結節性硬化癥（Tuberous sclerosiscomplex，TSC）是一種罕見的 TSC 基因突變引起的常染色體顯性遺傳性神經皮膚綜合征，可累及皮膚、神經、眼、心肺腎等多器官，臨床表現或基因檢測可以診斷。顱內病變為皮質結節、室管膜下巨細胞星形細胞瘤和鈣化灶，癲癇是其主要的神經系統表現，且與智力損害及神經心理異常密切相關。TSC 相關癲癇的非手術治療包括哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑、抗癲癇藥物和生酮飲食等，但藥物難治性癲癇比率超過 50%；其中 TSC 相關的嬰兒痙攣癥首選氨己烯酸治療。
引用本文： 丁平, 梁樹立. 結節性硬化癥診斷及其相關癲癇的非手術治療. 癲癇雜志, 2019, 5(2): 120-124. doi: 10.7507/2096-0247.20190022 復制
結節性硬化癥（Tuberous sclerosis complex，TSC）是一種常染色體顯性遺傳性神經皮膚綜合征，1835 年 Recklinghausen 首次系統描述 TSC 臨床癥狀，1880 年 Bournevile 首次記錄 TSC 臨床病理特征，又稱 Bourneville 病[1-3]。
1 病因學與流行病學
TSC 致病基因為 TSC-1 和 TSC-2 基因[2, 3]。TSC-1 基因位于 9q34 染色體，編碼錯構瘤蛋白，約 12% 患者存在突變；TSC-2 基因位于 16p13.3，編碼結節蛋白，約 73% 患者存在突變；也有 15% 的患者，尚未發現 TSC 基因突變，目前已經發現的 TSC 基因突變類型超過 1 600 種，其中 TSC-1 突變以小片段突變為主，而 TSC-2 突變多為大片段缺失、基因重排、小片段突變、錯義突變等[4, 5]。TSC-1 或 TSC-2 基因突變后導致 TSC1/TSC2 復合體結構與功能異常，對哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制作用減弱，影響孕 7～20 周的神經前體細胞，導致蛋白合成增加，細胞生長增快，血管生成增多，葡萄糖攝取與代謝異常，細胞的定位和移行障礙，從而出現多器官受累臨床表現[3, 6]。
TSC 發病率為 1/6 000～14 000，多于兒童期發病，男性略多于女性患者，家族性病例約占 1/3，散發病例約占 2/3。家族性患者中 TSC-1 與 TSC-2 突變比例相當，而散發性患者中 TSC-2 突變更常見[4, 5]。
2 臨床表現
根據受累部位不同，可有不同表現，不同的 TSC 基因突變也有差別，一般認為 TSC-2 基因突變比 TSC-1 基因突變癥狀嚴重，TSC-2 散發病例比家系病例嚴重，TSC 家系病例中，子代較親代癥狀嚴重[4, 5, 7]。另外患者在不同的年齡，其臨床表現會有差別，比如心臟橫紋肌瘤在胎兒期多見，但在學齡期則基本消失，而面部纖維血管瘤則在學齡期后才逐漸出現。
2.1 皮膚損害
皮膚損害最為常見，主要表現為：① 血管纖維瘤，特征是位于口鼻三角區，對稱蝶形分布，呈淡紅色或紅褐色針尖至蠶豆大小的堅硬蠟樣丘疹，按之稍褪色，90% 在 4 歲前出現，隨年齡增長而增大；② 色素脫失斑：85% 患者出生后就有長樹葉形、卵圓形或不規則形色素脫失斑，在紫外燈下觀察尤為明顯，見于四肢及軀干；③ 鯊魚皮斑：背部腰骶區多，20% 在 10 歲以后出現，略高出正常皮膚，局部皮膚增厚粗糙，呈灰褐色或微棕色斑塊；④ 甲下纖維瘤：13% 患者可表現，自指（趾）甲溝處長出，趾甲常見，多見于青春期；⑤ 其它：咖啡牛奶斑、皮膚纖維瘤等均可見[3]。
