]。
需權衡妊娠期癲癇發作對母親和胎兒的影響和 AEDs 的潛在致畸風險。強直陣攣發作會增加孕產婦發病率和死亡率，而伴有意識喪失的持續性癲癇發作、反復全面性癲癇發作和癲癇持續狀態還會影響嬰兒的 IQ[20-22]。
2018 年 5 月，歐洲委員會批準了歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）藥物警戒風險評估委員會（Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC）建議采取的全新措施[23]。這些措施加強了先前有關 VPA 在女童、育齡期女性和孕婦中的使用限制，并納入了避孕計劃。根據這些新措施，VPA 僅在無其他合適的替代藥物時方可在妊娠期使用，并且僅在嚴格避孕的情況下方可用于育齡期女性。而對于那些 VPA 治療應答率高的癲癇綜合征，則需要回顧治療策略。由于孕婦不能被納入 AEDs 的臨床試驗中，因此必須基于現有的登記數據和臨床經驗來給出建議。
1 目標
在本專家意見中，歐洲癲癇專家組討論了如何最大程度地降低女童、育齡期女性、孕婦及哺乳期女性使用 AEDs 的相關風險，并提出了實用性建議，以幫助臨床醫生更好地遵循 2018 年 EMA 頒布的妊娠期間避免使用 VPA 的規定。
2 方法
歐洲癲癇專家組共召開了兩次會議，探討在臨床實踐中，應如何在妊娠或計劃妊娠的女性癲癇患者中安全有效地替換和停止 VPA 治療。賽諾菲公司贊助了在巴黎舉辦的這兩次會議，且并未干預建議的擬定。在 2018 年 10 月 8 日舉辦的第一場會議上，每位專家依次介紹了他們在臨床實踐中遇到的相關病例，這些病例涵蓋了開具 VPA 處方的神經科醫生可能遇到的各類情況。在 Schmitz 教授的主持下，各位專家對這些病例進行了展示，并共同探討了關于 VPA 換藥和停藥方面有限的文獻，同時專家組還指出，目前仍缺乏其他 AEDs 在女童、育齡期女性和孕婦中使用的充分證據。此外，專家組還重點討論了在女童和育齡期女性中，VPA 單藥或多藥聯合治療癲癇綜合征時的替代治療方案，同時對妊娠期和哺乳期患者也分別進行了討論。
第二次會議于 2019 年 1 月 30 日舉行，旨在解決證據缺乏和其他尚未解決的問題。本次會議由 Schmitz 教授帶領大家展開討論，討論結果由 Toledo 教授整理形成建議，該建議共分為以下三個部分：① 單藥和多藥治療中，VPA 的換藥和停藥；② 換藥計劃；③ 妊娠和分娩。雖然專家組的建議旨在作為一般性建議，但該建議確實考慮了小組成員所代表國家的某些特殊性（如，立法、報銷規則和醫療體系）。在未完全達成共識的情況下，專家組根據需要對建議做出修改，直至該等建議最終被所有小組成員接受。如若同時存在多種決策的可能性，建議醫護人員向癲癇專家或婦產科專家尋求意見。本專家意見的所有簽名作者均出席了會議，并為該建議的形成做出了積極貢獻。
3 建議
3.1 丙戊酸在女童和育齡期女性癲癇患者中的使用
3.1.1 丙戊酸起始用藥
育齡期女性是指處于月經初潮和更年期之間有受孕能力的女性。對于那些不可能懷孕的患者應予以特殊考慮，例如性行為不活躍的女性、癲癇或其他伴隨神經系統疾病致使無法妊娠的女性，以及不與男性發生性行為的女性。專家組認為，任何情況下均不應將 VPA 作為育齡期女性起始治療的一線藥物。
