對近年自身免疫性腦炎病例研究中腦電圖（EEG）的特點進行綜述。EEG 對于自身免疫性腦炎的診斷有著高于其他檢查的敏感性，常見的異常表現為彌漫性或局灶慢波改變，且近年發現極度 δ 刷為抗 N-甲基-D-天門冬氨酸受體腦炎相對特異性 EEG 改變，有助于對自身免疫性腦炎的診斷。但其他自身免疫性腦炎的 EEG 總結資料相對較少，應進一步進行總結研究。
引用本文： 張祎凡, 邵曉秋, 王群. 腦電圖檢查對自身免疫性腦炎的診斷進展. 癲癇雜志, 2019, 5(4): 289-291. doi: 10.7507/2096-0247.20190049 復制
腦炎被定義為腦實質炎癥與神經功能障礙，是神經內科常見急癥之一[1]。由于腦實質發生炎癥反應所導致的，如不能及時明確病因，常會延誤治療，造成高病死率及致殘率。導致腦炎的病因，基本上可分為感染性因素和非感染性因素兩大類。在非感染因素中自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）所占比例極高。英國一項前瞻性研究顯示，腦炎于英國的發病率約為 2～3/10 萬，其中 42% 為感染性因素；21% 為免疫介導性因素，其中抗 N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）抗體相關腦炎占 9%，抗電壓門控鉀離子通道（Voltage-gated potassium channels，VGKC）抗體相關腦炎占 7%；37% 不明原因[2]。
1 自身免疫性腦炎的定義及分類
AE 泛指一大類由免疫機制介導的腦炎，以急性或亞急性發作的癲癇、認知障礙及精神癥狀為主要臨床特點[3]。AE 包括三組有著不同病理生理學特征的疾病類型[4]：
1.1 經典的副腫瘤性疾病相關性腦炎
免疫檢查可發現副腫瘤性相關的細胞內抗原抗體，例如抗 Hu。這類疾病因神經元不可逆死亡、癌癥的嚴重程度及難以控制的免疫應答，預后往往較差。這些抗體作為有意義的腫瘤標志物，而其本身不直接致病。
1.2 細胞表面抗原相關自身抗體性腦炎
細胞表面抗原包括離子通道、受體及其他相關蛋白，如 NMDA 受體、富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白抗體（Leucine-rich gliomainactivated-1，LGI 1）受體。這類疾病并非全部與癌癥相關，預后往往較好。這些疾病的抗體被認為是直接致病，導致可逆性神經元突觸功能受損，致較少的神經元死亡。
1.3 無明確抗原的自身免疫性腦炎
例如狼瘡性腦炎、急性播散性腦脊髓炎（Acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）。這類疾病除神經系統癥狀外還有著全身系統性癥狀。
AE 患者中有相當一部分在接受糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白及血漿置換等免疫調節治療后治療效果良好甚至可完全康復[5]。因此，腦炎的病因診斷尤為重要，但由于感染性及非感染性腦炎的臨床表現、影像學及實驗室結果相似，導致臨床診斷困難而延誤治療。而腦電圖（EEG）檢查有助于對 AE 中特定疾病的診斷、判斷預后及除外亞臨床發作[4]。