2.2 神經系統損害
腦部的主要病理損害是皮層結節、白質放射狀移行線、室管膜下鈣化灶和室管膜下巨細胞星形細胞瘤（Subependymal giant-cell astrocytomas，SEGA），臨床癥狀主要包括癲癇、發育遲滯、精神異常和神經功能缺失，其中癲癇最為常見[3, 8]。
癲癇是 TSC 的主要神經癥狀，發病率占 70%～90%，至少 50%～70% 為藥物難治性癲癇，而且在結節內有廣泛的多重耐藥蛋白和多重耐藥蛋白相關基因表達[8-11]。可早自嬰幼兒期開始，多數在幾個月內起病，發作形式多樣，約 45% 自嬰兒痙攣癥開始，84% 以上可有部分性發作，也可有其它全面性發作[10]。癲癇總體治療困難，從嬰兒到青少年癲癇發作呈加重趨勢，發作癥狀加重，頻率增加，頻繁而持續的癲癇發作后可繼發違拗、固執等癲癇性人格障礙。以后患者可出現慢的棘慢波腦電圖（EEG）和強直發作等，表現為 Lennox-Gastaut 綜合征，也有一些患者轉化為全面性、簡單部分性和復雜部分性發作，頻繁發作者多有性格改變[8]。
智能減退在 38%～80% 的 TSC 患者中出現，多呈進行性加重[7, 11]。智能減退者幾乎都有癲癇發作。新生兒癲癇、2 歲以內起病、孤獨癥、癲癇持續狀態、嬰兒痙攣、全面性 EEG 放電、藥物難治性癲癇、SEGA、3 個以上結節、TSC2 基因突變等提示嚴重的智能障礙[7, 11, 12]。其中癲癇及其發病年齡早是關鍵影響因素[2, 13]。TSC 相關藥物難治性癲癇中，90% 以上存在認知損害和發育遲滯，通過手術治療發現有效控制癲癇發作后，TSC 癲癇患兒的認知水平可完全或部分恢復，同時晚發性部分性癲癇和一過性嬰兒痙攣發作患者可不出現明顯的認識損害[14-16]。有報道顯示有 10 個以上皮層結節者幾乎全部存在智力發育障礙，智力正常的患者多存在較小和較少的皮層結節，多位于頂葉和中央區，同時癲癇發作多起病晚且表現為單一的部分性發作。
TSC 相關的神經精神問題（TSC-associated neuropsychiatric disorders，TAND）是影響 TSC 患者生活質量的重要原因，表現為睡眠障礙、情緒不穩、行為幼稚、易沖動、自傷和思維紊亂等精神癥狀[17, 18]。睡眠障礙是 TSC 兒童最常見的精神行為問題。TSC 患者、特別是 TSC-2 基因突變者（25%）可表現為孤獨癥，孤獨癥表現多與嬰兒痙攣發作及發育遲滯相關。少數 TSC 患者可有其它神經系統陽性體征，如錐體外系體征或偏癱、腱反射亢進等。室管膜下結節阻塞腦脊液循環通路或局部巨大結節、并發 SEGA 等可引起顱內壓增高表現[8]。
2.3 其他常見癥狀
50% 患者有視網膜膠質瘤，稱為晶體瘤，也可出現小眼球、突眼、青光眼、晶體混濁、白內障和原發性視神經萎縮[19]。腎血管平滑肌脂肪瘤和腎囊腫最常見，表現為無痛性血尿、蛋白尿、高血壓或腹部包塊等，TSC 死亡者中腎臟疾病占 27.5%，是第二大死因[9, 20]。47%～67% 患者可出現心臟橫紋肌瘤，該腫瘤一般在新生兒期最大，隨年齡增大而縮小至消失，可引起心力衰竭，是本病嬰兒期最重要的死因，產前超聲最早能在妊娠 22 周時發現，提示患 TSC 的可能為 50%[19]。肺淋巴管肌瘤病常見于育齡期女性患者，是結締組織、平滑肌及血管過度生長形成網狀結節與多發性小囊性變，可出現氣短、咳嗽等肺心病及自發性氣胸的表現[3]。
2.4 其他少見癥狀
全身骨骼均可以出現骨質硬化與囊性變及脊柱裂和多趾（指）畸形等。另外，消化道、甲狀腺、甲狀旁腺、子宮、膀胱、腎上腺、乳腺及胸腺等均可受累[19]。