不建議在患者初潮前啟用 VPA，但在某些情況下是可以的，如一線治療自限性癲癇綜合征，包括伴有中央顳區棘波的局灶性癲癇、兒童失神癲癇和嬰兒良性肌陣攣癲癇[24]。但對于某些兒童期起病的癲癇綜合征，可能會活躍至青春期和成年期（例如 Jeavons 綜合征）[25]，此時，VPA 不應作為首選藥物。總而言之，對于年齡>10 歲的女孩，無論是哪種癲癇類型，專家組都不建議將 VPA 作為該類患者的一線起始治療藥物。使用 VPA 患者的避孕問題，還應向患者及其父母/法定監護人充分告知相關信息（表 1）。
表1
VPA 在女童和育齡期女性癲癇患者中的使用建議匯總
對于育齡期女性，只有在患者確認自己并未妊娠（血 HCG 檢查呈陰性）并且嚴格避孕的情況下，方可開始使用 VPA。為了降低 VPA 的潛在風險，應盡可能使用最低有效劑量，不超過 600～800 mg/d，并盡量使用緩釋劑型，以避免患者出現較高的峰值濃度[26]。
3.1.2 VPA 的換藥和停藥標準
對于育齡期女性癲癇患者，替換或停用 VPA 時應考慮的主要臨床因素包括癲癇的類型、預后及患者年齡（表 2）。關于“何時”和“如何”替換或停用 VPA，應根據患者的具體情況決定。例如，某些癲癇綜合征的全面性發作風險會隨著年齡的增長而逐漸降低，因此，如果患者短期內不計劃妊娠，且嚴格避孕，則可推遲 VPA 的停藥決定。也有一些希望妊娠的女性，可以接受肌陣攣發作或輕度失神發作。表 2 顯示了針對所有患者做出 VPA 換藥和停藥決定前必須考慮的各項因素。
表2
丙戊酸換藥和停藥時需要考慮的各項因素
3.1.3 丙戊酸換藥和停藥的例外情況
專家組同意，在以下四種情況下，女童和育齡期女性可能無需替換或停用 VPA：
1）一些暫時性使用 VPA 的情況，如自限性綜合癥、等候治愈性癲癇手術的病例、需要臨終關懷或姑息治療的病例（如成膠質細胞瘤）。但是，即使在這些情況下，亦須嚴格避孕。
2）癲癇病情控制良好，VPA 換藥或停藥會使患者面臨雙側強直陣攣發作或癲癇持續狀態的中高風險。在這種情況下，很難準確地對風險進行分級，而應由臨床醫生、患者及其伴侶（如適用）共同商議決定。
3）難治性癲癇患者，VPA 是唯一有效治療方法的情況。對于難治性 IGE 女性患者，應考慮使用 VPA 的替代藥物。但是，如果替代藥物經證明無效，則應使用最低有效劑量的 VPA，并根據臨床反應調整治療期間的劑量。肌陣攣發作或失神發作的出現，是調整治療，防止雙側強直-陣攣發作復發的最佳指征。處方醫生還可使用腦電圖（EEG）來進行降低 VPA 劑量時的監測。一般建議以 600 mg/d 為目標劑量，但仍應根據個人情況而定[27]。
4）合適替代藥物被禁用的情況。在某些情況下，合適的 VPA 替代藥物可能會被禁用，例如嚴重抑郁的患者（不應改用左乙拉西坦）或有拉莫三嗪過敏史的患者。在這些情況下，可推遲替換或停用 VPA 的決定。
3.2 對于接受丙戊酸治療的女性癲癇患者的管理
3.2.1 育齡期女性癲癇患者在丙戊酸治療期間的避孕措施
