拉科酰胺（Lacosamide，LCM）的靜脈制劑具有良好的耐受性和安全性，促使其在癲癇持續狀態（Status Epilepticus，SE）中得到應用。本項系統評價的目的是確定和評估 LCM 在 SE 中的使用情況。在電子數據庫中用聯合檢索方式對 2008 年—2016 年 10 月的文獻進行了系統檢索，并使用標準化的評估表格從各項研究中將有關研究設計、方法框架、數據源、有效性和 LCM 引起的不良反應的信息進行提取并系統地報告。研究共評估了 522 次 SE 發作，其中包括 486 例成人和 36 例兒童及青少年發作，女性占 51.7%。LCM 的總體效力為 57%。LCM 對非驚厥性（57%，82/145）和全面痙攣性（61%，30/49，P=0.68）SE 的效力相似，但對局灶運動性 SE 的總體有效率更高（92%，34/39，P<0.001）。而 LCM 在用藥次序靠后時其療效從 100%下降到 20%。治療期間的主要不良反應是眩暈，視力異常，復視和共濟失調。總體而言，LCM 具有良好的耐受性，并且沒有具臨床意義的藥物相互作用。現有數據表明 LCM 在 SE 中的使用是有前景的，有效率為 57%。LCM 的優勢在于沒有潛在的藥物相互作用，并且在緊急情況需迅速增加劑量時可靜脈使用。
引用本文： AdamStrzelczyk, JohannPhilipp Zollner, LaurentM Willems, 肖英鳳 譯, 童馨 慕潔 審. 拉科酰胺在癲癇持續狀態中的應用 —針對現有證據的系統評價. 癲癇雜志, 2018, 4(5): 446-460. doi: 10.7507/2096-0247.20180073 復制
要點
? 系統評價兒童和成人癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE）中拉科酰胺（Lacosamide，LCM）的使用情況
? 522 例 SE 中整體 LCM 有效率 57%
? 在非驚厥性（57%）和全面痙攣性（61%）SE 中其效力相似，在局灶運動性 SE 中效力更高（92%）
? 主要不良事件為頭暈，視力異常，復視和共濟失調
癲癇持續狀態（Status Epilepticus，SE）是一種危及生命的臨床急癥，對患者及社會均造成巨大負擔。其難治性和超難治性疾病進程與發病率和死亡率的增加有關。在這類情況下，治療仍然非常困難—一線和二線方案在難治性 SE 的治療中失敗，甚至全身麻醉也無法控制超難治性 SE。由于病情危重、治療方法有限、預后不佳，迫切需要新的治療方法來終止持續的癲癇活動。新的抗癲癇藥物（AEDs）的出現為部分此類患者提供了機會，從而達到更好的癲癇控制、提高藥物安全性和耐受性。因治療 SE 而開始使用的 AEDs 可能會持續使用數十年，因此應具有長效性和安全性。
拉科酰胺（Lacosamide，LCM）于 2008 年在歐盟和美國獲得批準，用于成人和青少年局灶性癲癇伴或不伴繼發全面發作的輔助治療。在 2014 年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準 LCM 單藥治療局灶性癲癇發作。LCM 是一種功能性氨基酸，其作用方式為增強電壓門控鈉通道的慢失活。慢失活促進興奮性神經元細胞膜的穩定，抑制神經元的放電，并在不影響生理功能的情況下減少通道的長期可用性。LCM 具有一些良好的藥代動力學特性，如快速吸收、不受食物影響的高口服生物利用度（100%）、低個體間和個體內差異的線性劑量比例藥代動力學。五項隨機雙盲對照試驗顯示了其臨床有效性，擴展研究和上市后研究也得出了遠期安全性和耐受性數據。
由于 LCM 靜脈制劑總體耐受性好，且與口服制劑具有生物等效性，這種 AEDs 被用作 SE 的二線或三線治療。H?fler 和 Trinka 詳細描述了在 2009 年–2012 年間使用 LCM 的第一個證據。從那以后有更多個案和回顧性分析發表。此篇綜述的目的是總結現有的 LCM 用于 SE 治療的證據。
1 資料與方法
為篩選評估 LCM 使用情況的文獻，我們在電子數據庫中用聯合檢索方式系統檢索，檢索關鍵詞包括：拉科酰胺、癲癇、癇性發作、癲癇持續狀態。我們檢索了 PubMed、Cochrane、EMBASE 數據庫從 2008 年—2016 年 10 月的文獻，又進一步篩查了納入文獻中的參考文獻以獲取更多的研究，并且還獲取了關于 LCM 的綜述研究。
我們使用了標準化的評估表格從各項研究中將研究設計、方法框架、數據源、有效性和 LCM 引起的不良反應的信息進行提取并系統地報告。所有文章均都經過反復核對以發現重復病例。通過卡方檢驗對非驚厥性 SE（Nonconvulsive SE，NCSE）、全面痙攣性 SE（generalized convulsive SE，GCSE）和局灶運動性 SE（focal motor SE，FMSE）中的 LCM 使用有效性進行評價。
2 拉科酰胺在成人癲癇持續狀態中的應用
H?fler 和 Trinka 回顧了 2012 年 5 月以前發表的關于 LCM 治療 SE 的文獻。他們從 9 個回顧性隊列研究中獲取了 126 例 SE 數據，見表 1。這些病例研究被進一步分為兩組，一組為病例數不超過 13 例的研究，另一組包含兩項研究，各含 31、39 例患者。在病例數不超過 13 例的研究中，終止 SE 發作的成功率為 0%～100%，其中 3 項研究均達到全部緩解，各含 3、4、7 例患者。兩項病例研究包含未成年人，其中 4 例患者年齡<18 歲（12～17 歲），詳見下文。將兩項含 31 例及以上樣本量的研究相結合，39%（27/70）為非驚厥性 SE（Non-convulsive SE，NCSE），37%（26/70）為局灶性 SE，24%（17/70）為驚厥 SE（Convulsive SE，CSE）。LCM 的平均劑量在 Osnabrück 隊列中為 400 mg，在 Innsbruck/Salzburg 隊列中為 200 mg（兩項研究中劑量范圍均為 200～400 mg）。在這兩項研究中，LCM 平均而言是作為第三種 AEDs 給藥的，治療成功率分別為 44% 和 81%。兩項研究均表明，從 SE 發作到 LCM 治療的時間間隔越長，終止 SE 發作的成功率越低：當治療延遲時，成功率分別從 60%和 100%（早期給藥）降至 20%和 75%（難治性 SE，refractory SE）。綜述中共納入 10 項個案報道，即 10 例 SE 發作，其中 NCSE 7 例，CSE 1 例，局灶性 SE 2 例。其中 9 篇報道提及了 LCM 的初始劑量，中位劑量為 100 mg（50～400 mg）。根據 8 篇報道的描述，LCM 平均作為第四種藥物（第二種～第八種）而給藥。一項報告涉及的是 1 例 8 歲患兒的治療。在這些個案報道中，LCM 治療的成功率為 100%，這可能歸因于發表偏倚，詳見表 2。在 H?fler 和 Trinka 綜述分析中，LCM 治療 SE 發作的總體成功率為 56%（70/136）。個案報道和隊列研究的患者之間沒有重疊。
自 H?fler 和 Trinka 發表這篇重要綜述后，陸續有幾項關于 LCM 治療 SE 的隊列研究和個案報道發表（表 1）。