3 診斷標準
最早 TSC 的診斷標準就是“Vogt 三聯征”：癲癇發作、面部血管纖維瘤和智力障礙。但后來發現一些患者不具備這些癥狀，甚至完全沒有上述癥狀。1998 年 Gomez 提出 TSC 的修改診斷標準。2012 年國際 TSC 共識小組對 TSC 診斷標準進行了重新修改，將診斷分為兩類即，確定診斷和可能診斷[19]。確定診斷：至少 2 項主要指標，或 1 項主要指標加 2 項次要指標；可能診斷：1 項主要指標，或 2 項次要指標。同時在診斷標準中主要指標為 11 個：色素脫失斑（≥3 處，直徑至少 5 mm）；面部血管纖維瘤（≥3 處）或頭部纖維斑塊；指（趾）甲纖維瘤（≥2 處）；鯊魚皮樣斑；多發性視網膜錯構瘤；腦皮層發育不良（包括皮質結節和白質放射狀移行線）；室管膜下結節；SEGA；心臟橫紋肌瘤；淋巴血管肌瘤病（如果和血管平滑肌脂肪瘤同時存在，則合并為 1 項主要指標）；血管平滑肌脂肪瘤（≥2 處）。次要指標為 6 個：“斑斕”皮損；牙釉質點狀凹陷（>3 處）；口內纖維瘤（≥2 處）；視網膜色素脫失斑；多發性腎囊腫；非腎性錯構瘤。并明確了 TSC 基因診斷標準：致病性突變（已報道致病突變或功能證實 TSC 基因突變并影響 TSC1/2 復合體的功能）可作為獨立的診斷標準；但要注意基因突變檢測陰性不足以排除 TSC 診斷，另外非致病性突變不能作為獨立的診斷標準[1, 19]。
4 結節性硬化癥相關癲癇的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑治療
TSC 的致病機制主要是 mTOR 的去抑制，所以利用 mTOR 抑制劑是對 TSC 的病因治療[21-23]。
4.1 西羅莫司
該藥目前尚無 TSC 相關癲癇治療的適應證。Muncy 等[24]報道 1 例 9 歲 TSC 患兒因反復叢集性癲癇發作致右上肢持續麻痹，口服西羅莫司逐步加量到 0.15 mg/（kg·d），叢集性發作停止，每天有 1～5 次短暫發作，右上肢恢復正常。鄒麗萍等[25]進行的前瞻性開放自身對照研究共納入了 52 例 TSC 患兒，患兒均在原有抗癲癇藥物（AEDs）治療基礎上加用西羅莫司（5～10 ng/mL 的目標濃度）治療，24、48 周內癲癇控制有效率為 73% 和 74%，且治療 24 周后 EEG 提示癲癇樣放電明顯減少，甚至基本消失，主要并發癥為一過性口腔潰瘍，僅 1 例因下肢水腫而停藥后消退。西羅莫司有關的不良事件是劑量/濃度依賴性的，不良反應的發生率隨西羅莫司血藥濃度的升高而升高[26]。Overwater 等[27]進行了一項前瞻性對照研究顯示 23 例患者中癲癇發作減少 41%，而達到目標血藥濃度者癲癇發作減少 61%。
4.2 依維莫司
西羅莫司的衍生物，是 TSC 治療領域經美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的 mTOR 抑制劑，既往用于治療 TSC 的以下兩個表現：需要治療干預但不適于手術切除的 SEGA 和腎臟血管平滑肌瘤。2018 年 4 月 FDA 已批準依維莫司用于 2 歲及以上兒童及成年 TSC 相關癲癇部分性發作的輔助治療。Krueger 等[28]進行的一項回顧性多中心開放臨床試驗中包括了 2 歲以上的 TSC 合并癲癇患者 20 例（5～15 ng/mL 的目標濃度），12 例癲癇發作減少 50% 以上，8 例無效，治療中無危及生命副作用及因副作用而停藥病例。18 例堅持治療 48 個月，17 例癲癇發作減少 50% 以上[29]。依維莫司臨床Ⅲ期有效性和安全性試驗 EXIST-3 顯示，依維莫司在輔助治療時顯著降低了與 TSC 相關的抗治療性癲癇發作的頻率。服用依維莫司低劑量（29.3%）和高劑量（39.6%，P<0.001）的患者，癲癇發作頻率的中位數下降幅度明顯大于服用安慰劑患者（14.9%）。與安慰劑組（15.1%）相比，依維莫司低劑量（28.2%）和高劑量組（40.0%，P<0.001）的癲癇緩解率（≥50%）也更高[23]。常見不良事件包括口腔炎、腹瀉、鼻咽炎、上呼吸道感染和發熱。
