引用本文： 曲冰倩, 毓青, 燕鑫鑫, 楊倩倩, 李娜娜, 張晴晴, 龐杰, 陳英, 姚曉娟, 楊衛東, 陳旨娟, 尹建忠, 劉娜, 譚珂. 應用基于局部一致性、低頻振幅、低頻振幅分數的靜息態功能磁共振成像對伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇認知功能的研究. 癲癇雜志, 2018, 4(6): 473-479. doi: 10.7507/2096-0247.20180076 復制
伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇（Benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes，BECT）是兒童期最常見的特發性部分性癲癇，約占兒童期癲癇的 15%～24%[1]。傳統上認為，BECT 是一種相對良性的疾病，不管發作頻率多少，在成年期都可能會停止發作[2, 3]，不存在認知方面的問題，預后良好。然而，現已有大量證據提示患兒存在神經心理損傷、認知和學習問題[4-7]。本研究對患兒認知功能受損的影響因素進行研究，并采用局部一致性（ReHo）、低頻振幅（ALFF）、低頻振幅分數（fALFF）三種基于體素的局部腦區靜息態功能磁共振成像（Resting-state functional magnetic resonance imaging，RS-fMRI）數據分析方法，探索 BECT 患兒認知功能受損的神經機制。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
1.1.1 研究對象
選取 2015 年 4 月—2018 年 3 月就診于天津醫科大學總醫院癲癇門診的 BECT 患兒 14 例，其中男女各 7 例，所有患兒均符合國際抗癲癇聯盟（ILAE）2010 年 BECT 的診斷標準[8]。
1.1.2 納入標準
發育正常，能夠配合相關檢查；右利手；家屬及患兒知情同意。排除標準：智力發育異常（IQ<70 分）；左利手；MRI 檢查禁忌；RS-fMRI 檢查過程中頭動參數>2 mm 或 2° 或睡著。
1.2 方法
1.2.1 長時程視頻腦電圖監測
采用美國 Nicolet 公司 c64 及加拿大 Stellate 公司 Harmonie 數字化視頻腦電監測系統，按國際 10–20 系統安放電極，監測時間至少 8 h，且至少包括一個完整睡眠周期，計算慢波睡眠期棘慢波放電指數（SWI）：SWI=非快速動眼期（Non-rapid eye-movement，NREM）睡眠期棘慢波發放的時間/全部 NREM 睡眠期的時間。
1.2.2 認知功能評估
本研究對 6～16 歲的患兒采用 C-WISC，對>16 歲的患者采用 WAIS-RC 進行認知評估，計算出總智商（FIQ）、言語智商（VIQ）和操作智商（PIQ）。根據韋氏的智商分級標準，將患兒分為兩組：FIQ < 90 組 6 例，為正常以下智力，FIQ 70～89 分，平均（78.3±8.9）分；FIQ≥90 組 8 例，為正常及以上智力，FIQ 90～126 分，平均（116.6±12.9）分。
1.2.3 頭顱核磁共振及靜息態功能磁共振成像數據采集及處理
采用德國西門子 3.0T Magnetom Trio Tim 核磁共振掃描儀采集 T1、T2、Flair 的常規頭顱核磁共振 （MRI）及 RS-fMRI 數據。去除前 10 個時間點，以獲得穩定的磁共振信號，采用 SPM8 軟件進行預處理，然后采用 REST 軟件分析，ReHo 分析高斯平滑前的數據，ALFF 和 fALFF 分析平滑后的數據。
1.3 統計學方法
采用 SPSS21.0 統計軟件。數據用均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本 t 檢驗或 χ2 檢驗，相關性分析采用 Pearson 相關系數分析，以 P 值<0.05 為差異有統計學意義。預處理后數據應用 REST 軟件分析，分別以 ReHo、ALFF、fALFF 三種方法進行全腦水平兩獨立樣本t 檢驗，經 AlphaSim 校正（FWHM=8 mm，體素連接半徑為 5 mm），P 值<0.05 為差異有統計學意義。統計參數圖中黃紅色譜表示正激活，藍色譜表示負激活。
2 結果
2.1 兩組患者一般資料及慢波睡眠期棘慢波放電指數比較
兩組患者的年齡、性別、受教育程度（按受教育年限計算）、首發年齡、病程、總發作次數的比較差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組在 SWI 上的比較差異有統計學意義（P<0.05），FIQ < 90 組的 SWI 大于 FIQ≥90 組，見表 1。
表1
兩組一般資料及 SWI 比較（
）
Table1.