Belcastro 等在一項概念驗證、觀察性研究中報告了 16 例患者的數據。這些患者存在部分性或完全性的前循環卒中，并因此出現了 NCSE。NCSE 是根據 Kaplan 標準通過臨床表現及視頻腦電圖（VEEG）進行診斷的。由于患者存在其他藥物如苯二氮卓類或苯妥英等的禁忌癥，故給予 LCM 作為第一種 AEDs。在這里 LCM 的使用方式為初始劑量 400 mg 靜脈注射，維持劑量 400 mg/d。在 LCM 應用后 24 h 患者沒有 NCSE，則認為治療成功，這是通過 EEG 記錄和臨床觀察來評估的。在 16 例患者中有 8 例（50%）被認定為 LCM 治療有效，有 7 例（44%）患者的發作性 EEG 活動完全消失，有 1 例患者在 60 min 內得到顯著改善。從卒中或 NCSE 發作到治療的平均時間，以及從治療開始到 NCSE 停止的平均時間均未說明。
Miró 等在一項前瞻性多中心研究中描述了 34 例難治性 SE 患者接受 LCM 添加治療的療效。該研究根據國際抗癲癇聯盟（ILAE）標準診斷 SE，在一線和二線 AEDs 治療失敗時則判定為難治性。SE 終止定義為異常腦電活動停止或臨床癥狀消失（VEEG 排除 NCSE）。治療成功被定義為在 LCM 治療后發作終止保持至少 48 h 且不需要其他 AEDs。第一次 LCM 使用平均劑量為 323.5 mg（100～400 mg）。在 22 例患者（65%）中，LCM 終止了 SE 發作；在 17 例患者（50%）中，首次給藥后 12 h 內 SE 中止。在 9 例患者中，SE 在予以 LCM 負荷劑量后 60 min 內終止。值得注意的是，LCM 療效存在次序效應：當作為第三/第四種 AEDs 時，LCM 的療效（72%）比以第五種或更后次序給藥時效果（56%）更好。當作為第三或第四種 AEDs 使用時，從 SE 發作到 LCM 治療的平均間隔期為 60 h（6～168 h）；當作為第五或更晚的 AEDs 給藥時，平均間隔期為 48 h（1～250 h）。在這種情況下，治療延遲帶來的影響似乎不能解釋。
Santamarina 等回顧性分析了單中心（巴塞羅那）的 91 例 SE，其中 31 例患者接受了 LCM 治療。接受與未接受 LCM 治療的兩組患者基本情況并無明顯差異。SE 的診斷標準與早期研究一致，SE 終止定義為發作癥狀消失且沒有病理性 EEG 活動。有效藥物指發作終止之前使用的最后一種藥物，而不考慮從藥物使用到 SE 終止的時間。LCM 的中位負荷劑量為 400 mg，維持劑量為 200 mg/12 h。LCM 使用前 SE 發作的總持續時間中位數為 30 h（3～200 h）。在 31 例使用 LCM 的患者中 21 例（67%）治療有效。與未使用 LCM 治療的患者相比，早期（第二或第三位）使用 LCM 治療的患者發作終止率更高（分別為 47.8%，84.6%）。而當 LCM 的使用次序靠后時，兩組間終止率并無顯著差異。總體而言，在治療過程中早期使用 LCM 治療療效更高：可以觀察到明確的次序效應，當 LCM 作為第二或第三種 AEDs 使用時有效率為 84.6%（11/13），而當 LCM 作為第四或第五種 AEDs 使用時為 55.6%（10/18）。這項研究與 Miró 等的研究中有 2 例患者存在重疊，但未就此作具體說明。
Sutter 等根據巴塞爾大學醫院的歷史記錄對難治性 SE 患者進行了回顧性隊列研究。若癲癇發作持續超過 5 min 或癲癇連續發作且發作之間神經功能未能恢復，則診斷為 SE。年齡、SE 嚴重程度及病因在組間均無明顯差異。LCM 治療對 51%（23/45）的患者有效。單變量分析顯示，SE 持續時間和控制情況均有所改善，但并不顯著。在校正年齡后，使用 LCM 治療的患者死亡率明顯降低。研究者承認，在隊列改變之前的 1 年中使用連續 EEG 監測對死亡率的下降有影響。
Kellinghaus 等在 46 例難治性 SE 患者中回顧性地比較了靜脈注射苯妥英鈉（PHT）和靜脈注射 LCM 的作用。難治性 SE 在這里定義為兩種 AEDs 終止發作失敗。將發作終止之前使用的最后一種藥物認定為有效藥物。兩組患者在接受 PHT 或 LCM 治療之前均使用了苯二氮卓類和左乙拉西坦治療。40%的 PHT 治療患者和 33%的 LCM 治療患者發作終止。而 PHT 組患者全面痙攣發作比例較高。從 SE 發作到使用 LCM 的平均時間為 19 h，中位劑量為 400 mg（200～800 mg）靜脈注射，終止中位時間為 9.5 h。最終作者得出結論，LCM 與 PHT 在難治性 SE 中治療成功率相似，并且不良事件發生的風險較低。
在 Garces 等的一項回顧性多中心觀察研究（LACO-IV）中，報道了 55 例 SE 患者在緊急情況下的治療數據。這項研究中 SE 并不一定是難治性的。SE 終止定義為沒有臨床發作或癲癇 EEG 表現，AED 應答是指 SE 終止前引入的最后一種 AED。LCM 中位負荷劑量為 200 mg（50～400 mg）靜脈注射。LCM 共終止了 71% 的發作，平均時間為 18 h，而用藥 24 h 內終止率為 49%。從發作到用藥的時間越短，療效越好。然而對一線/二線使用 LCM 與更晚使用 LCM 治療進行療效比較時，早期使用 LCM 僅在數值上表現較好（73.9% vs 68.8%）。作者指出在他們的研究中患者接受 LCM 治療的時間相較其他研究更早，因此可能不能完全反映其他研究中所觀察到的次序效應。在接受過鈉通道阻滯劑與非鈉通道阻滯性 AEDs 的 SE 患者中并未觀察到靜脈使用 LCM 的明顯療效差異。
Legros 等進行了一項前瞻性觀察性研究以比較 200～400 mg 負荷劑量的 LCM 對難治性 SE 和癲癇連續發作的療效。該研究納入 25 例患者，其中 21 例為 SE，4 例為癲癇連續發作（seizure clusters，SC）。對所有患者的結果進行匯總計算。SE 的定義與 Brophy 等一致，SE 終止定義為至少 1 d 內為無發作性腦電活動。在使用 LCM 治療前，已有中值為三種的 AEDs 治療失敗。較高的初始劑量（400 mg）與較多的早期 SE 終止（<3 h）顯著相關，而與更高的總反應率無關。總共有 36%（9/25）例患者對 LCM 治療有反應。
Moreno Morales 等在一項前瞻性研究中評估了 LCM 治療 CSE 與 NCSE 的療效差異。在 53 例患者中，23 例患有 CSE，30 例患有 NCSE。SE 的診斷標準與 Kaplan 等一致。在兩組患者中均以未出現發作性腦電活動作為 LCM 治療有效的標準。納入后，所有患者均靜脈使用 LCM（400 mg，超過 30 min）治療 8 d（平均劑量 390.6 mg）。兩組之間無顯著劑量差異。CSE 患者更有可能接受苯二氮卓類藥物治療。LCM 終止 SE 發作的總體成功率為 56.6%，在 CSE 和 NCSE 兩組間療效相似（分別為 69.6%和 46.7%）。在 90.6%的病例中，LCM 能帶來一些（>30%）改善。沒有對平均終止時間以及 LCM 使用順序對治療的影響進行單獨說明。
在一項比較不同藥物對苯二氮卓無反應性 SE 的療效，而非專門評估 LCM 療效的研究中，有 6 例患者接受了 LCM 治療。在其中 3 例 LCM 為 SE 終止前的最后一種 AEDs。所有患者均為 GCSE。
