引用本文： 胡湘蜀, 費凌霞, 李愷煇, 李淡芳, 歐陽梅, 李花, 陳俊喜, 張偉, 郭強. 起始于腹側運動皮質的癲癇發作與 DEPDC5 基因突變一例及文獻復習 . 癲癇雜志, 2018, 4(4): 306-313. doi: 10.7507/2096-0247.20180050 復制
癲癇發作期癥狀學出現一側上肢肌張力障礙姿勢，常常提示邊緣系統致癇區可能性大[1]，本文報告的 1 例病例癥狀學中早期出現了對側上肢肌張力障礙和同側肢體的舞蹈樣動作，經顱內電極記錄證實起源于腹側運動皮質。同時發現該患者 DEPDC5 基因雜合突變，并伴隱匿的中央前溝下降支皮質的局灶性發育不良（Focal cortical dycplasia，FCD）。現將用大腦皮質細胞構筑的觀點分析癥狀學產生的致癇網絡，并進一步分析 DEPDC5 基因突變伴 FCD 所致耐藥性癲癇的影像學和致癇區特點。
1 臨床資料
患者 男，24 歲。右利手，曾做司機/配送等工作。2015 年 10 月 21 日首次就診。患者 9 歲起病，表現為先兆：右上肢僵硬，繼而右側肢體強直、上肢著，發作后期出現拍打、揮舞、蹬踏、翻滾等動作。醒后易出現，每月數次。曾服用卡馬西平、丙戊酸鈉、氯硝西泮無效。現服卡馬西平 0.2 g 每日兩次，丙戊酸鈉 0.4 g 每日兩次。既往史無特殊。個人史：母孕 6 產 5，母孕期正常，足月第二胎出生，生長發育正常。初中畢業，成績中等。家族史：父親患癲癇病，51 歲，15 歲左右出現癲癇發作。表現為發作性意識障礙，肢體抽搐，發作頻率欠詳，30 歲以后未見發作，頭顱核磁共振（MRI）可見右側側腦室擴大，24 h 視頻腦電圖（VEEG）未見明確異常。祖母患左側肢體痙攣性偏癱（具體情況欠詳）。患者入院查體未見異常。顱腦 MRI 常規癲癇序列掃描未見異常。24 h VEEG 示背景活動正常。間隙期左半球異常放電，旁中線區著（圖 1）；發作期：癥狀學（圖 2）：先兆（右上肢發僵）→肌張力障礙（右上肢，面肌） →舞蹈樣動作（左側、軀干）→發作后咳嗽，腦電圖起始左半球。初步診斷為：局灶性癲癇，遺傳性可能性大。治療上卡馬西平逐漸加量 0.2 g 每日三次，逐漸添加左乙拉西坦到 0.25 g 每日兩次，撤退丙戊酸鈉。隨訪至 2017 年 11 月，患者仍每月發作，醒后易出現，發作癥狀學不變。
圖1
頭皮腦電圖
間隙期左半球異常放電，旁中線區著（時間：15 s）
Figure1. Scalp EEGInterictal discharge: left hemishere, parasaggital prominent (Time constant 15 s)
圖2
癥狀學
① 先兆（右上肢發僵）→② 肌張力障礙（右上肢，面肌） →③ 舞蹈樣動作（左側、軀干）
Figure2. Seizure semiology① Aura (R arm stiffness) →② Dystonia (R upper-limb and face)→③ Chorea movement (L limbs and trunk)
患者 2016 年 11 月 19 日（25 歲）再次入院術前評估。VEEG 示間歇期未見癲癇樣放電。發作期：癥狀學：先兆（右肩發僵，或喉部嗆水感）→右側肌張力障礙（面部、上肢）→舞蹈手足徐動（左側肢體、軀干）；EEG 起始無側向性。顱腦 MRI T2FLAIR 薄層掃描（層厚 3 mm，間距 0 mm）未見明顯異常，左側中央前溝下下降支皮層稍厚（圖 3）。頭 FDG-PET 檢查可見左側運動補充區（SMA）、中扣帶回（MCC）代謝減低；左額中央蓋區散在代謝減低區（圖 4）。韋氏智力：全量表 106，言語 90，操作 125；韋氏記憶 81。經癲癇中心多學科討論，診斷為局灶性癲癇，不排除常染色體顯性遺傳夜發額葉癲癇，完善基因學篩查后再次決定能否外科手術治療。
圖3
顱腦核磁共振（T2FLAIR，層厚 3 mm，間距 0 mm）
MRI 示左側中央前溝下下降支皮層稍厚
Figure3. Brian MRI (T2FLAIR, slice 3 mm/0 mm)MRI shows subtle blured demarcation of ventral branch of inferior precentral sulcus (IPv) cortex
圖4
患者 FDG-PET 檢查
FDG-PET 示左側 SMA、MCC 代謝減低；左額中央蓋區散在代謝減低區