5 結節性硬化癥相關癲癇的抗癲癇藥物治療
5.1 抗癲癇治療原則
目前除 TSC 相關嬰兒痙攣癥外，沒有專門針對 TSC 相關癲癇的藥物治療方案，所以其它類型癲癇的藥物治療仍根據癲癇發作類型和癲癇綜合征選藥。由于 TSC 病因的存在，一旦出現一次無誘因的癲癇發作，即應當開始治療。77% 的患者用藥后可以有 1 個月以上的癲癇無發作，但僅有 30% 的患者可以達到 2 年以上無發作，所以對于單藥治療失敗的患者，可以直接進行多藥聯合治療，而不是嘗試第二個單藥治療。由于 TSC 病因無法去除且相關癲癇多為藥物難治性，對于藥物治療后無癲癇發作的患者，至少應當連續 5 年無發作，且 EEG 無明確癲癇樣放電才能考慮減停抗癲癇藥物[1]。另外研究顯示對 TSC 合并 EEG 異常的患兒在出現癲癇癥狀前應用抗癲癇藥物可以減少藥物難治性癲癇和精神發育遲滯出現的比率[30]。
5.2 嬰兒痙攣癥的治療
氨已烯酸是 TSC 相關嬰兒痙攣癥的首選治療藥物[1, 31]，有研究顯示 95% 的嬰兒痙攣癥患者使用后可以停止臨床發作，并有約 15% 的患者 EEG 恢復正常，但約 20%～30% 的患者可能出現的不可逆的視力缺損問題，而且這一并發癥與應用時間長短相關，所以主張半年內應用后無效或痙攣發作臨床得到控制后可以停用該藥物[32]。妥吡酯、丙戊酸、唑呢沙胺等也可以用于 TSC 相關嬰兒痙攣癥的治療[31]。
5.3 藥物難治性癲癇及其藥物治療
患者合并部分性發作（特別是 1 歲前發病）、嬰兒痙攣發作（特別是早期藥物治療不佳者）、2 歲以內起病（特別是新生兒癲癇）、孤獨癥、癲癇持續狀態、全面性 EEG 放電、3 個以上結節等往往提示藥物難治性癲癇可能性大[10, 11]。Jennesson 等[33]報道 29 例（72% 有認識損害）TSC 相關藥物難治性癲癇應用氯巴占治療，12 個月和 24 個月的保留率分別為 82% 和 68%，治療結束后 69% 患者有效，12 個月時 21% 仍癲癇發作減少 50% 以上，25% 有效者認識改善。13 例患者出現鎮靜及行為問題等副作用。大麻二酚是一種從大麻植物中提取的非精神活性化合物，Hess 等[34]報道了 18 例 TSC 相關癲癇治療經驗，初始劑量為 5 mg/（kg·d），然后每周增加 5 mg/（kg·d）至目標劑量 50 mg/（kg·d），2～12 個月癲癇有效率為 50%，合用氯巴占者有效率達到 58.3%，2/3 的患者出現一種或多種相關副作用，主要是嗜睡、共濟失調和腹瀉。Geffey 等[35]報道拉考酰胺用于 46 例 TSC 相關的藥物難治性部分性癲癇治療，有效率為 48%。
6 結節性硬化癥相關癲癇的生酮飲食治療
生酮飲食的脂肪和低碳水化合物比例為 2～4∶1，其抗癲癇機制尚不完全清楚，可能與改變腦的能量代謝方式，改變細胞特性，改變神經遞質、突觸傳遞和神經調質的功能，同時改變腦的細胞外環境，降低興奮性和同步性有關[1, 31]。Kossoff 等[36]報道了 12 例 0.7～18 歲的 TSC 患者生酮飲食平均治療 2 年的結果，顯示 92% 癲癇得到有效控制，75% 癲癇發作減少 90% 以上，42% 至少有 5 個月的癲癇無發作期。此外，生酮飲食還可以在控制 TSC 相關癲癇發作同時，改善認識水平[37]。