D'Orsi 等前瞻性研究了 LCM 在癲癇發作急癥（包括癲癇連續發作和 SE）中的療效。在 38 例患者中有 23 例存在 SE，可進一步分為確定性 SE（10/23），難治性 SE（5/23）和超難治性 SE（8/23）。LCM 對 10 例苯二氮卓無反應患者（分類至確定性 SE）中的 8 例有效，對 8 例超難治性 SE 患者均無效。SE 終止定義為臨床癥狀及發作性腦電活動停止，且在住院期間未再發。將發作終止之前使用的最后一種 AEDs 認定為有效藥物。LCM 在 SE 治療中總體成功率為 52%（12/23）。在 10 例患者中可見“即刻緩解”（LCM 用藥后 20 min 內），2 例患者出現“早期緩解”（LCM 用藥后 4 h 內）。沒有患者在 LCM 用藥后 4 h 以后出現反應。其中 1 例失神性 SE（ASE）患者早先已在病例報告中進行了描述（見下文）。
Lang 等描述了在 SE 和 SC 患者中靜脈內使用 LCM 治療的總體有效率為 70%。總計納入 19 例 SC 患者和 51 例 SE 患者，但這些患者的療效和不良反應并未得到詳細說明。
此外，另有幾例病例報告（表 2）。Hawkes 等描述了 2 例難治性 FMSE 患者對單次口服 LCM 300 mg 輔助治療反應良好。LCM 在其中分別作為第三位或第四位 AEDs 使用。作者表示由于 SE 終止發生于 LCM 使用 30 min 后，該 2 例病例中 LCM 可認定為有效藥物。Spalletti 等報告了 1 例硬膜下血腫后繼發難治性 FMSE 的 39 歲男性，他對靜脈注射 LCM 200 mg 作為第四順位 AEDs 使用反應可。作者指出，患者表現出與局灶性癲癇樣放電相關的 Jacksonian 運動性癲癇以及與周期性一側癲癇樣放電（PLED）相關的皮質肌陣攣。在 LCM 應用 1 h 內局灶運動性發作停止，肌陣攣持續了 3 d。在使用 LCM 48 h 后 PLED 幅度以及肌陣攣強度減輕。在肌陣攣停止前的 24 h 出現了低振幅 PLED 相關的負性肌陣攣（負性皮質肌陣攣）。由于同期臨床癥狀改善，作者認為負性皮層肌陣攣與 LCM 抗癲癇作用有關。Illan-Gara 等描述了 1 例 51 歲的乳腺癌患者，在紫杉醇化療后出現以 NCSE 為首要表現的癲癇。此前靜脈使用左乙拉西坦（LEV）已使該患者的腦電活動明顯改善，之后 200 mg LCM 靜脈注射即達到了發作終止。Fernández-Torre 報道了 1 例骨科手術后出現多發性腦脂肪栓塞導致 NCSE 的患者。在靜脈使用咪達唑侖、LEV 以及短暫性靜脈使用丙泊酚及咪達唑侖后，再予以患者丙戊酸鈉和 LCM。沒有提及藥物的確切順序，但 LCM 應該是最后給出的。經過 2 周治療后 NCSE 得到緩解，但患者在入院后 21 d 對治療無反應，最終死亡。
Sodemann 等的個案報道描述了 1 例患者接受靜脈使用 LCM 400 mg 治療 ASE 的效果。在給予 LCM 前已使用過 LEV、托吡酯和拉莫三嗪，但并未評估藥物濃度，并且未采用連續 EEG 監測。其他學者結合他們自己的數據以及一般病理生理學，對 LCM 在 ASE 治療中的有效性提出強烈爭議。當然，Sodemann 等所描述的病例也可考慮 ASE 的自發終止。另一研究描述了 1 例特發性全面性癲癇合并急性 ASE 的患者，在連續 EEG 監測下靜脈使用 2 次 200 mg LCM 后治療失敗。
Hadjigeorgiou 等報道了 3l 例難治性 FMSE 患者。其中 2 例存在硬膜下血腫，1 例存在腫瘤腦轉移。癇性發作為疾病急性和遠期癥狀（6 h～2 個月）。所有患者均首先用苯妥英和 LEV 治療，LCM 為第三種 AEDs。口服 LCM 100 mg，2 次/d，后續治療劑量增加到 200 mg，2 次/d，在 4 d 內（3～4 d）所有患者 FMSE 均得到完全控制。
2012 年開展了一項隨機實驗，旨在比較靜脈用磷苯妥英和靜脈用 LCM 在 ICU 患者中治療 NCSE 和復發性 NCS 的療效和耐受性（TRENdS）。但由于患者招募問題，該研究在達到納入目標（200 例隨機患者）之前于 2015 年停止。該研究總共納入 74 例患者，目前結果暫未發表。
表1
拉科酰胺治療癲癇持續狀態的療效性
表2
拉科酰胺治療癲癇持續狀態的病例報告
3 拉科酰胺在兒童和青少年癲癇持續狀態中的應用
由于 LCM 被批準在 16 歲以上青少年中使用，因此該藥在 16 歲以下年齡段中使用被視為超出適用范圍，這可能造成了此類案例報道的缺乏。目前僅有 6 例回顧性個案報告和隊列研究。總計獲取 36 例 SE 患兒數據，終止成功率為 45%～78%，詳見表 3。
Poddar 等回顧性分析了 9 例患兒（平均年齡 5.7歲），輔助使用 LCM 治療的有效性和安全性，平均初始計量和負荷劑量為 8.7 mg/kg，在前 24 h 內平均劑量為 13.8 mg/kg。LCM 成功終止 77.8%（7/8）例 SE 發作，4 例（44%）此后再無癲癇發作，1 例出現心動過緩的副作用。
Grosso 等回顧性分析了 11 例 SE 患兒（平均年齡 9.4 歲）的臨床資料。LCM 的平均初始劑量為 8.6 mg/kg，在 5 例（45%）中有效終止了癲癇發作。并無嚴重不良反應報道。
Arkilo 等分析了在 11 例患兒中添加使用 LCM 治療的有效性和安全性。11 例患兒年齡 4周～12 歲不等，平均年齡 5 歲，初始劑量介于 4 mg/kg 和 10 mg/kg 之間，包括 2 例 SE，5 例難治性 SE，4 例超難治性 SE。這是唯一一項描述了 LCM 治療新生兒 SE 的研究。總體而言，在 72.8%（7/11）的患兒中 LCM 治療成功終止了 SE。具體來說，LCM 對所有超難治性 SE 病例均無效，而對 SE 及難治性 SE 病例均有效。并無嚴重不良反應報道。
Jain 等描述了 3 例難治性強直性 SE 患者靜脈使用 LCM 治療的情況。在所有病例中，LCM 均有效終止了 SE。3 例中有 2 例出現了不良反應，表現為遲發性動眼危象和舞蹈癥。
總體而言，在 36 例患兒（年齡 4 周～17 歲）中共有 3 例不良反應報道，但在兒科患者中并無嚴重的不良事件發生，表明 LCM 對于兒科患者 SE 似乎是一種安全有效的治療選擇。
表3
拉科酰胺治療兒童癲癇持續狀態的有效性和安全性
4 拉科酰胺在癲癇持續狀態中的總體有效性