Figure4. FDG-PET of patientFDG-PET shows hypometabolism over left frontal central operculum region, SMA and MCC region
基因測序分析發現 DEPDC5 基因雜合變異，c.328_329insTA（插入胸腺嘧啶、腺嘌呤），導致氨基酸改變 p.G110Vfs*9 移碼突變，其父親檢測到相同的雜合變異（圖 5）。
圖5
家系圖
患者及父親一代測序
The patient carries DEPDC5 gene heterozygous mutation with c.328_329insTA, p.Gly110ValfsTer9, the same happened to his father but not to his mother
患者 2017 年 11 月 19 日（26 歲）再次入院經癲癇中心多學科討論，診斷為家族性遺傳性局灶性癲癇，DEPDC5 基因突變。因癲癇癥狀學和顱內影像學固定，考慮在 SEEG 引導下明確致癇區后行切除性手術。
SEEG 工作計劃：① 致癇區：邊緣/旁邊緣系統，左側可能性大；② 癥狀學中先兆為兩種：其一為右肩部發僵或麻木無力感，需考慮 S1，S2 區，鑒別運動前區，輔助運動區；其二為咽喉部嗆水感，少見，需考慮植物神經或咽喉部強直，癥狀學演變出現肌張力障礙伴對側舞蹈徐動樣動作；需考慮島葉，鑒別扣帶回，顳極；③ MRI 可見左側中央前溝下降支皮層稍厚為高度懷疑的致癇病灶；④ Mapping Broca 區，患者左側大腦半球共植入 13 根電極，具體方案如圖 6。顱內電極 SEEG 記錄，間隙期放電（圖 7）：第一組 C9-11，持續性棘慢波；第二組：O2-7，S1-3/11-14，Y2-3/4-8，近持續性棘慢波；第三組：M6-12，T1-2，W1-2；發作期：癥狀學，先兆（右肩發僵）→右側肌張力障礙（面部、上肢）→舞蹈手足徐動（左側肢體、軀干）。SEEG 起始為 C9-11→O2-7，S11-14，Y4-8→Y2-3（圖 8）。因此發作起始區為左側中央前溝下降支后壁 C9-11，早期擴散區為中央蓋及島前小葉根部 O2-7，頂蓋 Y4-8，中央前回腹側部皮質 S11-12，及島后小葉。皮層電刺激左側額蓋電極 X9，10，自發語言中斷，朗讀中斷，考慮為 Broca 區。2018 年 1 月 3 日，因患者不能配合術中喚醒，在全麻下行左側額島中央區致癇灶切除術，切除范圍包括左側中央前溝下降支，左側中央蓋前部，上環島溝，島前小葉根部。病理提示：神經元正常排列結構消失，呈層狀結構紊亂，皮層下白質見散在神經元異位，符合 FCDI 型。最后診斷：家族性遺傳性局灶性癲癇。部位：左額葉運動前區腹外側，癥狀學：先兆（右肩發僵，或喉部嗆水感）→右側肌張力障礙（面部、上肢）→舞蹈手足徐動（左側肢體、軀干）。病因：DEPDC5 基因突變，左側中央前溝下降支 FCDI 型。相關醫學情況：術后部分性運動性失語。患者術后隨訪至 2018 年 6 月，5 個月無發作。
圖6
立體定向腦電圖方案及發作起始區觸點位置
a. 立體定向腦電圖設計方案：A：顳極-杏仁核，C：中央前溝后壁中部-中扣帶回后部，F：額中回后部-扣帶旁溝上壁，M：頂上小葉前部-扣帶溝緣支-中扣帶回（斜插），O：中央蓋前部—上環島溝中部（島后短回根部），P：中央前回上部部-額上旁中線溝-額葉內側面（pre-SMA），R：緣上回前下部—側裂后部-后扣帶回背側部，S：中央后回中部-扣帶溝上壁（SMA），T：顳上回中部-島后長回，W：顳上回后部-下環島溝上方，X：額下回三角部-島前小葉（斜插），Y：緣上回上部-頂蓋—島前長回（斜插），Z：額葉內側面-前扣帶回-直回（斜插），立體定向腦電圖發作起始觸點為 C9-11; b～d 示 C10 觸點所在結構