Comparison of general clinical data and SWI between the two groups（
）
2.2 伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇患兒智商與臨床各因素的相關性
兩組 14 例患兒的 FIQ、VIQ、PIQ 分別與 SWI 呈負相關（P<0.05，圖 1）；FIQ、PIQ 分別與總發作次數呈負相關（P<0.05，圖 2），而 VIQ 與總發作次數無相關性（P>0.05）；FIQ、VIQ、PIQ 與年齡、受教育程度、首發年齡、病程之間均無相關性（P>0.05），見表 2。
圖1
FIQ、VIQ、PIQ 分別與 SWI 的相關性（n=14）
Figure1.
Correlation between FIQ, VIQ, PIQ and SWI respectively (n=14)
圖2
FIQ、PIQ 分別與總發作次數的相關性（n=14）
Figure2.
Correlation between FIQ, PIQ and total seizures respectively (n=14)
表2
智商與臨床各因素的相關性（n=14）
Table2.
Correlation between IQ and clinical factors (n=14)
2.3 兩組患兒靜息態功能磁共振成像
2.3.1 局部一致性激活腦區比較
FIQ<90 組與 FIQ≥90 組比較，無明顯 ReHo 增強的腦區；ReHo 減弱的腦區包括雙側楔前葉、后扣帶回、左側枕上回、右側楔葉（表 3，圖 3）。
圖3
ReHo 圖 體素數>78
a：雙側楔前葉；b：右側楔葉；c：左側枕上回
Figure3. ReHo map Voxel number>78a: bilateral precuneus; b: right cuneus; c: left superior occipital gyrus
表3
ReHo 激活減弱的腦區
Table3.
Brain regions of ReHo activation decreaseal
2.3.2 低頻振幅激活腦區比較
FIQ<90 組與 FIQ≥90 組比較，ALFF 增強的腦區包括左側額上回、額中回及額下回三角部；無明顯 ALFF 減弱的腦區（表 4，圖 4）。
圖4
ALFF 圖 體素數>78
a：左側額上回、額中回；b：左側額下回三角部
Figure4. ALFF map Voxel number>78a: left superior frontal gyrus、middle frontal gyrus; b: left triangular part of the inferior frontal gyrus
2.3.3 低頻振幅分數激活腦區比較
FIQ<90 組與 FIQ≥90 組比較，fALFF 增強的腦區包括雙側額上回內側，右側中央前回、補充運動區、頂下小葉及顳中回，雙側島葉及皮層下灰質結構如殼核、蒼白球、尾狀核；無明顯 fALFF 減弱的腦區（表 4，圖 5）。
圖5
fALFF 圖 體素數>76
a：雙側島葉及皮層下灰質結構；b：右側顳中回；c：雙側額上回內側
Figure5. fALFF map Voxel number>76a: bilateral insular lobe and subcortical gray matter structures; b: right middle temporal gyrus; c: bilateral superior frontal gyrus medial
表4
激活增強的腦區
Table4.