避孕對于服用 AEDs 的患者來說十分重要。接受 VPA 治療的育齡期女性應至少使用一種有效的避孕方法（最好選擇不依賴使用者的方法，例如宮內節育器或植入物）或包括屏障避孕法在內的兩種互補性的避孕方法[23, 28]。當患者使用的 AEDs 發生變化時，均應對避孕方法的選擇重新做出評估。針對家庭妊娠計劃的討論可能會涉及患者的伴侶或父母，因情況復雜，應考慮轉診至癲癇專家和婦產科醫生處。
3.2.2 針對女童和育齡期女性癲癇患者的丙戊酸使用建議
各個國家的衛生體系不同，其所實施的患者管理亦會不同。如，某些國家的癲癇管理指南包含 EEG 檢查和血藥濃度檢測[29]。在臨床實踐中，有時會參考 VPA 的血藥濃度，但個體間藥物劑量往往差異很大，并且目前仍缺乏孕婦血藥濃度水平與 MCMs 風險相關性的確切數據。臨床醫生根據患者的治療反應，可將 VPA 的目標水平維持在推薦治療范圍以內[26, 27]。此外，EEG 檢查也并非臨床治療反應的可靠生物標志物，但還是有助于癲癇專家進行病情評估。
知情同意過程是醫療服務提供者與患者之間進行系統性討論的良好機會，而簽署的文件也可提供有用的信息。強烈建議在歐洲不同國家使用這種流程體系，如英國和法國，因為這些國家的監管機構能提供結構化的指導[29]。
在與癲癇專家探討過后，應基于女性患者的自身意愿決定是否要從 VPA 換為其他 AEDs。一些女性患者在接受 VPA 治療期間不愿懷孕，而另一些女性患者在考慮 AEDs 治療風險和癲癇發作風險時，會優先選擇保持癲癇無發作。由于患者的意愿可能會隨著時間而發生改變，因此應定期對患者意愿進行評估。
3.2.3 針對女童和育齡期女性癲癇患者的丙戊酸換藥和停藥建議
在替換或停用 VPA 之前，必須先行評估 VPA 血藥濃度、體重、不良反應和癲癇嚴重程度。在換藥期間，應加強患者管理并密切觀察是否有輕微癲癇發作（肌陣攣發作或失神發作）。若患者的全面性強直陣攣發作 (Generalized tonic-clonic seizures，GTCS) 已得到良好控制，同時也考慮了癲癇發作可能帶來的風險（如車禍），有時輕微的癲癇發作是可以接受的。必要時，可對 IGE 患者進行連續的 EEG 監測，包括采用閃光刺激和過度換氣進行誘發。在換藥期間若監測到發作間期癲癇樣放電增加或光陣發反應的再次出現，可能需要調整患者的治療方案，以防止出現 GTCS[30]。
3.3 妊娠、產后和母乳喂養
3.3.1 計劃妊娠
如果女性患者的個人情況發生改變（例如開始與伴侶同居），則每次就診時應與患者討論計劃妊娠問題。專家組認為，妊娠應提前約 1 年的時間進行計劃，以便留有充足的時間安全地撤掉 VPA 并找到有效的替代藥物。專家建議從 VPA 替換為任何其他 AEDs 的最短時間為 3 個月。減停 VPA 需要至少 4～8 周的緩慢減量期，之后需要至少 1 個月的時間進行 VPA 的體內清除。鑒于目前仍缺乏有關 VPA 完全清除的數據，因此專家組通過共識方式就這一點達成了一致意見[1]。
在 VPA 停藥后，患者也應繼續維持避孕 3 個月，以確保 VPA 完全清除并適應新的 AEDs。
盡管葉酸對神經管缺陷的保護作用仍存在爭議，但不論患者是否使用 VPA，專家組都建議在妊娠前至少 1 個月開始補充葉酸[31]。服用 AEDs 患者的推薦葉酸補充劑量為 4～5 mg/d，這一劑量高于低危女性患者的推薦劑量。應當注意的是，葉酸劑量過低可能出現胎兒神經管缺陷，而劑量過高（> 10 mg/d）則可能具有毒性[28]。