從文獻中共獲取 486 例成年人和 36 例未成年人組成總計 522 例 SE，包括已由 H?fler 和 Trinka 評估的數據。療效數據共包含 471 例發作，其中女性占 51.7%。LCM 總體有效率為 57%，與 2013 年 H?fler 和 Trinka 所描述的 56% 是相似的。除外可能存在發表偏倚的個案報道（17 例患者中 15 例反應良好，總體有效率 88%），單就隊列研究所得出的有效率為 56%。需要注意的是，由于各項研究涵蓋多種 SE 類型，包括難治性及非難治性 SE，且采用了不同的標準和方法來診斷 SE 及判斷藥物療效，最終結果為合并效力，因此對這些結果的解釋需要謹慎。患者組內的詳細數據無法從現有文獻中提取，然而還可能行進一步分析。盡管在 SE 分類上存在一些差異，但 471 例患者中的 95% 可以獲得詳細癥狀學資料。這些患者中 32% 為 FMSE，17% 為 GCSE，50% 為 NCSE。由于 GCSE 可能與早期腦損傷和死亡率增加有關，因此，在難治性 SE 患者中將早期使用麻醉劑（如異丙酚、咪唑安定或硫噴妥鈉）。盡管 GCSE 患者將早期使用鎮靜劑，但 FMSE 相關腦損傷并不明確，因此患者在開始麻醉藥物使用前更傾向于使用新型非鎮靜靜脈制劑。此外，NCSE 通常由 EEG 診斷，相當多 NCSE 患者可能在重癥監護室治療，以便進行連續性或規律性腦電監測，在這種情況下將更可能使用新型非鎮靜藥物。這是非常正確的，因為麻醉藥將增加 SE 患者的死亡率。
或許由于樣本量小，LCM 對不同 SE 發作類型（NCSE、GCSE 和 FMSE）的功效并非在所有納入研究中均有計算。在報道了療效的成人研究中，LCM 對不同發作類型的終止率差異很大：對 GCSE 患者的療效波動于 91%～0%，總體有效率為 61%（30/49），而對 NCSE 患者療效范圍為 100%～0%，總體有效為 57%（82/145），兩組間無明顯差異（P=0.68）。Moreno Morales 等詳細比較了 LCM 在 CSE 與 NCSE 患者中的療效，兩組療效類似，分別為 69.6% 和 46.7%。對于 FMSE，療效范圍為 100%～50%，整體為 92%（34/39），較在 GCSE（P=0.013）和 NCSE（P<0.001）中的療效更好。
LCM 目前未被批準用于 SE。因此，大多數研究使用 LCM 作為難治性 SE 的輔助治療。這影響了 LCM 的效果評價，也可能會低估 LCM 在 SE 治療中的功效。當用藥次序靠后時，AEDs 對終止 SE 通常不那么有效，這在幾項研究的結果中也得到了反映。LCM 后位使用療效分別從 60% 降至 20%，從 100% 降至 75%，從 84.6% 降至 55.6%，以及從 72.2% 降至 56.3%。從發作到 LCM 使用的時間延遲也會顯著降低治療成功率。在各項研究中從癲癇發作到 LCM 使用的時間有很大差異，在計算了中位時間的研究中，這一時間差異達 22 h～166 h。在計算給藥時間延遲時的療效時，常與用藥延遲相伴出現的用藥次序靠后會造成干擾，因為需要后位用藥的狀況以及后位用藥本身都會影響療效。
從 LCM 應用到 SE 終止的時間也有很大差異，從幾分鐘到 10 d，這是由于許多研究認為，在 SE 終止前引入的最后一個 AEDs 是最有效的。
各項研究中 LCM 的劑量使用主要是 200 mg 或 400 mg，反映了 LCM 的批準劑量。在個案報道中劑量可低至 25 mg，僅幾個個案描述了劑量使用>400 mg 的情況。Legros 等詳細比較了 LCM 200～400 mg 靜脈注射的功效，結果表明 400 mg 組具有較高的早期反應（<3 h）率，而兩組的整體反應沒有顯著差異。
5 安全性和耐受性
隨機對照試驗（RCTs）數據顯示 LCM 的安全性和耐受性呈劑量相關。患者對 200 mg/d 和 400 mg/d 的劑量具有相當良好的耐受性，治療相關不良事件（TEAEs）通常為輕度或中度，而在治療劑量為 600 mg/d 時，患者的治療中斷率增至 30%。最常見的不良反應為頭暈、視力異常、復視、眼球震顫、疲勞、震顫、共濟失調和其他協調異常，以及惡心和嘔吐。嚴重的不良事件是罕見的，包括癲癇發作、眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫和精神行為異常。上市后研究報告的不良事件與 RCTs 中報告的情況相似。當 LCM 與其他鈉通道阻滯劑（如卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪和苯妥英）合用時，其耐受性似乎降低。
由于 LCM 作用于電壓門控鈉通道，需考慮可能出現治療所致房室阻滯，特別是對于快速靜脈使用的患者。在使用 LCM 負荷劑量 12 mg/kg 超過 30 min，輸液速度為 0.4 mg/（kg·min）時，維持劑量為 400 mg/d 和 800 mg/d 的患者 PR 間期分別平均增加 7.3 ms 和 11.9 ms。在另一項 98 例患者的研究中，2 例出現了心臟不良事件（1.8%）。1 例 77 歲的缺血性心臟病患者在使用過苯二氮卓類、左乙拉西坦、丙戊酸鈉（未同時使用變傳導藥物）后使用 200 mg/d LCM，出現了無癥狀 PR 延長。另有 1 例 78 歲同時患 NCSE 和缺血性心臟病的患者（預防性使用 β 受體阻滯劑和鈣拮抗劑）在使用兩劑 200 mg LCM 后出現了Ⅲ度房室傳導阻滯，在此之前患者曾使用 LEV。此 2 例患者中，LCM 最初是有效的，并且在心臟起搏器植入后重新使用。這項研究中的不良事件總發生率為 15.1%，與其他 SE 常用的藥物相比較低，包括一些 AEDs 相關的典型癥狀，如瞌睡 8.2%、惡心 4.1%、頭暈 3.1%。在使用 LCM 200～400 mg 快速靜脈注射后，其他心血管癥狀（如低血壓和心律失常）也偶有報道。在 1 例慢性腎功能衰竭［肌酸清除率 40 mL/（min·m）］患者中使用 LCM 400 mg 后出現了意識模糊和肌陣攣，將劑量的減少到 300 mg/d 后癥狀消失。來自同一隊列的另 1 例患者在采用 LCM 治療 SE 后出現發作頻率和嚴重程度的增加，最終停止使用 LCM。這項研究中的不良反應（除上文所述，還包括共濟失調，眩暈）發生在用藥至少 24 h 后，這歸因于 LCM 維持用藥的劑量累積。此外有 1 例慢性酒精濫用合并膿毒癥的患者在 LCM 治療過程中出現丙氨酸轉氨酶（ALT）顯著升高。該患者在 LCM 應用之前，ALT 水平已出現異常，使用 200 mg LCM 后 ALT 從 91 增至 196 IU/L。然而，沒有任何明顯的肝功能異常或者肝衰竭的臨床癥狀。偶爾有水腫、過敏性皮膚反應、低血壓或瘙癢等不良反應報道，但沒有證據表明有特定物質的積累。與 PHT 相比，LCM 相關的心血管副作用似乎更少見。總體而言，LCM 與常用于 SE 的 AEDs 在治療中出現的不良反應癥狀類似。
6 在腎臟、肝臟或心臟損害人群中的特殊考慮
由于 LCM 主要在腎臟排泄，半衰期為 13 h，因此在嚴重腎功能損害或終末期腎病患者中需進行劑量調整。LCM 最大劑量不應超過 300 mg。血液透析減少約 57% 的 LCM 系統暴露，因此在血液透析結束后應考慮補充 LCM，上限為單日劑量的 50%。此外，在輕中度肝損害患者中，LCM 最大劑量不應超過 300 mg/d。
一項關于心臟安全性的合并分析揭示了 PR 間期隨 LCM 劑量增加而延長：在不同 LCM 劑量下，PR 間期分別延長（維持期末水平相比基線水平）1.4 ms（LCM 200 mg/d），4.4 ms（LCM 400 mg/d）和 6.6 ms（LCM 600 mg/d）。在使用 LCM 的患者中，發生Ⅰ度房室傳導阻滯的頻率為 1.1%～4.9%，而安慰劑組為 2.4%～3.2%。發生房室傳導阻滯的患者被允許繼續參與研究，并未出現傳導時間延長相關的臨床副反應。沒有發生Ⅱ度及Ⅲ度房室傳導阻滯的報道。因此，在已知有傳導異常或正在使用能延長 PR 間期的藥物如卡馬西平、拉莫三嗪和普瑞巴林的患者中，應考慮使用心電監護。QTc 間隔不受影響。總之，臨床實踐表明，LCM 具有良好的心臟耐受性。