Figure6. SEEG planning and seizure onset contacta. SEEG scheme: A: Temporal pole–Amygdala; C: Posterior bank of precentral sulcus–MCC; F: MFG–ParaCGS; M: SPL–CGS–MCC; O: Central operculum–Superior paraIns sulcus; P: Precentral gyrus–PreSMA; R: SMG–PCCd; S: Postcentral gyrua–SMA; T: MTG–Posterior long insular gyrus; W: STG–Inferior parainsular sulcus; X: IFG triangular part–Anterior insular; Y: SMG–Anterior long insular gyrus; Z: Mesial preprontal cortex–Rectus gyrus. Seizures onset from contacts C9-11; b～d shows the structure that C10 located
圖7
患者立體定向腦電圖
間隙期放電：第一組 C9-11，持續性棘慢波；第二組：O2-7，S11-14，Y4-8（時間：15 s）
Figure7. SEEG interictal dischargesGroup 1: C9-11 persistent spike-waves; Group 2: O2-7, S11-14, Y4-8 near continuous spike-waves (Time constant 15 s)
圖8
患者立體定向腦電圖
發作期起始 C9-11→早期擴散至 O2-7，S11-14，Y4-8→Y2-3（時間：30 s）
Figure8. SEEG ictal dischargesEEG onset of spikes burst on C9-11→Early spreading to O2-7, S11-14, Y4-8→Y2-3 (Time constant 30 s)
2 討論
左側運動前區腹外側起始的發作，早期出現肌張力障礙，繼而出現舞蹈手足徐動癥狀這些經典的邊緣系統癲癇發作的癥狀學，理解這套癥狀學演變需要從運動系統的腹側通路細胞構筑層面著手。
Morecraft RJ 等[2]在對恒河猴腦細胞構筑研究時將運動區腹側部（ventral motor system），分為三個部分：① 腹側運動前區，包括弓狀溝下降支為前界的中央前回腹側頭端皮質及弓狀溝后壁皮質，相當于 BA6Va，BA6Vb 和 BA44；② 腹側中央前區，即中央溝前壁（M1）腹外側下 1/3；③ 背側側裂蓋部前 SII 區皮質（pre SII）。根據皮層起源學說，運動區腹側部起源于前異生皮質腹側部（Ventral proisocortex），即 ProM 區，包括島葉前部和額蓋頭端皮質。從 ProM 區（無第 IV 層內顆粒層）到背側側裂蓋部前 SII 區皮質（出現內顆粒層），至腹側運動前區（具備逐漸發育的內顆粒層和第 III、V 層錐體細胞），到達腹側中央前區（無顆粒細胞，具備顯著的第 V 層 Betz 細胞），細胞構筑由低級向高級逐級進化。總結起來，腹側運動皮質的細胞構筑從 ProM 區向三條線路逐級進化，第一條線路，稱為根線（root line），即背側側裂蓋部前 SII 區皮質；第二條線路，稱為核線（core line），即腹側中央前區；第三條線路，稱為腰線（blet line），即腹側運動前區（圖 9[3]）。
圖9
腹側運動區和運動前區
細胞構筑上起源于前異生皮質腹側部 ProM 區，逐級進化為核線結構（core）中央前回 M1 皮質，腰線結構（belt）運動前區 BA6VC/6VR，以及根線結構（root）頭端額蓋 ProM 區，島葉味覺 G 區域
Figure9. The ventral trend premotor and motor areasThese areas originate from the proisocortical opercular area ProM. These areas are designated as precentral-MI (core), premotor-6VC/6VR (belt), rostral opercular-ProM (root), and G-gustatory area
腹側運動皮質不同線路內部和不同線路之間的結構是相互聯系的，比如島葉前部與額蓋間的密切聯系（ProM 區內部），BA6V 接受島葉、蓋部 ProM 區、前 SII 區皮質的信息（不同線路間）。腹側運動皮質與背側運動皮質和腹側軀體感覺皮層的同質線路的結構也是相互聯系的。從而形成了“軀體感覺運動”這一整體。