3.3.2 接受丙戊酸治療的女性癲癇患者意外妊娠
根據 PRAC 推行的風險最小化管理措施，如若沒有合適的替代藥物，則可在妊娠期間使用 VPA。考慮到妊娠期間癲癇發作可能對母嬰造成的潛在危害，這項管理措施在孕婦和未妊娠的女性之間有所不同。VPA 治療期間的 MCMs 風險在孕期的前 7 周以及劑量超過 800 mg/d 時最高[11, 26]。人體研究中的一些證據也表明，妊娠中期和晚期宮內暴露 VPA 可能危害后代認知、行為功能，且作用與劑量無關[11, 26]。盡管缺乏準確的數據，但專家組認為，在意外妊娠的每一個階段（妊娠早期、中期或晚期）均應對 VPA 的使用和劑量做出重新評估（表 3）。此外，在服用 VPA 期間，妊娠的女性應盡可能長時間地服用盡量低的劑量。妊娠早期應優先考慮撤除藥物或減少劑量，以預防新生兒的認知障礙。如果決定替換藥物，相較于拉莫三嗪，左乙拉西坦因可快速加量而更為適合[32,33]。
表3
妊娠期間丙戊酸使用指導
對于 GTCS 復發風險較高的孕婦，VPA 的劑量必須保持穩定。
接受 VPA 治療的患者在發生意外妊娠時應考慮以下各項因素：癲癇病史、癲癇發作風險、致畸風險和患者意愿（表 3）。妊娠期間應嚴密監測（例如進行高分辨超聲檢查）。對于檢測到的任何 MCM 及其可能產生的后果均應與患者溝通討論，幫助她們對是否終止妊娠盡可能做出最佳決定。
3.3.3 有關分娩、產后和母乳喂養的建議
告知女性患者產后仍有癲癇發作的風險。如果患者在分娩時未接受治療，則應在分娩期間或產后立即開始治療，以減少癲癇發作的風險，必要時需要靜脈注射 VPA[31]。當患者無后續妊娠計劃，且 VPA 是唯一合適的治療選擇時，可以將 VPA 作為長期治療藥物重新引入。
建議患者母乳喂養，但在 AEDs 治療期間能否母乳喂養，需要根據具體情況進行評估。在 VPA 治療期間，應權衡母乳喂養的獲益和嬰兒輕微不良影響的風險[34,35]。同時，監測嬰兒不良反應（例如困倦、進食困難、嘔吐和瘀斑）的出現也是非常重要的。
新生兒應在出生時及 1 歲之前接受 MCMs 篩查。宮內暴露于 VPA 的兒童同時還需接受發育遲緩評估，必要時可將其轉診以進行早期干預。
3.4 根據不同的癲癇類型在女童和育齡期女性患者中使用丙戊酸
3.4.1 局灶性癲癇：丙戊酸的換藥和停藥
對于局灶性癲癇，VPA 并沒有比其他 AEDs 更有效。因此，對于這類育齡期女性患者，VPA 應是最后的治療選擇，并且僅在 VPA 既往治療有效的情況下方可重新開始 VPA 治療。
對于自限性局灶性兒童癲癇綜合征，開始和停止使用 VPA 都應在患者到達育齡期之前完成。
專家組認為，當患者經另外至少兩種 AEDs 和四種單藥或多藥治療方案無效，且 VPA 既往發作控制好，臨床醫生可以考慮重新啟用 VPA（圖 1）。
圖1
局灶性癲癇的育齡期女性患者替換或停用丙戊酸（VPA）的建議