Enhanced activation of brain regions
3 討論
研究認為，BECT 患者普遍存在認知問題[6]，總智商雖然比正常者差，但通常在正常范圍，且在多個特定的認知領域存在缺陷，如語言[9]、記憶力、執行力及注意力[10, 11]。導致 BECT 患者出現認知功能障礙的因素包括癲癇本身如起病年齡、病程、發作頻率、持續時間，腦電圖（EEG）癇樣放電，抗癲癇藥物的使用等。本研究發現，FIQ<90 組的 SWI 高于 FIQ≥90 組，差異具有統計學意義；患兒智商與 SWI 及總發作次數均具有相關性，提示 SWI 及總發作次數為 BECT 患兒認知功能受損的影響因素。慢波睡眠期頻繁的臨床下放電導致患兒認知功能受損，其機制可能為 BECT 患兒發病年齡較小，大腦處于結構和功能持續發育的階段，神經元可塑性強，癇樣放電可能干擾了神經元的可塑性，影響了神經元之間的信息傳遞，從而引起認知功能的受損。總發作次數即癲癇發作本身導致患者認知受損，其機制可能為癲癇的反復或長時間發作常伴發腦缺血缺氧、乳酸酸中毒、神經遞質過度釋放等，這些可導致神經元的損傷甚至壞死，從而使大腦的功能甚至結構受損，引起認知功能的損害。
本研究發現，FIQ<90 組與 FIQ≥90 組比較，主要存在 3 個部位的異常激活：① 包括語言相關腦區的左側前額葉；② 皮層下灰質結構如殼核、蒼白球、尾狀核；③ 默認網絡相關腦區包括雙側楔前葉、后扣帶回、額上回內側、右側角回。這些局部功能腦區及默認網絡相關腦區自發神經活動的異常，提示認知功能受損的 BECT 患兒大腦存在異常功能性改變。額葉前部有廣泛的聯絡纖維，研究認為額葉與執行功能有關，既往也有 BECT 患者前額葉異常激活以及細微結構受損的報道[12, 13]，結合本研究，提示 BECT 前額葉的功能異常存在大腦細微結構改變的基礎，前額葉的功能異常是患兒語言、執行等認知功能受損的神經基礎。殼核屬于新紋狀體的一部分，與信息處理和執行功能有關，既往也有 BECT 患者皮質下灰質結構細微結構異常的報道[14]，我們發現皮層下結構的異常功能改變與這些部位細微結構改變的研究結果相一致，提示這些部位不僅存在細微結構的改變，同樣存在功能的異常，皮層下灰質結構功能的異常與認知功能受損有關。腦網絡是大腦進行認知活動的生理基礎[15, 16]，既往已有多項研究表明 BECT 患者 DMN 存在異常[17, 18]。本研究同樣發現 DMN 相關腦區的功能異常，表明患者 DMN 的功能異常與其認知功能受損相關。
本研究結果表明，慢波睡眠期頻繁癇樣放電及反復臨床發作是 BECT 患者認知功能受損的危險因素，反復的臨床發作及頻繁的臨床下放電可引起患者與認知相關的局部腦區及默認網絡的功能異常，從而導致患者認知功能受損，這為我們理解 BECT 患者的認知障礙提供了新的思路，并提示在臨床上控制癲癇發作及 EEG 異常放電對保護 BECT 患者的認知功能至關重要。
伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇（Benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes，BECT）是兒童期最常見的特發性部分性癲癇，約占兒童期癲癇的 15%～24%[1]。傳統上認為，BECT 是一種相對良性的疾病，不管發作頻率多少，在成年期都可能會停止發作[2, 3]，不存在認知方面的問題，預后良好。然而，現已有大量證據提示患兒存在神經心理損傷、認知和學習問題[4-7]。本研究對患兒認知功能受損的影響因素進行研究，并采用局部一致性（ReHo）、低頻振幅（ALFF）、低頻振幅分數（fALFF）三種基于體素的局部腦區靜息態功能磁共振成像（Resting-state functional magnetic resonance imaging，RS-fMRI）數據分析方法，探索 BECT 患兒認知功能受損的神經機制。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
1.1.1 研究對象
選取 2015 年 4 月—2018 年 3 月就診于天津醫科大學總醫院癲癇門診的 BECT 患兒 14 例，其中男女各 7 例，所有患兒均符合國際抗癲癇聯盟（ILAE）2010 年 BECT 的診斷標準[8]。
1.1.2 納入標準
發育正常，能夠配合相關檢查；右利手；家屬及患兒知情同意。排除標準：智力發育異常（IQ<70 分）；左利手；MRI 檢查禁忌；RS-fMRI 檢查過程中頭動參數>2 mm 或 2° 或睡著。
1.2 方法