中央前溝下降支不是連續的結構，由三條明確的腦溝組成[4]：背側分支、腹側分支、水平延伸支。中央前溝下降支的背側支和腹側支是垂直走形的腦溝，分別是額中回和額下回跟中央前回的分界，腹側支的最腹側端延伸到側裂。位于背側支和腹側支之間水平走形的是水平延伸支，是額中回后部很小的分支。細胞構筑上，中央前溝下降支三條分支匯合的深部皮質是 BA6、BA8 和 BA44 區交匯的區域，腹側支前壁是 BA44 區的后界，后壁是 BA6 區[5]。本患者癲癇發作起始區在腹側支腦溝的后壁皮質（圖 7），即起始在 BA6 區腹側部即 BA6v，細胞構筑上屬于腹側運動皮質的腹側運動前區部分。
由此分析該患者，發作期 SEEG 可見發作起始為左側中央前溝下降支后壁，早期擴散區為中央蓋及島前小葉根部，頂蓋，中央前回。即左側運動區腹側部腰線結構起始，早期擴散到根線結構和核線機構。因此癥狀學中的右上肢發僵的先兆可理解為 BA6 產生的肢體強直感，也可能是頂蓋受累產生的軀體感覺癥狀；早期出現右側上肢和面部肌張力障礙可由島葉前部受累解釋；繼而島后小葉受累，故癥狀學出現同側肢體的舞蹈樣動作，上肢顯著。因此，早期出現典型的對側肌張力障礙，常提示為邊緣系統的發作表現，也可出現在起源于運動系統的發作。
常染色體顯性遺傳性局灶性癲癇是一組年齡相關的電臨床綜合征[6]，包括常染色體顯性遺傳夜發額葉癲癇（Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy，ADNFLE），家族性顳葉癲癇（Familial temporal lobe epilepsy，FTLE），和伴可變病灶的家族性局灶性癲癇（Familial focal epilepsy with variable foci，FFEVF）。神經元煙堿乙酰膽堿受體亞基和鉀通道亞基相關基因（CHRNA4，CHRNA2，CHRNB2，KCNT1）與 ADNFLE 相關，神經元分泌蛋白 LGI1 基因與 FTLE 相關，mTORC1 的抑制性調節復合物 GATOR1 之一的 DEPDC5 基因與上述三類遺傳性局灶性癲癇均相關[7]。DEPDC5 基因是目前報道最常見的遺傳性局灶性癲癇致病基因之一[7]。該基因轉錄蛋白包含 1 個 80 個氨基酸的 Dishevelled，Egl-10 and Pleckstrin ［DEP］ 包含功能區而命名（DEPDC5），該基因定位于染色體 22q12，表現為不完全顯性遺傳的特點，基因包括 160 084 bp 的核苷酸，表達轉錄全長 1 604 個氨基酸構成的蛋白，在丘腦、大腦皮層、腦干、海馬及小腦神經元中均表達[8]。致病突變主要表現為截短突變，導致編碼蛋白失活，從而喪失抑制 mTORC1 功能，導致癲癇發生。
DEPDC5 基因突變癲癇患者中小部分可伴隨腦影像學異常，主要表現為皮層發育畸形。Baulac 等[9]綜述了 59 例報道的 DEPDC5 基因突變相關癲癇，其中 13 例（22%）MRI 發現皮層發育畸形（MCD），包括 9 例 FCD，2 例溝底型 FCD（BOSD），1 例半側巨腦回畸形（HME），1 例隱匿型皮層下帶狀灰質異位（SBH）。FCD 是耐藥性癲癇的重要因素，FCD 部位與致癇區密切相關。文獻報告的 8 個家系[10-12]，及我院 3 個家系[13]，共 11 個家系資料，16 例患者伴 FCD，其中 MRI 陽性 11 例，1 例病灶累及半球，10 例為單一病灶，后者分布在額葉 8 例，頂下小葉 1 例，顳極 1 例。額葉的 FCD 以前額葉內側面常見，表現為畸形腦溝伴溝底型 FCD。額上溝，額下溝、中央前溝和中央前回均可見 FCD。MRI 陰性者 5 例，由病理證實。這 16 例患者中 7 例（含該患者），其中 MRI 陰性 5 例，因癲癇發作藥物難以控制，進行了系統術前評估，通過 SEEG 明確致癇區，致癇區為運動皮層（原始運動區、運動前區、輔助運動區）5 例，島前小葉 1 例，額葉（致癇區仍不能明確）者 1 例。致癇區明確的 6 例進行了手術治療，但 2 例涉及到原始運動皮層無法全切，術后療效欠佳，其余 4 例術后療效好。由此可見 DEPDC5 基因突變伴 FCD 的致癇病灶在不同患者的差異很大，但在同一患者的病程中固定不變；同一家系內，并非每例患者都出現 FCD，并且出現 FCD 的部位亦不相同，但以額中央區運動皮質、前額葉內側面皮質較多。當發作期癥狀學出現運動系統癥狀時應警惕運動皮質隱匿的 FCD。正如本文患者經多次系統術前評估，仍難以明確其影像學改變，最終通過 SEEG 明確發作起始區并結合病理改變，明確 MRI 表現為左側中央前溝下降支 FCDI 型。