TSC 的臨床癥狀多較明顯，除個別不典型病例外，診斷多較容易。TSC 相關癲癇盡管可以應用 mTOR 抑制劑、AEDs 及生酮飲食治療，但仍有超過半數為難治性癲癇，可以進行綜合術前評估，進行神經調控、姑息性或切除性手術治療。
結節性硬化癥（Tuberous sclerosis complex，TSC）是一種常染色體顯性遺傳性神經皮膚綜合征，1835 年 Recklinghausen 首次系統描述 TSC 臨床癥狀，1880 年 Bournevile 首次記錄 TSC 臨床病理特征，又稱 Bourneville 病[1-3]。
1 病因學與流行病學
TSC 致病基因為 TSC-1 和 TSC-2 基因[2, 3]。TSC-1 基因位于 9q34 染色體，編碼錯構瘤蛋白，約 12% 患者存在突變；TSC-2 基因位于 16p13.3，編碼結節蛋白，約 73% 患者存在突變；也有 15% 的患者，尚未發現 TSC 基因突變，目前已經發現的 TSC 基因突變類型超過 1 600 種，其中 TSC-1 突變以小片段突變為主，而 TSC-2 突變多為大片段缺失、基因重排、小片段突變、錯義突變等[4, 5]。TSC-1 或 TSC-2 基因突變后導致 TSC1/TSC2 復合體結構與功能異常，對哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制作用減弱，影響孕 7～20 周的神經前體細胞，導致蛋白合成增加，細胞生長增快，血管生成增多，葡萄糖攝取與代謝異常，細胞的定位和移行障礙，從而出現多器官受累臨床表現[3, 6]。
TSC 發病率為 1/6 000～14 000，多于兒童期發病，男性略多于女性患者，家族性病例約占 1/3，散發病例約占 2/3。家族性患者中 TSC-1 與 TSC-2 突變比例相當，而散發性患者中 TSC-2 突變更常見[4, 5]。
2 臨床表現
根據受累部位不同，可有不同表現，不同的 TSC 基因突變也有差別，一般認為 TSC-2 基因突變比 TSC-1 基因突變癥狀嚴重，TSC-2 散發病例比家系病例嚴重，TSC 家系病例中，子代較親代癥狀嚴重[4, 5, 7]。另外患者在不同的年齡，其臨床表現會有差別，比如心臟橫紋肌瘤在胎兒期多見，但在學齡期則基本消失，而面部纖維血管瘤則在學齡期后才逐漸出現。
2.1 皮膚損害
皮膚損害最為常見，主要表現為：① 血管纖維瘤，特征是位于口鼻三角區，對稱蝶形分布，呈淡紅色或紅褐色針尖至蠶豆大小的堅硬蠟樣丘疹，按之稍褪色，90% 在 4 歲前出現，隨年齡增長而增大；② 色素脫失斑：85% 患者出生后就有長樹葉形、卵圓形或不規則形色素脫失斑，在紫外燈下觀察尤為明顯，見于四肢及軀干；③ 鯊魚皮斑：背部腰骶區多，20% 在 10 歲以后出現，略高出正常皮膚，局部皮膚增厚粗糙，呈灰褐色或微棕色斑塊；④ 甲下纖維瘤：13% 患者可表現，自指（趾）甲溝處長出，趾甲常見，多見于青春期；⑤ 其它：咖啡牛奶斑、皮膚纖維瘤等均可見[3]。
2.2 神經系統損害
腦部的主要病理損害是皮層結節、白質放射狀移行線、室管膜下鈣化灶和室管膜下巨細胞星形細胞瘤（Subependymal giant-cell astrocytomas，SEGA），臨床癥狀主要包括癲癇、發育遲滯、精神異常和神經功能缺失，其中癲癇最為常見[3, 8]。