1.2.1 長時程視頻腦電圖監測
采用美國 Nicolet 公司 c64 及加拿大 Stellate 公司 Harmonie 數字化視頻腦電監測系統，按國際 10–20 系統安放電極，監測時間至少 8 h，且至少包括一個完整睡眠周期，計算慢波睡眠期棘慢波放電指數（SWI）：SWI=非快速動眼期（Non-rapid eye-movement，NREM）睡眠期棘慢波發放的時間/全部 NREM 睡眠期的時間。
1.2.2 認知功能評估
本研究對 6～16 歲的患兒采用 C-WISC，對>16 歲的患者采用 WAIS-RC 進行認知評估，計算出總智商（FIQ）、言語智商（VIQ）和操作智商（PIQ）。根據韋氏的智商分級標準，將患兒分為兩組：FIQ < 90 組 6 例，為正常以下智力，FIQ 70～89 分，平均（78.3±8.9）分；FIQ≥90 組 8 例，為正常及以上智力，FIQ 90～126 分，平均（116.6±12.9）分。
1.2.3 頭顱核磁共振及靜息態功能磁共振成像數據采集及處理
采用德國西門子 3.0T Magnetom Trio Tim 核磁共振掃描儀采集 T1、T2、Flair 的常規頭顱核磁共振 （MRI）及 RS-fMRI 數據。去除前 10 個時間點，以獲得穩定的磁共振信號，采用 SPM8 軟件進行預處理，然后采用 REST 軟件分析，ReHo 分析高斯平滑前的數據，ALFF 和 fALFF 分析平滑后的數據。
1.3 統計學方法
采用 SPSS21.0 統計軟件。數據用均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本 t 檢驗或 χ2 檢驗，相關性分析采用 Pearson 相關系數分析，以 P 值<0.05 為差異有統計學意義。預處理后數據應用 REST 軟件分析，分別以 ReHo、ALFF、fALFF 三種方法進行全腦水平兩獨立樣本t 檢驗，經 AlphaSim 校正（FWHM=8 mm，體素連接半徑為 5 mm），P 值<0.05 為差異有統計學意義。統計參數圖中黃紅色譜表示正激活，藍色譜表示負激活。
2 結果
2.1 兩組患者一般資料及慢波睡眠期棘慢波放電指數比較
兩組患者的年齡、性別、受教育程度（按受教育年限計算）、首發年齡、病程、總發作次數的比較差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組在 SWI 上的比較差異有統計學意義（P<0.05），FIQ < 90 組的 SWI 大于 FIQ≥90 組，見表 1。
表1
兩組一般資料及 SWI 比較（
）
Table1.
Comparison of general clinical data and SWI between the two groups（
）
2.2 伴中央顳區棘波的兒童良性癲癇患兒智商與臨床各因素的相關性
兩組 14 例患兒的 FIQ、VIQ、PIQ 分別與 SWI 呈負相關（P<0.05，圖 1）；FIQ、PIQ 分別與總發作次數呈負相關（P<0.05，圖 2），而 VIQ 與總發作次數無相關性（P>0.05）；FIQ、VIQ、PIQ 與年齡、受教育程度、首發年齡、病程之間均無相關性（P>0.05），見表 2。
圖1
FIQ、VIQ、PIQ 分別與 SWI 的相關性（n=14）
Figure1.
Correlation between FIQ, VIQ, PIQ and SWI respectively (n=14)
圖2
FIQ、PIQ 分別與總發作次數的相關性（n=14）
Figure2.
Correlation between FIQ, PIQ and total seizures respectively (n=14)
表2
智商與臨床各因素的相關性（n=14）
Table2.
Correlation between IQ and clinical factors (n=14)
2.3 兩組患兒靜息態功能磁共振成像
2.3.1 局部一致性激活腦區比較
FIQ<90 組與 FIQ≥90 組比較，無明顯 ReHo 增強的腦區；ReHo 減弱的腦區包括雙側楔前葉、后扣帶回、左側枕上回、右側楔葉（表 3，圖 3）。
圖3
ReHo 圖 體素數>78
a：雙側楔前葉；b：右側楔葉；c：左側枕上回
Figure3. ReHo map Voxel number>78a: bilateral precuneus; b: right cuneus; c: left superior occipital gyrus
表3
ReHo 激活減弱的腦區
Table3.