2 腦電圖對于自身免疫性腦炎的診斷
EEG 出現連續性慢波、下額區間歇性節律性活動（Frontal intermittent rhythmic delta activity，FIRDA）和 δ 刷的癲癇患者病因可能為 AE[6, 7]。Baysal-Kirac 等采用雙盲對照研究，對 20 例抗體陽性的 AE 患者及 21 例臨床特征相似的血清抗體陰性癲癇患者的 EEG 特征進行分析，結果未發現顯著差異，但有 4 例 AE 患者出現非驚厥性癲癇持續狀態（NCSE）或局灶運動性癲癇持續狀態；FIRDA 在 AE 患者中占 40%（8 例），在抗體陰性的患者中占 24%（5 例）；2 例 NMDAR Ab（共 5 例）患者出現 δ 刷[6]。
抗 NMDA 腦炎及 LGI1 抗體腦炎發病率相對較高，EEG 的資料分析研究相對較多。最近協和醫院一項研究發現，在 4 106 例原因不明的腦炎患者行抗體測定，531 例（12.9%）抗體陽性，其中抗 NMDA 抗體 423 例（10.3%），LGI1 抗體 68 例（1.66%），γ-氨基丁酸（GABA）受體抗體 30 例（0.73%），Contactin 相關蛋白 2（CASPR2）抗體 7 例（0.17%），α-氨基-3 羥基-5 甲基-4 異惡唑受體（AMPAR）抗體 3 例（0.073%）[8]。以下分別進行總結分析。
2.1 抗 N-甲基-D-天門冬氨酸受體腦炎
抗 NMDA 受體腦炎是 AE 中最常見的類型[8, 9]，甚至超過一些常見的感染性腦炎的發病率。在 2007 年-2011 年美國加利福尼亞腦炎項目研究中，該病發生率均超過了Ⅰ型單純皰疹病毒、西尼羅河病毒、帶狀皰疹病毒腦炎的 4 倍[10]。
而抗 NMDA 受體腦炎確診病例中，EEG 異常的敏感性達 88%～90%，而胞消液（CSF）異常及核磁共振（MRI）異常分別占有 79% 及 33%～46%[10-13]。異常 EEG 中常見改變為：廣泛（90%）或局灶（30%）慢波（δ-θ）活動（Generalized rhythmic delta activity，GRDA）[14]，有時疊加有癇樣放電（24%～60%）[10, 15]。
且近年研究發現該疾病的 EEG 有著特征性的改變。Sarah 等[15]對 23 例抗-NMDA 受體腦炎患者進行平均 7 d 的長程 EEG 監測，發現其中 7 例（30.4%）有著特征性的腦電模式并首次命名為“極度 δ 刷”（Extreme delta brush，EDB）。EDB 特點是 1～3 Hz 的 δ 節律的每一個 δ 波上“騎”著 20～30 Hz 快 β 活動。由于這種相似 δ 刷狀腦電模式在早產兒中也能看到，也被成為“β-δ 復合波”（beta-delta complexes）[16]。與 β-δ 復合波不同的是，EDB 多廣泛分布于全腦導聯，呈對稱性、同步放電，且不隨睡眠-覺醒周期改變，也不隨刺激及誘發無明顯變化。EDB 的出現與疾病的嚴重程度相關：和未出現 EDB 的抗-NMDA 受體腦炎患者比較，平均住院時間更長的、腦電監測時間更長的、MRI 異常的、出院時改良 Rankin 評分更高的患者更易出現 EDB。也說明 EDB 與疾病的嚴重程度相關[14, 15]。EDB 的特異性目前尚未確定.