癲癇是 TSC 的主要神經癥狀，發病率占 70%～90%，至少 50%～70% 為藥物難治性癲癇，而且在結節內有廣泛的多重耐藥蛋白和多重耐藥蛋白相關基因表達[8-11]。可早自嬰幼兒期開始，多數在幾個月內起病，發作形式多樣，約 45% 自嬰兒痙攣癥開始，84% 以上可有部分性發作，也可有其它全面性發作[10]。癲癇總體治療困難，從嬰兒到青少年癲癇發作呈加重趨勢，發作癥狀加重，頻率增加，頻繁而持續的癲癇發作后可繼發違拗、固執等癲癇性人格障礙。以后患者可出現慢的棘慢波腦電圖（EEG）和強直發作等，表現為 Lennox-Gastaut 綜合征，也有一些患者轉化為全面性、簡單部分性和復雜部分性發作，頻繁發作者多有性格改變[8]。
智能減退在 38%～80% 的 TSC 患者中出現，多呈進行性加重[7, 11]。智能減退者幾乎都有癲癇發作。新生兒癲癇、2 歲以內起病、孤獨癥、癲癇持續狀態、嬰兒痙攣、全面性 EEG 放電、藥物難治性癲癇、SEGA、3 個以上結節、TSC2 基因突變等提示嚴重的智能障礙[7, 11, 12]。其中癲癇及其發病年齡早是關鍵影響因素[2, 13]。TSC 相關藥物難治性癲癇中，90% 以上存在認知損害和發育遲滯，通過手術治療發現有效控制癲癇發作后，TSC 癲癇患兒的認知水平可完全或部分恢復，同時晚發性部分性癲癇和一過性嬰兒痙攣發作患者可不出現明顯的認識損害[14-16]。有報道顯示有 10 個以上皮層結節者幾乎全部存在智力發育障礙，智力正常的患者多存在較小和較少的皮層結節，多位于頂葉和中央區，同時癲癇發作多起病晚且表現為單一的部分性發作。
TSC 相關的神經精神問題（TSC-associated neuropsychiatric disorders，TAND）是影響 TSC 患者生活質量的重要原因，表現為睡眠障礙、情緒不穩、行為幼稚、易沖動、自傷和思維紊亂等精神癥狀[17, 18]。睡眠障礙是 TSC 兒童最常見的精神行為問題。TSC 患者、特別是 TSC-2 基因突變者（25%）可表現為孤獨癥，孤獨癥表現多與嬰兒痙攣發作及發育遲滯相關。少數 TSC 患者可有其它神經系統陽性體征，如錐體外系體征或偏癱、腱反射亢進等。室管膜下結節阻塞腦脊液循環通路或局部巨大結節、并發 SEGA 等可引起顱內壓增高表現[8]。
2.3 其他常見癥狀
50% 患者有視網膜膠質瘤，稱為晶體瘤，也可出現小眼球、突眼、青光眼、晶體混濁、白內障和原發性視神經萎縮[19]。腎血管平滑肌脂肪瘤和腎囊腫最常見，表現為無痛性血尿、蛋白尿、高血壓或腹部包塊等，TSC 死亡者中腎臟疾病占 27.5%，是第二大死因[9, 20]。47%～67% 患者可出現心臟橫紋肌瘤，該腫瘤一般在新生兒期最大，隨年齡增大而縮小至消失，可引起心力衰竭，是本病嬰兒期最重要的死因，產前超聲最早能在妊娠 22 周時發現，提示患 TSC 的可能為 50%[19]。肺淋巴管肌瘤病常見于育齡期女性患者，是結締組織、平滑肌及血管過度生長形成網狀結節與多發性小囊性變，可出現氣短、咳嗽等肺心病及自發性氣胸的表現[3]。
2.4 其他少見癥狀
全身骨骼均可以出現骨質硬化與囊性變及脊柱裂和多趾（指）畸形等。另外，消化道、甲狀腺、甲狀旁腺、子宮、膀胱、腎上腺、乳腺及胸腺等均可受累[19]。
3 診斷標準