Brain regions of ReHo activation decreaseal
2.3.2 低頻振幅激活腦區比較
FIQ<90 組與 FIQ≥90 組比較，ALFF 增強的腦區包括左側額上回、額中回及額下回三角部；無明顯 ALFF 減弱的腦區（表 4，圖 4）。
圖4
ALFF 圖 體素數>78
a：左側額上回、額中回；b：左側額下回三角部
Figure4. ALFF map Voxel number>78a: left superior frontal gyrus、middle frontal gyrus; b: left triangular part of the inferior frontal gyrus
2.3.3 低頻振幅分數激活腦區比較
FIQ<90 組與 FIQ≥90 組比較，fALFF 增強的腦區包括雙側額上回內側，右側中央前回、補充運動區、頂下小葉及顳中回，雙側島葉及皮層下灰質結構如殼核、蒼白球、尾狀核；無明顯 fALFF 減弱的腦區（表 4，圖 5）。
圖5
fALFF 圖 體素數>76
a：雙側島葉及皮層下灰質結構；b：右側顳中回；c：雙側額上回內側
Figure5. fALFF map Voxel number>76a: bilateral insular lobe and subcortical gray matter structures; b: right middle temporal gyrus; c: bilateral superior frontal gyrus medial
表4
激活增強的腦區
Table4.
Enhanced activation of brain regions
3 討論
研究認為，BECT 患者普遍存在認知問題[6]，總智商雖然比正常者差，但通常在正常范圍，且在多個特定的認知領域存在缺陷，如語言[9]、記憶力、執行力及注意力[10, 11]。導致 BECT 患者出現認知功能障礙的因素包括癲癇本身如起病年齡、病程、發作頻率、持續時間，腦電圖（EEG）癇樣放電，抗癲癇藥物的使用等。本研究發現，FIQ<90 組的 SWI 高于 FIQ≥90 組，差異具有統計學意義；患兒智商與 SWI 及總發作次數均具有相關性，提示 SWI 及總發作次數為 BECT 患兒認知功能受損的影響因素。慢波睡眠期頻繁的臨床下放電導致患兒認知功能受損，其機制可能為 BECT 患兒發病年齡較小，大腦處于結構和功能持續發育的階段，神經元可塑性強，癇樣放電可能干擾了神經元的可塑性，影響了神經元之間的信息傳遞，從而引起認知功能的受損。總發作次數即癲癇發作本身導致患者認知受損，其機制可能為癲癇的反復或長時間發作常伴發腦缺血缺氧、乳酸酸中毒、神經遞質過度釋放等，這些可導致神經元的損傷甚至壞死，從而使大腦的功能甚至結構受損，引起認知功能的損害。
本研究發現，FIQ<90 組與 FIQ≥90 組比較，主要存在 3 個部位的異常激活：① 包括語言相關腦區的左側前額葉；② 皮層下灰質結構如殼核、蒼白球、尾狀核；③ 默認網絡相關腦區包括雙側楔前葉、后扣帶回、額上回內側、右側角回。這些局部功能腦區及默認網絡相關腦區自發神經活動的異常，提示認知功能受損的 BECT 患兒大腦存在異常功能性改變。額葉前部有廣泛的聯絡纖維，研究認為額葉與執行功能有關，既往也有 BECT 患者前額葉異常激活以及細微結構受損的報道[12, 13]，結合本研究，提示 BECT 前額葉的功能異常存在大腦細微結構改變的基礎，前額葉的功能異常是患兒語言、執行等認知功能受損的神經基礎。殼核屬于新紋狀體的一部分，與信息處理和執行功能有關，既往也有 BECT 患者皮質下灰質結構細微結構異常的報道[14]，我們發現皮層下結構的異常功能改變與這些部位細微結構改變的研究結果相一致，提示這些部位不僅存在細微結構的改變，同樣存在功能的異常，皮層下灰質結構功能的異常與認知功能受損有關。腦網絡是大腦進行認知活動的生理基礎[15, 16]，既往已有多項研究表明 BECT 患者 DMN 存在異常[17, 18]。本研究同樣發現 DMN 相關腦區的功能異常，表明患者 DMN 的功能異常與其認知功能受損相關。
本研究結果表明，慢波睡眠期頻繁癇樣放電及反復臨床發作是 BECT 患者認知功能受損的危險因素，反復的臨床發作及頻繁的臨床下放電可引起患者與認知相關的局部腦區及默認網絡的功能異常，從而導致患者認知功能受損，這為我們理解 BECT 患者的認知障礙提供了新的思路，并提示在臨床上控制癲癇發作及 EEG 異常放電對保護 BECT 患者的認知功能至關重要。