由于 LCM 表現出的有臨床影響的潛在藥物相互作用小，因此可直接與其他 AEDs 以及其他常見的藥物合用。
7 結論
總的來說，各項研究中 522 次 SE 發作表明 LCM 的總體有效率為 57%。在非驚厥性（57%）和全面痙攣性（61%）SE 中其效力是相當的，然而在部分運動性 SE 中總體有效率更高（92%）。需要進一步與已驗證的以及其他新型 AEDs 進行一對一比較，以明確是否有療效差異。LCM 的優勢在于沒有潛在的藥物相互作用，并且在緊急情況需迅速增加劑量時可靜脈使用。
要點
? 系統評價兒童和成人癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE）中拉科酰胺（Lacosamide，LCM）的使用情況
? 522 例 SE 中整體 LCM 有效率 57%
? 在非驚厥性（57%）和全面痙攣性（61%）SE 中其效力相似，在局灶運動性 SE 中效力更高（92%）
? 主要不良事件為頭暈，視力異常，復視和共濟失調
癲癇持續狀態（Status Epilepticus，SE）是一種危及生命的臨床急癥，對患者及社會均造成巨大負擔。其難治性和超難治性疾病進程與發病率和死亡率的增加有關。在這類情況下，治療仍然非常困難—一線和二線方案在難治性 SE 的治療中失敗，甚至全身麻醉也無法控制超難治性 SE。由于病情危重、治療方法有限、預后不佳，迫切需要新的治療方法來終止持續的癲癇活動。新的抗癲癇藥物（AEDs）的出現為部分此類患者提供了機會，從而達到更好的癲癇控制、提高藥物安全性和耐受性。因治療 SE 而開始使用的 AEDs 可能會持續使用數十年，因此應具有長效性和安全性。
拉科酰胺（Lacosamide，LCM）于 2008 年在歐盟和美國獲得批準，用于成人和青少年局灶性癲癇伴或不伴繼發全面發作的輔助治療。在 2014 年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準 LCM 單藥治療局灶性癲癇發作。LCM 是一種功能性氨基酸，其作用方式為增強電壓門控鈉通道的慢失活。慢失活促進興奮性神經元細胞膜的穩定，抑制神經元的放電，并在不影響生理功能的情況下減少通道的長期可用性。LCM 具有一些良好的藥代動力學特性，如快速吸收、不受食物影響的高口服生物利用度（100%）、低個體間和個體內差異的線性劑量比例藥代動力學。五項隨機雙盲對照試驗顯示了其臨床有效性，擴展研究和上市后研究也得出了遠期安全性和耐受性數據。
由于 LCM 靜脈制劑總體耐受性好，且與口服制劑具有生物等效性，這種 AEDs 被用作 SE 的二線或三線治療。H?fler 和 Trinka 詳細描述了在 2009 年–2012 年間使用 LCM 的第一個證據。從那以后有更多個案和回顧性分析發表。此篇綜述的目的是總結現有的 LCM 用于 SE 治療的證據。
1 資料與方法
為篩選評估 LCM 使用情況的文獻，我們在電子數據庫中用聯合檢索方式系統檢索，檢索關鍵詞包括：拉科酰胺、癲癇、癇性發作、癲癇持續狀態。我們檢索了 PubMed、Cochrane、EMBASE 數據庫從 2008 年—2016 年 10 月的文獻，又進一步篩查了納入文獻中的參考文獻以獲取更多的研究，并且還獲取了關于 LCM 的綜述研究。
我們使用了標準化的評估表格從各項研究中將研究設計、方法框架、數據源、有效性和 LCM 引起的不良反應的信息進行提取并系統地報告。所有文章均都經過反復核對以發現重復病例。通過卡方檢驗對非驚厥性 SE（Nonconvulsive SE，NCSE）、全面痙攣性 SE（generalized convulsive SE，GCSE）和局灶運動性 SE（focal motor SE，FMSE）中的 LCM 使用有效性進行評價。
2 拉科酰胺在成人癲癇持續狀態中的應用
H?fler 和 Trinka 回顧了 2012 年 5 月以前發表的關于 LCM 治療 SE 的文獻。他們從 9 個回顧性隊列研究中獲取了 126 例 SE 數據，見表 1。這些病例研究被進一步分為兩組，一組為病例數不超過 13 例的研究，另一組包含兩項研究，各含 31、39 例患者。在病例數不超過 13 例的研究中，終止 SE 發作的成功率為 0%～100%，其中 3 項研究均達到全部緩解，各含 3、4、7 例患者。兩項病例研究包含未成年人，其中 4 例患者年齡<18 歲（12～17 歲），詳見下文。將兩項含 31 例及以上樣本量的研究相結合，39%（27/70）為非驚厥性 SE（Non-convulsive SE，NCSE），37%（26/70）為局灶性 SE，24%（17/70）為驚厥 SE（Convulsive SE，CSE）。LCM 的平均劑量在 Osnabrück 隊列中為 400 mg，在 Innsbruck/Salzburg 隊列中為 200 mg（兩項研究中劑量范圍均為 200～400 mg）。在這兩項研究中，LCM 平均而言是作為第三種 AEDs 給藥的，治療成功率分別為 44% 和 81%。兩項研究均表明，從 SE 發作到 LCM 治療的時間間隔越長，終止 SE 發作的成功率越低：當治療延遲時，成功率分別從 60%和 100%（早期給藥）降至 20%和 75%（難治性 SE，refractory SE）。綜述中共納入 10 項個案報道，即 10 例 SE 發作，其中 NCSE 7 例，CSE 1 例，局灶性 SE 2 例。其中 9 篇報道提及了 LCM 的初始劑量，中位劑量為 100 mg（50～400 mg）。根據 8 篇報道的描述，LCM 平均作為第四種藥物（第二種～第八種）而給藥。一項報告涉及的是 1 例 8 歲患兒的治療。在這些個案報道中，LCM 治療的成功率為 100%，這可能歸因于發表偏倚，詳見表 2。在 H?fler 和 Trinka 綜述分析中，LCM 治療 SE 發作的總體成功率為 56%（70/136）。個案報道和隊列研究的患者之間沒有重疊。
自 H?fler 和 Trinka 發表這篇重要綜述后，陸續有幾項關于 LCM 治療 SE 的隊列研究和個案報道發表（表 1）。
Belcastro 等在一項概念驗證、觀察性研究中報告了 16 例患者的數據。這些患者存在部分性或完全性的前循環卒中，并因此出現了 NCSE。NCSE 是根據 Kaplan 標準通過臨床表現及視頻腦電圖（VEEG）進行診斷的。由于患者存在其他藥物如苯二氮卓類或苯妥英等的禁忌癥，故給予 LCM 作為第一種 AEDs。在這里 LCM 的使用方式為初始劑量 400 mg 靜脈注射，維持劑量 400 mg/d。在 LCM 應用后 24 h 患者沒有 NCSE，則認為治療成功，這是通過 EEG 記錄和臨床觀察來評估的。在 16 例患者中有 8 例（50%）被認定為 LCM 治療有效，有 7 例（44%）患者的發作性 EEG 活動完全消失，有 1 例患者在 60 min 內得到顯著改善。從卒中或 NCSE 發作到治療的平均時間，以及從治療開始到 NCSE 停止的平均時間均未說明。