近年有研究發現類似 EDB 的 EEG 模式在腦炎患者中，20～30 Hz β 活動重疊在節律性 4～7 Hz 的 θ 活動上，并稱之為“極度 β 刷”（Extreme beta brush，EBB）。EBB 在抗 NMDA 受體腦炎、其他抗體陽性腦炎、抗體陰性腦炎中的出現率分別為 54%、50% 和 8.3%，有助于 AE 診斷[12]。
李靜等[17]的回顧性研究將 6 例確診抗 NMDA 受體腦炎患者及 1 例抗細胞內抗原抗體—抗 Ma2 抗體副腫瘤相關性腦炎患者，不同病程時期 EEG 進行分析:精神癥狀期：EEG 多無特異性表現或只表現為慢波增多。癲癇起病的患者，發作間期可見局灶性慢波活動；意識障礙期：均表現彌漫性中-高波幅慢波活動，少數出現極度 5 刷，周期性一側放電；恢復期：以后頭部為優勢的 α 節律逐漸出現，慢波減少。
2.2 富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白抗體腦炎
LGI-1 抗體腦炎 EEG 大多正常，約 80% 的 EEG 異常，包括癇性發作和局灶或彌漫慢波活動[18]。
臨床合并有面部-上肢的不自主運動樣癲癇發作（Faciobrachial dystonic seizures，FBDS）時，發作期 EEG 仍表現正常，而發作間期異常病例占有 24%（7/29），表現為額葉或顳葉或額顳葉出現 2～4 Hz 尖峰慢活動[19]。近期一項回顧性研究 LGI-1 抗體陽性伴 FBDS 的患者 26 例，23 例有臨床發作，其中 20 例發作期 EEG 正常占 87%（20/23），3 例表現為發作期顳區節律性放電；發作間期異常伴有癇樣放電（棘波、尖波、亞臨床發作、不同于 FBDS 的臨床發作）患者 12 例（56%）[20]。
2.3 其他類型自身免疫性腦炎
其他類型 AE 病例較少，EEG 資料相對較少，少數病例報道總結 EEG 特點為：抗 GABABR 抗體相關腦炎 EEG 呈顳葉起源的癲癇放電伴或不伴有彌漫慢波活動[21]。我國 2 例抗 Hu 抗體陽性腦炎 EEG 呈示邊緣系統的慢波及尖慢波異常[22]。橋本腦病 EEG 可見廣泛慢活動（98%）或額區節律性慢、三相波、周期性尖波[23-25]。
3 結語
AE 的診斷需要結合病史、臨床表現、EEG、MRI、血清、CSF 檢驗等綜合診斷，而精確診斷過度依賴于抗體檢測和對免疫療法的反應，可能會導致治療延遲。EEG 作為一項非侵入性、廉價的檢查項目，是腦功能障礙的一個敏感指標，證明大腦參與在腦炎的早期階段，且有著特異性表現輔助于 AE 的診斷。EEG 異常程度通常不與疾病急性期的嚴重程度相關，但迅速改善異常的 EEG 通常提示疾病預后良好[1]。目前隨著自身抗體的廣泛研究，增加了 AE 的診斷率，應進一步針對診斷明確病例資料進行不同病程時期 EEG 分析，以協助 AE 的診斷及預后。
腦炎被定義為腦實質炎癥與神經功能障礙，是神經內科常見急癥之一[1]。由于腦實質發生炎癥反應所導致的，如不能及時明確病因，常會延誤治療，造成高病死率及致殘率。導致腦炎的病因，基本上可分為感染性因素和非感染性因素兩大類。在非感染因素中自身免疫性腦炎（Autoimmune encephalitis，AE）所占比例極高。英國一項前瞻性研究顯示，腦炎于英國的發病率約為 2～3/10 萬，其中 42% 為感染性因素；21% 為免疫介導性因素，其中抗 N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）抗體相關腦炎占 9%，抗電壓門控鉀離子通道（Voltage-gated potassium channels，VGKC）抗體相關腦炎占 7%；37% 不明原因[2]。
1 自身免疫性腦炎的定義及分類
AE 泛指一大類由免疫機制介導的腦炎，以急性或亞急性發作的癲癇、認知障礙及精神癥狀為主要臨床特點[3]。AE 包括三組有著不同病理生理學特征的疾病類型[4]：
1.1 經典的副腫瘤性疾病相關性腦炎
免疫檢查可發現副腫瘤性相關的細胞內抗原抗體，例如抗 Hu。這類疾病因神經元不可逆死亡、癌癥的嚴重程度及難以控制的免疫應答，預后往往較差。這些抗體作為有意義的腫瘤標志物，而其本身不直接致病。
1.2 細胞表面抗原相關自身抗體性腦炎