最早 TSC 的診斷標準就是“Vogt 三聯征”：癲癇發作、面部血管纖維瘤和智力障礙。但后來發現一些患者不具備這些癥狀，甚至完全沒有上述癥狀。1998 年 Gomez 提出 TSC 的修改診斷標準。2012 年國際 TSC 共識小組對 TSC 診斷標準進行了重新修改，將診斷分為兩類即，確定診斷和可能診斷[19]。確定診斷：至少 2 項主要指標，或 1 項主要指標加 2 項次要指標；可能診斷：1 項主要指標，或 2 項次要指標。同時在診斷標準中主要指標為 11 個：色素脫失斑（≥3 處，直徑至少 5 mm）；面部血管纖維瘤（≥3 處）或頭部纖維斑塊；指（趾）甲纖維瘤（≥2 處）；鯊魚皮樣斑；多發性視網膜錯構瘤；腦皮層發育不良（包括皮質結節和白質放射狀移行線）；室管膜下結節；SEGA；心臟橫紋肌瘤；淋巴血管肌瘤病（如果和血管平滑肌脂肪瘤同時存在，則合并為 1 項主要指標）；血管平滑肌脂肪瘤（≥2 處）。次要指標為 6 個：“斑斕”皮損；牙釉質點狀凹陷（>3 處）；口內纖維瘤（≥2 處）；視網膜色素脫失斑；多發性腎囊腫；非腎性錯構瘤。并明確了 TSC 基因診斷標準：致病性突變（已報道致病突變或功能證實 TSC 基因突變并影響 TSC1/2 復合體的功能）可作為獨立的診斷標準；但要注意基因突變檢測陰性不足以排除 TSC 診斷，另外非致病性突變不能作為獨立的診斷標準[1, 19]。
4 結節性硬化癥相關癲癇的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑治療
TSC 的致病機制主要是 mTOR 的去抑制，所以利用 mTOR 抑制劑是對 TSC 的病因治療[21-23]。
4.1 西羅莫司
該藥目前尚無 TSC 相關癲癇治療的適應證。Muncy 等[24]報道 1 例 9 歲 TSC 患兒因反復叢集性癲癇發作致右上肢持續麻痹，口服西羅莫司逐步加量到 0.15 mg/（kg·d），叢集性發作停止，每天有 1～5 次短暫發作，右上肢恢復正常。鄒麗萍等[25]進行的前瞻性開放自身對照研究共納入了 52 例 TSC 患兒，患兒均在原有抗癲癇藥物（AEDs）治療基礎上加用西羅莫司（5～10 ng/mL 的目標濃度）治療，24、48 周內癲癇控制有效率為 73% 和 74%，且治療 24 周后 EEG 提示癲癇樣放電明顯減少，甚至基本消失，主要并發癥為一過性口腔潰瘍，僅 1 例因下肢水腫而停藥后消退。西羅莫司有關的不良事件是劑量/濃度依賴性的，不良反應的發生率隨西羅莫司血藥濃度的升高而升高[26]。Overwater 等[27]進行了一項前瞻性對照研究顯示 23 例患者中癲癇發作減少 41%，而達到目標血藥濃度者癲癇發作減少 61%。
4.2 依維莫司
西羅莫司的衍生物，是 TSC 治療領域經美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的 mTOR 抑制劑，既往用于治療 TSC 的以下兩個表現：需要治療干預但不適于手術切除的 SEGA 和腎臟血管平滑肌瘤。2018 年 4 月 FDA 已批準依維莫司用于 2 歲及以上兒童及成年 TSC 相關癲癇部分性發作的輔助治療。Krueger 等[28]進行的一項回顧性多中心開放臨床試驗中包括了 2 歲以上的 TSC 合并癲癇患者 20 例（5～15 ng/mL 的目標濃度），12 例癲癇發作減少 50% 以上，8 例無效，治療中無危及生命副作用及因副作用而停藥病例。18 例堅持治療 48 個月，17 例癲癇發作減少 50% 以上[29]。依維莫司臨床Ⅲ期有效性和安全性試驗 EXIST-3 顯示，依維莫司在輔助治療時顯著降低了與 TSC 相關的抗治療性癲癇發作的頻率。服用依維莫司低劑量（29.3%）和高劑量（39.6%，P<0.001）的患者，癲癇發作頻率的中位數下降幅度明顯大于服用安慰劑患者（14.9%）。與安慰劑組（15.1%）相比，依維莫司低劑量（28.2%）和高劑量組（40.0%，P<0.001）的癲癇緩解率（≥50%）也更高[23]。常見不良事件包括口腔炎、腹瀉、鼻咽炎、上呼吸道感染和發熱。