Miró 等在一項前瞻性多中心研究中描述了 34 例難治性 SE 患者接受 LCM 添加治療的療效。該研究根據國際抗癲癇聯盟（ILAE）標準診斷 SE，在一線和二線 AEDs 治療失敗時則判定為難治性。SE 終止定義為異常腦電活動停止或臨床癥狀消失（VEEG 排除 NCSE）。治療成功被定義為在 LCM 治療后發作終止保持至少 48 h 且不需要其他 AEDs。第一次 LCM 使用平均劑量為 323.5 mg（100～400 mg）。在 22 例患者（65%）中，LCM 終止了 SE 發作；在 17 例患者（50%）中，首次給藥后 12 h 內 SE 中止。在 9 例患者中，SE 在予以 LCM 負荷劑量后 60 min 內終止。值得注意的是，LCM 療效存在次序效應：當作為第三/第四種 AEDs 時，LCM 的療效（72%）比以第五種或更后次序給藥時效果（56%）更好。當作為第三或第四種 AEDs 使用時，從 SE 發作到 LCM 治療的平均間隔期為 60 h（6～168 h）；當作為第五或更晚的 AEDs 給藥時，平均間隔期為 48 h（1～250 h）。在這種情況下，治療延遲帶來的影響似乎不能解釋。
Santamarina 等回顧性分析了單中心（巴塞羅那）的 91 例 SE，其中 31 例患者接受了 LCM 治療。接受與未接受 LCM 治療的兩組患者基本情況并無明顯差異。SE 的診斷標準與早期研究一致，SE 終止定義為發作癥狀消失且沒有病理性 EEG 活動。有效藥物指發作終止之前使用的最后一種藥物，而不考慮從藥物使用到 SE 終止的時間。LCM 的中位負荷劑量為 400 mg，維持劑量為 200 mg/12 h。LCM 使用前 SE 發作的總持續時間中位數為 30 h（3～200 h）。在 31 例使用 LCM 的患者中 21 例（67%）治療有效。與未使用 LCM 治療的患者相比，早期（第二或第三位）使用 LCM 治療的患者發作終止率更高（分別為 47.8%，84.6%）。而當 LCM 的使用次序靠后時，兩組間終止率并無顯著差異。總體而言，在治療過程中早期使用 LCM 治療療效更高：可以觀察到明確的次序效應，當 LCM 作為第二或第三種 AEDs 使用時有效率為 84.6%（11/13），而當 LCM 作為第四或第五種 AEDs 使用時為 55.6%（10/18）。這項研究與 Miró 等的研究中有 2 例患者存在重疊，但未就此作具體說明。
Sutter 等根據巴塞爾大學醫院的歷史記錄對難治性 SE 患者進行了回顧性隊列研究。若癲癇發作持續超過 5 min 或癲癇連續發作且發作之間神經功能未能恢復，則診斷為 SE。年齡、SE 嚴重程度及病因在組間均無明顯差異。LCM 治療對 51%（23/45）的患者有效。單變量分析顯示，SE 持續時間和控制情況均有所改善，但并不顯著。在校正年齡后，使用 LCM 治療的患者死亡率明顯降低。研究者承認，在隊列改變之前的 1 年中使用連續 EEG 監測對死亡率的下降有影響。
Kellinghaus 等在 46 例難治性 SE 患者中回顧性地比較了靜脈注射苯妥英鈉（PHT）和靜脈注射 LCM 的作用。難治性 SE 在這里定義為兩種 AEDs 終止發作失敗。將發作終止之前使用的最后一種藥物認定為有效藥物。兩組患者在接受 PHT 或 LCM 治療之前均使用了苯二氮卓類和左乙拉西坦治療。40%的 PHT 治療患者和 33%的 LCM 治療患者發作終止。而 PHT 組患者全面痙攣發作比例較高。從 SE 發作到使用 LCM 的平均時間為 19 h，中位劑量為 400 mg（200～800 mg）靜脈注射，終止中位時間為 9.5 h。最終作者得出結論，LCM 與 PHT 在難治性 SE 中治療成功率相似，并且不良事件發生的風險較低。
在 Garces 等的一項回顧性多中心觀察研究（LACO-IV）中，報道了 55 例 SE 患者在緊急情況下的治療數據。這項研究中 SE 并不一定是難治性的。SE 終止定義為沒有臨床發作或癲癇 EEG 表現，AED 應答是指 SE 終止前引入的最后一種 AED。LCM 中位負荷劑量為 200 mg（50～400 mg）靜脈注射。LCM 共終止了 71% 的發作，平均時間為 18 h，而用藥 24 h 內終止率為 49%。從發作到用藥的時間越短，療效越好。然而對一線/二線使用 LCM 與更晚使用 LCM 治療進行療效比較時，早期使用 LCM 僅在數值上表現較好（73.9% vs 68.8%）。作者指出在他們的研究中患者接受 LCM 治療的時間相較其他研究更早，因此可能不能完全反映其他研究中所觀察到的次序效應。在接受過鈉通道阻滯劑與非鈉通道阻滯性 AEDs 的 SE 患者中并未觀察到靜脈使用 LCM 的明顯療效差異。
Legros 等進行了一項前瞻性觀察性研究以比較 200～400 mg 負荷劑量的 LCM 對難治性 SE 和癲癇連續發作的療效。該研究納入 25 例患者，其中 21 例為 SE，4 例為癲癇連續發作（seizure clusters，SC）。對所有患者的結果進行匯總計算。SE 的定義與 Brophy 等一致，SE 終止定義為至少 1 d 內為無發作性腦電活動。在使用 LCM 治療前，已有中值為三種的 AEDs 治療失敗。較高的初始劑量（400 mg）與較多的早期 SE 終止（<3 h）顯著相關，而與更高的總反應率無關。總共有 36%（9/25）例患者對 LCM 治療有反應。
Moreno Morales 等在一項前瞻性研究中評估了 LCM 治療 CSE 與 NCSE 的療效差異。在 53 例患者中，23 例患有 CSE，30 例患有 NCSE。SE 的診斷標準與 Kaplan 等一致。在兩組患者中均以未出現發作性腦電活動作為 LCM 治療有效的標準。納入后，所有患者均靜脈使用 LCM（400 mg，超過 30 min）治療 8 d（平均劑量 390.6 mg）。兩組之間無顯著劑量差異。CSE 患者更有可能接受苯二氮卓類藥物治療。LCM 終止 SE 發作的總體成功率為 56.6%，在 CSE 和 NCSE 兩組間療效相似（分別為 69.6%和 46.7%）。在 90.6%的病例中，LCM 能帶來一些（>30%）改善。沒有對平均終止時間以及 LCM 使用順序對治療的影響進行單獨說明。
在一項比較不同藥物對苯二氮卓無反應性 SE 的療效，而非專門評估 LCM 療效的研究中，有 6 例患者接受了 LCM 治療。在其中 3 例 LCM 為 SE 終止前的最后一種 AEDs。所有患者均為 GCSE。
D'Orsi 等前瞻性研究了 LCM 在癲癇發作急癥（包括癲癇連續發作和 SE）中的療效。在 38 例患者中有 23 例存在 SE，可進一步分為確定性 SE（10/23），難治性 SE（5/23）和超難治性 SE（8/23）。LCM 對 10 例苯二氮卓無反應患者（分類至確定性 SE）中的 8 例有效，對 8 例超難治性 SE 患者均無效。SE 終止定義為臨床癥狀及發作性腦電活動停止，且在住院期間未再發。將發作終止之前使用的最后一種 AEDs 認定為有效藥物。LCM 在 SE 治療中總體成功率為 52%（12/23）。在 10 例患者中可見“即刻緩解”（LCM 用藥后 20 min 內），2 例患者出現“早期緩解”（LCM 用藥后 4 h 內）。沒有患者在 LCM 用藥后 4 h 以后出現反應。其中 1 例失神性 SE（ASE）患者早先已在病例報告中進行了描述（見下文）。