根據 EURAP 注冊登記研究中不同 AEDs 的 MCMs 風險，有四種 AEDs 可推薦作為局灶性癲癇的替代藥物，包括左乙拉西坦、拉莫三嗪、奧卡西平和卡馬西平。若使用卡馬西平，應注意使用低劑量。因托吡酯、苯妥英和巴比妥類也具有致畸性，所以不建議使用。其余的 AEDs 目前數據尚不充分，但這并不意味著這些藥物是安全的[11]。
3.4.2 特發性全面性癲癇：丙戊酸的換藥和停藥
1）患 IGE 的育齡期女性患者的 VPA 替代藥物
a. 可用替代藥物
以下是基于目前已知的 AEDs 致畸風險數據（例如，EURAP 注冊登記研究）提出的 VPA 替代藥物，這些藥物致畸風險相對較小（非認知結果）[22, 26]。尚無充分致畸數據的 AEDs 不一定是安全的，這些藥物應僅由癲癇專家開具處方。表 4 列出了 IGE 患者 VPA 的替代藥物。
表4
特發性全面性癲癇患者抗癲癇藥物選擇的專家意見
在沒有合適的替代藥物時，可在育齡期女性中考慮 VPA 聯合多藥治療。如果不能完全減停 VPA，則應采用盡可能低劑量的 VPA 多藥治療，而非高劑量的單一治療[16, 26]。
b. 不同 IGE 綜合征的首選替代藥物
?伴有 GTCS 的癲癇。首先應嘗試使用拉莫三嗪和左乙拉西坦單藥治療，必要時可采用這兩種藥物的聯合治療。如果上述治療方案失敗，則可考慮使用奧卡西平或托吡酯。但是，由于奧卡西平有時會加重癲癇發作，托吡酯可能會導致嚴重的不良反應，因此專家組建議這兩種藥物僅可由癲癇專家開具處方。
?青少年肌陣攣癲癇。首選左乙拉西坦，其次是拉莫三嗪。如果上述藥物治療失敗，可考慮托吡酯或拉莫三嗪與左乙拉西坦聯合治療。
?兒童失神癲癇。首選乙琥胺，其次是拉莫三嗪。如果失神發作持續存在，可嘗試使用左乙拉西坦。
?青少年失神癲癇。首選拉莫三嗪和左乙拉西坦。乙琥胺可作為后續替代藥物。
對于這些推薦的 AEDs，最好采用單藥治療[26]。若聯用，拉莫三嗪和左乙拉西坦聯用的致畸風險相對較低，而托吡酯因本身的致畸風險相對較高，因此聯用該藥物時需謹慎[11]。
通常對 VPA 多藥治療有效的女性 IGE 患者，在重新開始使用 VPA 之前應至少嘗試過兩種不含 VPA 的多藥治療方案（圖 2）。
圖2
育齡期女性 IGE 患者替換或停用丙戊酸的建議
IGE：特發性全面性癲癇；AEDs：抗癲癇藥物；CAE：兒童失神癲癇；ESM：乙琥胺；GTCS：全面性強直陣攣發作；JAE：青少年失神癲癇；JME：青少年肌陣攣癲癇；LTG：拉莫三嗪；LEV：左乙拉西坦；OXC：奧卡西平；TPM：托吡酯；VPA：丙戊酸
2）針對 IGE 的 VPA 換藥和停藥建議
換藥時間：
VPA 的換藥和停藥通常發生在某些特定的人生階段，包括青春期前、月經初潮和妊娠前的三個關鍵時期。從確診之日起，每次就診都應討論癲癇和性教育。若無特殊情況，專家組建議患者在 10 歲左右（月經初潮前）將 VPA 換為其他藥物。
與患者討論的內容將根據患者的年齡而有所不同：
?患者月經初潮之前（約 10 歲左右），在與患者及其父母/法定監護人討論相關問題后，應建議替換或停用 VPA。
?在患者接近 16 歲，停用 VPA 的必要性變得更加迫切。當患者 18 歲左右時，有可能會開始駕駛或上學離家。如果患者無癲癇發作，可停用 VPA，逐步改用拉莫三嗪或左乙拉西坦。另外，如果患者愿意，能配合避孕，停藥可以推遲。