5 結節性硬化癥相關癲癇的抗癲癇藥物治療
5.1 抗癲癇治療原則
目前除 TSC 相關嬰兒痙攣癥外，沒有專門針對 TSC 相關癲癇的藥物治療方案，所以其它類型癲癇的藥物治療仍根據癲癇發作類型和癲癇綜合征選藥。由于 TSC 病因的存在，一旦出現一次無誘因的癲癇發作，即應當開始治療。77% 的患者用藥后可以有 1 個月以上的癲癇無發作，但僅有 30% 的患者可以達到 2 年以上無發作，所以對于單藥治療失敗的患者，可以直接進行多藥聯合治療，而不是嘗試第二個單藥治療。由于 TSC 病因無法去除且相關癲癇多為藥物難治性，對于藥物治療后無癲癇發作的患者，至少應當連續 5 年無發作，且 EEG 無明確癲癇樣放電才能考慮減停抗癲癇藥物[1]。另外研究顯示對 TSC 合并 EEG 異常的患兒在出現癲癇癥狀前應用抗癲癇藥物可以減少藥物難治性癲癇和精神發育遲滯出現的比率[30]。
5.2 嬰兒痙攣癥的治療
氨已烯酸是 TSC 相關嬰兒痙攣癥的首選治療藥物[1, 31]，有研究顯示 95% 的嬰兒痙攣癥患者使用后可以停止臨床發作，并有約 15% 的患者 EEG 恢復正常，但約 20%～30% 的患者可能出現的不可逆的視力缺損問題，而且這一并發癥與應用時間長短相關，所以主張半年內應用后無效或痙攣發作臨床得到控制后可以停用該藥物[32]。妥吡酯、丙戊酸、唑呢沙胺等也可以用于 TSC 相關嬰兒痙攣癥的治療[31]。
5.3 藥物難治性癲癇及其藥物治療
患者合并部分性發作（特別是 1 歲前發病）、嬰兒痙攣發作（特別是早期藥物治療不佳者）、2 歲以內起病（特別是新生兒癲癇）、孤獨癥、癲癇持續狀態、全面性 EEG 放電、3 個以上結節等往往提示藥物難治性癲癇可能性大[10, 11]。Jennesson 等[33]報道 29 例（72% 有認識損害）TSC 相關藥物難治性癲癇應用氯巴占治療，12 個月和 24 個月的保留率分別為 82% 和 68%，治療結束后 69% 患者有效，12 個月時 21% 仍癲癇發作減少 50% 以上，25% 有效者認識改善。13 例患者出現鎮靜及行為問題等副作用。大麻二酚是一種從大麻植物中提取的非精神活性化合物，Hess 等[34]報道了 18 例 TSC 相關癲癇治療經驗，初始劑量為 5 mg/（kg·d），然后每周增加 5 mg/（kg·d）至目標劑量 50 mg/（kg·d），2～12 個月癲癇有效率為 50%，合用氯巴占者有效率達到 58.3%，2/3 的患者出現一種或多種相關副作用，主要是嗜睡、共濟失調和腹瀉。Geffey 等[35]報道拉考酰胺用于 46 例 TSC 相關的藥物難治性部分性癲癇治療，有效率為 48%。
6 結節性硬化癥相關癲癇的生酮飲食治療
生酮飲食的脂肪和低碳水化合物比例為 2～4∶1，其抗癲癇機制尚不完全清楚，可能與改變腦的能量代謝方式，改變細胞特性，改變神經遞質、突觸傳遞和神經調質的功能，同時改變腦的細胞外環境，降低興奮性和同步性有關[1, 31]。Kossoff 等[36]報道了 12 例 0.7～18 歲的 TSC 患者生酮飲食平均治療 2 年的結果，顯示 92% 癲癇得到有效控制，75% 癲癇發作減少 90% 以上，42% 至少有 5 個月的癲癇無發作期。此外，生酮飲食還可以在控制 TSC 相關癲癇發作同時，改善認識水平[37]。
TSC 的臨床癥狀多較明顯，除個別不典型病例外，診斷多較容易。TSC 相關癲癇盡管可以應用 mTOR 抑制劑、AEDs 及生酮飲食治療，但仍有超過半數為難治性癲癇，可以進行綜合術前評估，進行神經調控、姑息性或切除性手術治療。