Lang 等描述了在 SE 和 SC 患者中靜脈內使用 LCM 治療的總體有效率為 70%。總計納入 19 例 SC 患者和 51 例 SE 患者，但這些患者的療效和不良反應并未得到詳細說明。
此外，另有幾例病例報告（表 2）。Hawkes 等描述了 2 例難治性 FMSE 患者對單次口服 LCM 300 mg 輔助治療反應良好。LCM 在其中分別作為第三位或第四位 AEDs 使用。作者表示由于 SE 終止發生于 LCM 使用 30 min 后，該 2 例病例中 LCM 可認定為有效藥物。Spalletti 等報告了 1 例硬膜下血腫后繼發難治性 FMSE 的 39 歲男性，他對靜脈注射 LCM 200 mg 作為第四順位 AEDs 使用反應可。作者指出，患者表現出與局灶性癲癇樣放電相關的 Jacksonian 運動性癲癇以及與周期性一側癲癇樣放電（PLED）相關的皮質肌陣攣。在 LCM 應用 1 h 內局灶運動性發作停止，肌陣攣持續了 3 d。在使用 LCM 48 h 后 PLED 幅度以及肌陣攣強度減輕。在肌陣攣停止前的 24 h 出現了低振幅 PLED 相關的負性肌陣攣（負性皮質肌陣攣）。由于同期臨床癥狀改善，作者認為負性皮層肌陣攣與 LCM 抗癲癇作用有關。Illan-Gara 等描述了 1 例 51 歲的乳腺癌患者，在紫杉醇化療后出現以 NCSE 為首要表現的癲癇。此前靜脈使用左乙拉西坦（LEV）已使該患者的腦電活動明顯改善，之后 200 mg LCM 靜脈注射即達到了發作終止。Fernández-Torre 報道了 1 例骨科手術后出現多發性腦脂肪栓塞導致 NCSE 的患者。在靜脈使用咪達唑侖、LEV 以及短暫性靜脈使用丙泊酚及咪達唑侖后，再予以患者丙戊酸鈉和 LCM。沒有提及藥物的確切順序，但 LCM 應該是最后給出的。經過 2 周治療后 NCSE 得到緩解，但患者在入院后 21 d 對治療無反應，最終死亡。
Sodemann 等的個案報道描述了 1 例患者接受靜脈使用 LCM 400 mg 治療 ASE 的效果。在給予 LCM 前已使用過 LEV、托吡酯和拉莫三嗪，但并未評估藥物濃度，并且未采用連續 EEG 監測。其他學者結合他們自己的數據以及一般病理生理學，對 LCM 在 ASE 治療中的有效性提出強烈爭議。當然，Sodemann 等所描述的病例也可考慮 ASE 的自發終止。另一研究描述了 1 例特發性全面性癲癇合并急性 ASE 的患者，在連續 EEG 監測下靜脈使用 2 次 200 mg LCM 后治療失敗。
Hadjigeorgiou 等報道了 3l 例難治性 FMSE 患者。其中 2 例存在硬膜下血腫，1 例存在腫瘤腦轉移。癇性發作為疾病急性和遠期癥狀（6 h～2 個月）。所有患者均首先用苯妥英和 LEV 治療，LCM 為第三種 AEDs。口服 LCM 100 mg，2 次/d，后續治療劑量增加到 200 mg，2 次/d，在 4 d 內（3～4 d）所有患者 FMSE 均得到完全控制。
2012 年開展了一項隨機實驗，旨在比較靜脈用磷苯妥英和靜脈用 LCM 在 ICU 患者中治療 NCSE 和復發性 NCS 的療效和耐受性（TRENdS）。但由于患者招募問題，該研究在達到納入目標（200 例隨機患者）之前于 2015 年停止。該研究總共納入 74 例患者，目前結果暫未發表。
表1
拉科酰胺治療癲癇持續狀態的療效性
表2
拉科酰胺治療癲癇持續狀態的病例報告
3 拉科酰胺在兒童和青少年癲癇持續狀態中的應用
由于 LCM 被批準在 16 歲以上青少年中使用，因此該藥在 16 歲以下年齡段中使用被視為超出適用范圍，這可能造成了此類案例報道的缺乏。目前僅有 6 例回顧性個案報告和隊列研究。總計獲取 36 例 SE 患兒數據，終止成功率為 45%～78%，詳見表 3。
Poddar 等回顧性分析了 9 例患兒（平均年齡 5.7歲），輔助使用 LCM 治療的有效性和安全性，平均初始計量和負荷劑量為 8.7 mg/kg，在前 24 h 內平均劑量為 13.8 mg/kg。LCM 成功終止 77.8%（7/8）例 SE 發作，4 例（44%）此后再無癲癇發作，1 例出現心動過緩的副作用。
Grosso 等回顧性分析了 11 例 SE 患兒（平均年齡 9.4 歲）的臨床資料。LCM 的平均初始劑量為 8.6 mg/kg，在 5 例（45%）中有效終止了癲癇發作。并無嚴重不良反應報道。
Arkilo 等分析了在 11 例患兒中添加使用 LCM 治療的有效性和安全性。11 例患兒年齡 4周～12 歲不等，平均年齡 5 歲，初始劑量介于 4 mg/kg 和 10 mg/kg 之間，包括 2 例 SE，5 例難治性 SE，4 例超難治性 SE。這是唯一一項描述了 LCM 治療新生兒 SE 的研究。總體而言，在 72.8%（7/11）的患兒中 LCM 治療成功終止了 SE。具體來說，LCM 對所有超難治性 SE 病例均無效，而對 SE 及難治性 SE 病例均有效。并無嚴重不良反應報道。
Jain 等描述了 3 例難治性強直性 SE 患者靜脈使用 LCM 治療的情況。在所有病例中，LCM 均有效終止了 SE。3 例中有 2 例出現了不良反應，表現為遲發性動眼危象和舞蹈癥。
總體而言，在 36 例患兒（年齡 4 周～17 歲）中共有 3 例不良反應報道，但在兒科患者中并無嚴重的不良事件發生，表明 LCM 對于兒科患者 SE 似乎是一種安全有效的治療選擇。
表3
拉科酰胺治療兒童癲癇持續狀態的有效性和安全性
4 拉科酰胺在癲癇持續狀態中的總體有效性
從文獻中共獲取 486 例成年人和 36 例未成年人組成總計 522 例 SE，包括已由 H?fler 和 Trinka 評估的數據。療效數據共包含 471 例發作，其中女性占 51.7%。LCM 總體有效率為 57%，與 2013 年 H?fler 和 Trinka 所描述的 56% 是相似的。除外可能存在發表偏倚的個案報道（17 例患者中 15 例反應良好，總體有效率 88%），單就隊列研究所得出的有效率為 56%。需要注意的是，由于各項研究涵蓋多種 SE 類型，包括難治性及非難治性 SE，且采用了不同的標準和方法來診斷 SE 及判斷藥物療效，最終結果為合并效力，因此對這些結果的解釋需要謹慎。患者組內的詳細數據無法從現有文獻中提取，然而還可能行進一步分析。盡管在 SE 分類上存在一些差異，但 471 例患者中的 95% 可以獲得詳細癥狀學資料。這些患者中 32% 為 FMSE，17% 為 GCSE，50% 為 NCSE。由于 GCSE 可能與早期腦損傷和死亡率增加有關，因此，在難治性 SE 患者中將早期使用麻醉劑（如異丙酚、咪唑安定或硫噴妥鈉）。盡管 GCSE 患者將早期使用鎮靜劑，但 FMSE 相關腦損傷并不明確，因此患者在開始麻醉藥物使用前更傾向于使用新型非鎮靜靜脈制劑。此外，NCSE 通常由 EEG 診斷，相當多 NCSE 患者可能在重癥監護室治療，以便進行連續性或規律性腦電監測，在這種情況下將更可能使用新型非鎮靜藥物。這是非常正確的，因為麻醉藥將增加 SE 患者的死亡率。