?應與育齡期的成年患者討論家庭妊娠計劃問題。對 VPA 治療有效的患者，可停藥或直接降低劑量，或通過與拉莫三嗪或左乙拉西坦聯用來降低劑量。這些患者應由癲癇專家進行管理。專家組認為，如遇到想要妊娠但除 VPA 外別無選擇的患者，臨床醫生應將這些患者轉診至癲癇專家或尋求倫理委員會的相關建議。
?在理想情況下，應在妊娠前約 1 年的時間開始進行 VPA 換藥。但是，換藥的速度應視患者的具體情況而定，主要取決于女性妊娠意愿的強弱程度。停用 VPA 后，患者在滿足以下條件時才可以嘗試懷孕：① 其體內完全清除 VPA（自上次服藥后至少 1 個月）；② 無癲癇發作（基于癲癇發作的復發風險，最長癲癇發作間期時長的三倍）。此外，應根據患者的臨床反應，包括有效性和耐受性，對新 AED 進行劑量調整，這一過程建議至少 3 個月[30]。
為了最大程度地降低癲癇復發帶來的風險，必須采取相應的預防措施，例如停止潛在的危險活動（駕駛、洗澡、一些危險運動、高空作業等）。苯二氮卓類藥物也可暫時性地用來預防撤藥期間的發作（如，對于之前有陣攣性抽搐的 GTCS 患者）。
擬議的 VPA 換藥時間表
a. VPA 換為拉莫三嗪
從 VPA 換為拉莫三嗪平均需要 2～3 個月，但也可能更久。拉莫三嗪滴定應以臨床反應和血藥濃度（如適用）為指導。
專家組建議的換藥時間表如圖 3。換藥期間若出現癲癇發作，可以增加拉莫三嗪的劑量或改為聯合治療。由于拉莫三嗪與某些口服避孕藥會產生相互作用而影響避孕藥的效果，因此開始拉莫三嗪治療前需對該問題進行討論。
圖3
a. 丙戊酸（VPA）換為拉莫三嗪 (LTG) 的建議步驟；b. VPA 1 000 mg/d 換為 LTG 200～300 mg/d 的建議方案
b. VPA 換為左乙拉西坦
由于左乙拉西坦不需要緩慢滴定，因此 VPA 換左乙拉西坦相對更快。換藥步驟見圖 4。左乙拉西坦的目標劑量為 1 000～2 000 mg/d，具體取決于 VPA 的劑量。為防止出現 GTCS，不應突然停用 VPA。換藥期間若出現癲癇復發，可增加左乙拉西坦的劑量或改為聯合治療。
圖4
a. 丙戊酸（VPA）換為左乙拉西坦 (LEV) 的建議步驟；b. VPA 1000 mg/d 換為 LEV 1000 mg/d 的建議方案
c. 換藥失敗
在評估新的 AEDs 時，應考慮藥物的有效性、患者依從性、劑量、不良反應、EEG 和治療持續時間等相關問題。在某些復雜的情況下，一些輕微不良反應（如嗜睡）或輕微癲癇發作（如肌陣攣發作或失神發作）是可以接受的。換藥過程中的全面性驚厥性癲癇的復發風險，在妊娠期間必須注意避免。
專家意見指出，針對換用其他兩種治療方案失敗，但對 VPA 治療效果好的 IGE 患者，在嚴格避孕的前提下，可以重新開始 VPA 治療（圖 2）。
4 結論
EMA 加強了 VPA 在女童和育齡期女性患者中的使用限制，以避免妊娠期間的藥物暴露。
醫生應與此類患者溝通停用或不使用 VPA。綜合考慮患者年齡、癲癇發作類型和是否有妊娠準備等因素，慎重決定 VPA 的使用及停用。服用 VPA 的育齡期患者，必須嚴格避孕。但是，如沒有合適的替代藥物，則必須將患者轉診至癲癇專家處調藥。最后，如實在沒有 VPA 的替代方案，則應使用 VPA 的最低有效劑量進行治療。