綜上所述，因腹側運動皮質的細胞構筑和網絡聯系，中央前溝下降支 FCD 引起的癲癇發作可出現類似于邊緣系統發作的肌張力障礙和手足舞蹈徐動樣動作；DEPDC5 基因突變干預調節細胞生長因素，是重要的遺傳性局灶性癲癇致病基因；DEPDC5 基因是否與大腦運動系統發育及調控運動皮質的大腦細胞構筑逐級進化存在緊密聯系尚不明確，值得深入研究。
癲癇發作期癥狀學出現一側上肢肌張力障礙姿勢，常常提示邊緣系統致癇區可能性大[1]，本文報告的 1 例病例癥狀學中早期出現了對側上肢肌張力障礙和同側肢體的舞蹈樣動作，經顱內電極記錄證實起源于腹側運動皮質。同時發現該患者 DEPDC5 基因雜合突變，并伴隱匿的中央前溝下降支皮質的局灶性發育不良（Focal cortical dycplasia，FCD）。現將用大腦皮質細胞構筑的觀點分析癥狀學產生的致癇網絡，并進一步分析 DEPDC5 基因突變伴 FCD 所致耐藥性癲癇的影像學和致癇區特點。
1 臨床資料
患者 男，24 歲。右利手，曾做司機/配送等工作。2015 年 10 月 21 日首次就診。患者 9 歲起病，表現為先兆：右上肢僵硬，繼而右側肢體強直、上肢著，發作后期出現拍打、揮舞、蹬踏、翻滾等動作。醒后易出現，每月數次。曾服用卡馬西平、丙戊酸鈉、氯硝西泮無效。現服卡馬西平 0.2 g 每日兩次，丙戊酸鈉 0.4 g 每日兩次。既往史無特殊。個人史：母孕 6 產 5，母孕期正常，足月第二胎出生，生長發育正常。初中畢業，成績中等。家族史：父親患癲癇病，51 歲，15 歲左右出現癲癇發作。表現為發作性意識障礙，肢體抽搐，發作頻率欠詳，30 歲以后未見發作，頭顱核磁共振（MRI）可見右側側腦室擴大，24 h 視頻腦電圖（VEEG）未見明確異常。祖母患左側肢體痙攣性偏癱（具體情況欠詳）。患者入院查體未見異常。顱腦 MRI 常規癲癇序列掃描未見異常。24 h VEEG 示背景活動正常。間隙期左半球異常放電，旁中線區著（圖 1）；發作期：癥狀學（圖 2）：先兆（右上肢發僵）→肌張力障礙（右上肢，面肌） →舞蹈樣動作（左側、軀干）→發作后咳嗽，腦電圖起始左半球。初步診斷為：局灶性癲癇，遺傳性可能性大。治療上卡馬西平逐漸加量 0.2 g 每日三次，逐漸添加左乙拉西坦到 0.25 g 每日兩次，撤退丙戊酸鈉。隨訪至 2017 年 11 月，患者仍每月發作，醒后易出現，發作癥狀學不變。
圖1
頭皮腦電圖
間隙期左半球異常放電，旁中線區著（時間：15 s）
Figure1. Scalp EEGInterictal discharge: left hemishere, parasaggital prominent (Time constant 15 s)
圖2
癥狀學
① 先兆（右上肢發僵）→② 肌張力障礙（右上肢，面肌） →③ 舞蹈樣動作（左側、軀干）
Figure2. Seizure semiology① Aura (R arm stiffness) →② Dystonia (R upper-limb and face)→③ Chorea movement (L limbs and trunk)
患者 2016 年 11 月 19 日（25 歲）再次入院術前評估。VEEG 示間歇期未見癲癇樣放電。發作期：癥狀學：先兆（右肩發僵，或喉部嗆水感）→右側肌張力障礙（面部、上肢）→舞蹈手足徐動（左側肢體、軀干）；EEG 起始無側向性。顱腦 MRI T2FLAIR 薄層掃描（層厚 3 mm，間距 0 mm）未見明顯異常，左側中央前溝下下降支皮層稍厚（圖 3）。頭 FDG-PET 檢查可見左側運動補充區（SMA）、中扣帶回（MCC）代謝減低；左額中央蓋區散在代謝減低區（圖 4）。韋氏智力：全量表 106，言語 90，操作 125；韋氏記憶 81。經癲癇中心多學科討論，診斷為局灶性癲癇，不排除常染色體顯性遺傳夜發額葉癲癇，完善基因學篩查后再次決定能否外科手術治療。
圖3
顱腦核磁共振（T2FLAIR，層厚 3 mm，間距 0 mm）
MRI 示左側中央前溝下下降支皮層稍厚
Figure3. Brian MRI (T2FLAIR, slice 3 mm/0 mm)MRI shows subtle blured demarcation of ventral branch of inferior precentral sulcus (IPv) cortex