細胞表面抗原包括離子通道、受體及其他相關蛋白，如 NMDA 受體、富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白抗體（Leucine-rich gliomainactivated-1，LGI 1）受體。這類疾病并非全部與癌癥相關，預后往往較好。這些疾病的抗體被認為是直接致病，導致可逆性神經元突觸功能受損，致較少的神經元死亡。
1.3 無明確抗原的自身免疫性腦炎
例如狼瘡性腦炎、急性播散性腦脊髓炎（Acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）。這類疾病除神經系統癥狀外還有著全身系統性癥狀。
AE 患者中有相當一部分在接受糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白及血漿置換等免疫調節治療后治療效果良好甚至可完全康復[5]。因此，腦炎的病因診斷尤為重要，但由于感染性及非感染性腦炎的臨床表現、影像學及實驗室結果相似，導致臨床診斷困難而延誤治療。而腦電圖（EEG）檢查有助于對 AE 中特定疾病的診斷、判斷預后及除外亞臨床發作[4]。
2 腦電圖對于自身免疫性腦炎的診斷
EEG 出現連續性慢波、下額區間歇性節律性活動（Frontal intermittent rhythmic delta activity，FIRDA）和 δ 刷的癲癇患者病因可能為 AE[6, 7]。Baysal-Kirac 等采用雙盲對照研究，對 20 例抗體陽性的 AE 患者及 21 例臨床特征相似的血清抗體陰性癲癇患者的 EEG 特征進行分析，結果未發現顯著差異，但有 4 例 AE 患者出現非驚厥性癲癇持續狀態（NCSE）或局灶運動性癲癇持續狀態；FIRDA 在 AE 患者中占 40%（8 例），在抗體陰性的患者中占 24%（5 例）；2 例 NMDAR Ab（共 5 例）患者出現 δ 刷[6]。
抗 NMDA 腦炎及 LGI1 抗體腦炎發病率相對較高，EEG 的資料分析研究相對較多。最近協和醫院一項研究發現，在 4 106 例原因不明的腦炎患者行抗體測定，531 例（12.9%）抗體陽性，其中抗 NMDA 抗體 423 例（10.3%），LGI1 抗體 68 例（1.66%），γ-氨基丁酸（GABA）受體抗體 30 例（0.73%），Contactin 相關蛋白 2（CASPR2）抗體 7 例（0.17%），α-氨基-3 羥基-5 甲基-4 異惡唑受體（AMPAR）抗體 3 例（0.073%）[8]。以下分別進行總結分析。
2.1 抗 N-甲基-D-天門冬氨酸受體腦炎
抗 NMDA 受體腦炎是 AE 中最常見的類型[8, 9]，甚至超過一些常見的感染性腦炎的發病率。在 2007 年-2011 年美國加利福尼亞腦炎項目研究中，該病發生率均超過了Ⅰ型單純皰疹病毒、西尼羅河病毒、帶狀皰疹病毒腦炎的 4 倍[10]。
而抗 NMDA 受體腦炎確診病例中，EEG 異常的敏感性達 88%～90%，而胞消液（CSF）異常及核磁共振（MRI）異常分別占有 79% 及 33%～46%[10-13]。異常 EEG 中常見改變為：廣泛（90%）或局灶（30%）慢波（δ-θ）活動（Generalized rhythmic delta activity，GRDA）[14]，有時疊加有癇樣放電（24%～60%）[10, 15]。
且近年研究發現該疾病的 EEG 有著特征性的改變。Sarah 等[15]對 23 例抗-NMDA 受體腦炎患者進行平均 7 d 的長程 EEG 監測，發現其中 7 例（30.4%）有著特征性的腦電模式并首次命名為“極度 δ 刷”（Extreme delta brush，EDB）。EDB 特點是 1～3 Hz 的 δ 節律的每一個 δ 波上“騎”著 20～30 Hz 快 β 活動。由于這種相似 δ 刷狀腦電模式在早產兒中也能看到，也被成為“β-δ 復合波”（beta-delta complexes）[16]。與 β-δ 復合波不同的是，EDB 多廣泛分布于全腦導聯，呈對稱性、同步放電，且不隨睡眠-覺醒周期改變，也不隨刺激及誘發無明顯變化。EDB 的出現與疾病的嚴重程度相關：和未出現 EDB 的抗-NMDA 受體腦炎患者比較，平均住院時間更長的、腦電監測時間更長的、MRI 異常的、出院時改良 Rankin 評分更高的患者更易出現 EDB。也說明 EDB 與疾病的嚴重程度相關[14, 15]。EDB 的特異性目前尚未確定.