或許由于樣本量小，LCM 對不同 SE 發作類型（NCSE、GCSE 和 FMSE）的功效并非在所有納入研究中均有計算。在報道了療效的成人研究中，LCM 對不同發作類型的終止率差異很大：對 GCSE 患者的療效波動于 91%～0%，總體有效率為 61%（30/49），而對 NCSE 患者療效范圍為 100%～0%，總體有效為 57%（82/145），兩組間無明顯差異（P=0.68）。Moreno Morales 等詳細比較了 LCM 在 CSE 與 NCSE 患者中的療效，兩組療效類似，分別為 69.6% 和 46.7%。對于 FMSE，療效范圍為 100%～50%，整體為 92%（34/39），較在 GCSE（P=0.013）和 NCSE（P<0.001）中的療效更好。
LCM 目前未被批準用于 SE。因此，大多數研究使用 LCM 作為難治性 SE 的輔助治療。這影響了 LCM 的效果評價，也可能會低估 LCM 在 SE 治療中的功效。當用藥次序靠后時，AEDs 對終止 SE 通常不那么有效，這在幾項研究的結果中也得到了反映。LCM 后位使用療效分別從 60% 降至 20%，從 100% 降至 75%，從 84.6% 降至 55.6%，以及從 72.2% 降至 56.3%。從發作到 LCM 使用的時間延遲也會顯著降低治療成功率。在各項研究中從癲癇發作到 LCM 使用的時間有很大差異，在計算了中位時間的研究中，這一時間差異達 22 h～166 h。在計算給藥時間延遲時的療效時，常與用藥延遲相伴出現的用藥次序靠后會造成干擾，因為需要后位用藥的狀況以及后位用藥本身都會影響療效。
從 LCM 應用到 SE 終止的時間也有很大差異，從幾分鐘到 10 d，這是由于許多研究認為，在 SE 終止前引入的最后一個 AEDs 是最有效的。
各項研究中 LCM 的劑量使用主要是 200 mg 或 400 mg，反映了 LCM 的批準劑量。在個案報道中劑量可低至 25 mg，僅幾個個案描述了劑量使用>400 mg 的情況。Legros 等詳細比較了 LCM 200～400 mg 靜脈注射的功效，結果表明 400 mg 組具有較高的早期反應（<3 h）率，而兩組的整體反應沒有顯著差異。
5 安全性和耐受性
隨機對照試驗（RCTs）數據顯示 LCM 的安全性和耐受性呈劑量相關。患者對 200 mg/d 和 400 mg/d 的劑量具有相當良好的耐受性，治療相關不良事件（TEAEs）通常為輕度或中度，而在治療劑量為 600 mg/d 時，患者的治療中斷率增至 30%。最常見的不良反應為頭暈、視力異常、復視、眼球震顫、疲勞、震顫、共濟失調和其他協調異常，以及惡心和嘔吐。嚴重的不良事件是罕見的，包括癲癇發作、眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫和精神行為異常。上市后研究報告的不良事件與 RCTs 中報告的情況相似。當 LCM 與其他鈉通道阻滯劑（如卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪和苯妥英）合用時，其耐受性似乎降低。
由于 LCM 作用于電壓門控鈉通道，需考慮可能出現治療所致房室阻滯，特別是對于快速靜脈使用的患者。在使用 LCM 負荷劑量 12 mg/kg 超過 30 min，輸液速度為 0.4 mg/（kg·min）時，維持劑量為 400 mg/d 和 800 mg/d 的患者 PR 間期分別平均增加 7.3 ms 和 11.9 ms。在另一項 98 例患者的研究中，2 例出現了心臟不良事件（1.8%）。1 例 77 歲的缺血性心臟病患者在使用過苯二氮卓類、左乙拉西坦、丙戊酸鈉（未同時使用變傳導藥物）后使用 200 mg/d LCM，出現了無癥狀 PR 延長。另有 1 例 78 歲同時患 NCSE 和缺血性心臟病的患者（預防性使用 β 受體阻滯劑和鈣拮抗劑）在使用兩劑 200 mg LCM 后出現了Ⅲ度房室傳導阻滯，在此之前患者曾使用 LEV。此 2 例患者中，LCM 最初是有效的，并且在心臟起搏器植入后重新使用。這項研究中的不良事件總發生率為 15.1%，與其他 SE 常用的藥物相比較低，包括一些 AEDs 相關的典型癥狀，如瞌睡 8.2%、惡心 4.1%、頭暈 3.1%。在使用 LCM 200～400 mg 快速靜脈注射后，其他心血管癥狀（如低血壓和心律失常）也偶有報道。在 1 例慢性腎功能衰竭［肌酸清除率 40 mL/（min·m）］患者中使用 LCM 400 mg 后出現了意識模糊和肌陣攣，將劑量的減少到 300 mg/d 后癥狀消失。來自同一隊列的另 1 例患者在采用 LCM 治療 SE 后出現發作頻率和嚴重程度的增加，最終停止使用 LCM。這項研究中的不良反應（除上文所述，還包括共濟失調，眩暈）發生在用藥至少 24 h 后，這歸因于 LCM 維持用藥的劑量累積。此外有 1 例慢性酒精濫用合并膿毒癥的患者在 LCM 治療過程中出現丙氨酸轉氨酶（ALT）顯著升高。該患者在 LCM 應用之前，ALT 水平已出現異常，使用 200 mg LCM 后 ALT 從 91 增至 196 IU/L。然而，沒有任何明顯的肝功能異常或者肝衰竭的臨床癥狀。偶爾有水腫、過敏性皮膚反應、低血壓或瘙癢等不良反應報道，但沒有證據表明有特定物質的積累。與 PHT 相比，LCM 相關的心血管副作用似乎更少見。總體而言，LCM 與常用于 SE 的 AEDs 在治療中出現的不良反應癥狀類似。
6 在腎臟、肝臟或心臟損害人群中的特殊考慮
由于 LCM 主要在腎臟排泄，半衰期為 13 h，因此在嚴重腎功能損害或終末期腎病患者中需進行劑量調整。LCM 最大劑量不應超過 300 mg。血液透析減少約 57% 的 LCM 系統暴露，因此在血液透析結束后應考慮補充 LCM，上限為單日劑量的 50%。此外，在輕中度肝損害患者中，LCM 最大劑量不應超過 300 mg/d。
一項關于心臟安全性的合并分析揭示了 PR 間期隨 LCM 劑量增加而延長：在不同 LCM 劑量下，PR 間期分別延長（維持期末水平相比基線水平）1.4 ms（LCM 200 mg/d），4.4 ms（LCM 400 mg/d）和 6.6 ms（LCM 600 mg/d）。在使用 LCM 的患者中，發生Ⅰ度房室傳導阻滯的頻率為 1.1%～4.9%，而安慰劑組為 2.4%～3.2%。發生房室傳導阻滯的患者被允許繼續參與研究，并未出現傳導時間延長相關的臨床副反應。沒有發生Ⅱ度及Ⅲ度房室傳導阻滯的報道。因此，在已知有傳導異常或正在使用能延長 PR 間期的藥物如卡馬西平、拉莫三嗪和普瑞巴林的患者中，應考慮使用心電監護。QTc 間隔不受影響。總之，臨床實踐表明，LCM 具有良好的心臟耐受性。
由于 LCM 表現出的有臨床影響的潛在藥物相互作用小，因此可直接與其他 AEDs 以及其他常見的藥物合用。
7 結論
總的來說，各項研究中 522 次 SE 發作表明 LCM 的總體有效率為 57%。在非驚厥性（57%）和全面痙攣性（61%）SE 中其效力是相當的，然而在部分運動性 SE 中總體有效率更高（92%）。需要進一步與已驗證的以及其他新型 AEDs 進行一對一比較，以明確是否有療效差異。LCM 的優勢在于沒有潛在的藥物相互作用，并且在緊急情況需迅速增加劑量時可靜脈使用。