圖4
患者 FDG-PET 檢查
FDG-PET 示左側 SMA、MCC 代謝減低；左額中央蓋區散在代謝減低區
Figure4. FDG-PET of patientFDG-PET shows hypometabolism over left frontal central operculum region, SMA and MCC region
基因測序分析發現 DEPDC5 基因雜合變異，c.328_329insTA（插入胸腺嘧啶、腺嘌呤），導致氨基酸改變 p.G110Vfs*9 移碼突變，其父親檢測到相同的雜合變異（圖 5）。
圖5
家系圖
患者及父親一代測序
The patient carries DEPDC5 gene heterozygous mutation with c.328_329insTA, p.Gly110ValfsTer9, the same happened to his father but not to his mother
患者 2017 年 11 月 19 日（26 歲）再次入院經癲癇中心多學科討論，診斷為家族性遺傳性局灶性癲癇，DEPDC5 基因突變。因癲癇癥狀學和顱內影像學固定，考慮在 SEEG 引導下明確致癇區后行切除性手術。
SEEG 工作計劃：① 致癇區：邊緣/旁邊緣系統，左側可能性大；② 癥狀學中先兆為兩種：其一為右肩部發僵或麻木無力感，需考慮 S1，S2 區，鑒別運動前區，輔助運動區；其二為咽喉部嗆水感，少見，需考慮植物神經或咽喉部強直，癥狀學演變出現肌張力障礙伴對側舞蹈徐動樣動作；需考慮島葉，鑒別扣帶回，顳極；③ MRI 可見左側中央前溝下降支皮層稍厚為高度懷疑的致癇病灶；④ Mapping Broca 區，患者左側大腦半球共植入 13 根電極，具體方案如圖 6。顱內電極 SEEG 記錄，間隙期放電（圖 7）：第一組 C9-11，持續性棘慢波；第二組：O2-7，S1-3/11-14，Y2-3/4-8，近持續性棘慢波；第三組：M6-12，T1-2，W1-2；發作期：癥狀學，先兆（右肩發僵）→右側肌張力障礙（面部、上肢）→舞蹈手足徐動（左側肢體、軀干）。SEEG 起始為 C9-11→O2-7，S11-14，Y4-8→Y2-3（圖 8）。因此發作起始區為左側中央前溝下降支后壁 C9-11，早期擴散區為中央蓋及島前小葉根部 O2-7，頂蓋 Y4-8，中央前回腹側部皮質 S11-12，及島后小葉。皮層電刺激左側額蓋電極 X9，10，自發語言中斷，朗讀中斷，考慮為 Broca 區。2018 年 1 月 3 日，因患者不能配合術中喚醒，在全麻下行左側額島中央區致癇灶切除術，切除范圍包括左側中央前溝下降支，左側中央蓋前部，上環島溝，島前小葉根部。病理提示：神經元正常排列結構消失，呈層狀結構紊亂，皮層下白質見散在神經元異位，符合 FCDI 型。最后診斷：家族性遺傳性局灶性癲癇。部位：左額葉運動前區腹外側，癥狀學：先兆（右肩發僵，或喉部嗆水感）→右側肌張力障礙（面部、上肢）→舞蹈手足徐動（左側肢體、軀干）。病因：DEPDC5 基因突變，左側中央前溝下降支 FCDI 型。相關醫學情況：術后部分性運動性失語。患者術后隨訪至 2018 年 6 月，5 個月無發作。
圖6
立體定向腦電圖方案及發作起始區觸點位置
a. 立體定向腦電圖設計方案：A：顳極-杏仁核，C：中央前溝后壁中部-中扣帶回后部，F：額中回后部-扣帶旁溝上壁，M：頂上小葉前部-扣帶溝緣支-中扣帶回（斜插），O：中央蓋前部—上環島溝中部（島后短回根部），P：中央前回上部部-額上旁中線溝-額葉內側面（pre-SMA），R：緣上回前下部—側裂后部-后扣帶回背側部，S：中央后回中部-扣帶溝上壁（SMA），T：顳上回中部-島后長回，W：顳上回后部-下環島溝上方，X：額下回三角部-島前小葉（斜插），Y：緣上回上部-頂蓋—島前長回（斜插），Z：額葉內側面-前扣帶回-直回（斜插），立體定向腦電圖發作起始觸點為 C9-11; b～d 示 C10 觸點所在結構