近年有研究發現類似 EDB 的 EEG 模式在腦炎患者中，20～30 Hz β 活動重疊在節律性 4～7 Hz 的 θ 活動上，并稱之為“極度 β 刷”（Extreme beta brush，EBB）。EBB 在抗 NMDA 受體腦炎、其他抗體陽性腦炎、抗體陰性腦炎中的出現率分別為 54%、50% 和 8.3%，有助于 AE 診斷[12]。
李靜等[17]的回顧性研究將 6 例確診抗 NMDA 受體腦炎患者及 1 例抗細胞內抗原抗體—抗 Ma2 抗體副腫瘤相關性腦炎患者，不同病程時期 EEG 進行分析:精神癥狀期：EEG 多無特異性表現或只表現為慢波增多。癲癇起病的患者，發作間期可見局灶性慢波活動；意識障礙期：均表現彌漫性中-高波幅慢波活動，少數出現極度 5 刷，周期性一側放電；恢復期：以后頭部為優勢的 α 節律逐漸出現，慢波減少。
2.2 富亮氨酸膠質瘤失活 1 蛋白抗體腦炎
LGI-1 抗體腦炎 EEG 大多正常，約 80% 的 EEG 異常，包括癇性發作和局灶或彌漫慢波活動[18]。
臨床合并有面部-上肢的不自主運動樣癲癇發作（Faciobrachial dystonic seizures，FBDS）時，發作期 EEG 仍表現正常，而發作間期異常病例占有 24%（7/29），表現為額葉或顳葉或額顳葉出現 2～4 Hz 尖峰慢活動[19]。近期一項回顧性研究 LGI-1 抗體陽性伴 FBDS 的患者 26 例，23 例有臨床發作，其中 20 例發作期 EEG 正常占 87%（20/23），3 例表現為發作期顳區節律性放電；發作間期異常伴有癇樣放電（棘波、尖波、亞臨床發作、不同于 FBDS 的臨床發作）患者 12 例（56%）[20]。
2.3 其他類型自身免疫性腦炎
其他類型 AE 病例較少，EEG 資料相對較少，少數病例報道總結 EEG 特點為：抗 GABABR 抗體相關腦炎 EEG 呈顳葉起源的癲癇放電伴或不伴有彌漫慢波活動[21]。我國 2 例抗 Hu 抗體陽性腦炎 EEG 呈示邊緣系統的慢波及尖慢波異常[22]。橋本腦病 EEG 可見廣泛慢活動（98%）或額區節律性慢、三相波、周期性尖波[23-25]。
3 結語
AE 的診斷需要結合病史、臨床表現、EEG、MRI、血清、CSF 檢驗等綜合診斷，而精確診斷過度依賴于抗體檢測和對免疫療法的反應，可能會導致治療延遲。EEG 作為一項非侵入性、廉價的檢查項目，是腦功能障礙的一個敏感指標，證明大腦參與在腦炎的早期階段，且有著特異性表現輔助于 AE 的診斷。EEG 異常程度通常不與疾病急性期的嚴重程度相關，但迅速改善異常的 EEG 通常提示疾病預后良好[1]。目前隨著自身抗體的廣泛研究，增加了 AE 的診斷率，應進一步針對診斷明確病例資料進行不同病程時期 EEG 分析，以協助 AE 的診斷及預后。