Figure6. SEEG planning and seizure onset contacta. SEEG scheme: A: Temporal pole–Amygdala; C: Posterior bank of precentral sulcus–MCC; F: MFG–ParaCGS; M: SPL–CGS–MCC; O: Central operculum–Superior paraIns sulcus; P: Precentral gyrus–PreSMA; R: SMG–PCCd; S: Postcentral gyrua–SMA; T: MTG–Posterior long insular gyrus; W: STG–Inferior parainsular sulcus; X: IFG triangular part–Anterior insular; Y: SMG–Anterior long insular gyrus; Z: Mesial preprontal cortex–Rectus gyrus. Seizures onset from contacts C9-11; b～d shows the structure that C10 located
圖7
患者立體定向腦電圖
間隙期放電：第一組 C9-11，持續性棘慢波；第二組：O2-7，S11-14，Y4-8（時間：15 s）
Figure7. SEEG interictal dischargesGroup 1: C9-11 persistent spike-waves; Group 2: O2-7, S11-14, Y4-8 near continuous spike-waves (Time constant 15 s)
圖8
患者立體定向腦電圖
發作期起始 C9-11→早期擴散至 O2-7，S11-14，Y4-8→Y2-3（時間：30 s）
Figure8. SEEG ictal dischargesEEG onset of spikes burst on C9-11→Early spreading to O2-7, S11-14, Y4-8→Y2-3 (Time constant 30 s)
2 討論
左側運動前區腹外側起始的發作，早期出現肌張力障礙，繼而出現舞蹈手足徐動癥狀這些經典的邊緣系統癲癇發作的癥狀學，理解這套癥狀學演變需要從運動系統的腹側通路細胞構筑層面著手。
Morecraft RJ 等[2]在對恒河猴腦細胞構筑研究時將運動區腹側部（ventral motor system），分為三個部分：① 腹側運動前區，包括弓狀溝下降支為前界的中央前回腹側頭端皮質及弓狀溝后壁皮質，相當于 BA6Va，BA6Vb 和 BA44；② 腹側中央前區，即中央溝前壁（M1）腹外側下 1/3；③ 背側側裂蓋部前 SII 區皮質（pre SII）。根據皮層起源學說，運動區腹側部起源于前異生皮質腹側部（Ventral proisocortex），即 ProM 區，包括島葉前部和額蓋頭端皮質。從 ProM 區（無第 IV 層內顆粒層）到背側側裂蓋部前 SII 區皮質（出現內顆粒層），至腹側運動前區（具備逐漸發育的內顆粒層和第 III、V 層錐體細胞），到達腹側中央前區（無顆粒細胞，具備顯著的第 V 層 Betz 細胞），細胞構筑由低級向高級逐級進化。總結起來，腹側運動皮質的細胞構筑從 ProM 區向三條線路逐級進化，第一條線路，稱為根線（root line），即背側側裂蓋部前 SII 區皮質；第二條線路，稱為核線（core line），即腹側中央前區；第三條線路，稱為腰線（blet line），即腹側運動前區（圖 9[3]）。
圖9
腹側運動區和運動前區
細胞構筑上起源于前異生皮質腹側部 ProM 區，逐級進化為核線結構（core）中央前回 M1 皮質，腰線結構（belt）運動前區 BA6VC/6VR，以及根線結構（root）頭端額蓋 ProM 區，島葉味覺 G 區域
Figure9. The ventral trend premotor and motor areasThese areas originate from the proisocortical opercular area ProM. These areas are designated as precentral-MI (core), premotor-6VC/6VR (belt), rostral opercular-ProM (root), and G-gustatory area
腹側運動皮質不同線路內部和不同線路之間的結構是相互聯系的，比如島葉前部與額蓋間的密切聯系（ProM 區內部），BA6V 接受島葉、蓋部 ProM 區、前 SII 區皮質的信息（不同線路間）。腹側運動皮質與背側運動皮質和腹側軀體感覺皮層的同質線路的結構也是相互聯系的。從而形成了“軀體感覺運動”這一整體。
中央前溝下降支不是連續的結構，由三條明確的腦溝組成[4]：背側分支、腹側分支、水平延伸支。中央前溝下降支的背側支和腹側支是垂直走形的腦溝，分別是額中回和額下回跟中央前回的分界，腹側支的最腹側端延伸到側裂。位于背側支和腹側支之間水平走形的是水平延伸支，是額中回后部很小的分支。細胞構筑上，中央前溝下降支三條分支匯合的深部皮質是 BA6、BA8 和 BA44 區交匯的區域，腹側支前壁是 BA44 區的后界，后壁是 BA6 區[5]。本患者癲癇發作起始區在腹側支腦溝的后壁皮質（圖 7），即起始在 BA6 區腹側部即 BA6v，細胞構筑上屬于腹側運動皮質的腹側運動前區部分。
由此分析該患者，發作期 SEEG 可見發作起始為左側中央前溝下降支后壁，早期擴散區為中央蓋及島前小葉根部，頂蓋，中央前回。即左側運動區腹側部腰線結構起始，早期擴散到根線結構和核線機構。因此癥狀學中的右上肢發僵的先兆可理解為 BA6 產生的肢體強直感，也可能是頂蓋受累產生的軀體感覺癥狀；早期出現右側上肢和面部肌張力障礙可由島葉前部受累解釋；繼而島后小葉受累，故癥狀學出現同側肢體的舞蹈樣動作，上肢顯著。因此，早期出現典型的對側肌張力障礙，常提示為邊緣系統的發作表現，也可出現在起源于運動系統的發作。
常染色體顯性遺傳性局灶性癲癇是一組年齡相關的電臨床綜合征[6]，包括常染色體顯性遺傳夜發額葉癲癇（Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy，ADNFLE），家族性顳葉癲癇（Familial temporal lobe epilepsy，FTLE），和伴可變病灶的家族性局灶性癲癇（Familial focal epilepsy with variable foci，FFEVF）。神經元煙堿乙酰膽堿受體亞基和鉀通道亞基相關基因（CHRNA4，CHRNA2，CHRNB2，KCNT1）與 ADNFLE 相關，神經元分泌蛋白 LGI1 基因與 FTLE 相關，mTORC1 的抑制性調節復合物 GATOR1 之一的 DEPDC5 基因與上述三類遺傳性局灶性癲癇均相關[7]。DEPDC5 基因是目前報道最常見的遺傳性局灶性癲癇致病基因之一[7]。該基因轉錄蛋白包含 1 個 80 個氨基酸的 Dishevelled，Egl-10 and Pleckstrin ［DEP］ 包含功能區而命名（DEPDC5），該基因定位于染色體 22q12，表現為不完全顯性遺傳的特點，基因包括 160 084 bp 的核苷酸，表達轉錄全長 1 604 個氨基酸構成的蛋白，在丘腦、大腦皮層、腦干、海馬及小腦神經元中均表達[8]。致病突變主要表現為截短突變，導致編碼蛋白失活，從而喪失抑制 mTORC1 功能，導致癲癇發生。
DEPDC5 基因突變癲癇患者中小部分可伴隨腦影像學異常，主要表現為皮層發育畸形。Baulac 等[9]綜述了 59 例報道的 DEPDC5 基因突變相關癲癇，其中 13 例（22%）MRI 發現皮層發育畸形（MCD），包括 9 例 FCD，2 例溝底型 FCD（BOSD），1 例半側巨腦回畸形（HME），1 例隱匿型皮層下帶狀灰質異位（SBH）。FCD 是耐藥性癲癇的重要因素，FCD 部位與致癇區密切相關。文獻報告的 8 個家系[10-12]，及我院 3 個家系[13]，共 11 個家系資料，16 例患者伴 FCD，其中 MRI 陽性 11 例，1 例病灶累及半球，10 例為單一病灶，后者分布在額葉 8 例，頂下小葉 1 例，顳極 1 例。額葉的 FCD 以前額葉內側面常見，表現為畸形腦溝伴溝底型 FCD。額上溝，額下溝、中央前溝和中央前回均可見 FCD。MRI 陰性者 5 例，由病理證實。這 16 例患者中 7 例（含該患者），其中 MRI 陰性 5 例，因癲癇發作藥物難以控制，進行了系統術前評估，通過 SEEG 明確致癇區，致癇區為運動皮層（原始運動區、運動前區、輔助運動區）5 例，島前小葉 1 例，額葉（致癇區仍不能明確）者 1 例。致癇區明確的 6 例進行了手術治療，但 2 例涉及到原始運動皮層無法全切，術后療效欠佳，其余 4 例術后療效好。由此可見 DEPDC5 基因突變伴 FCD 的致癇病灶在不同患者的差異很大，但在同一患者的病程中固定不變；同一家系內，并非每例患者都出現 FCD，并且出現 FCD 的部位亦不相同，但以額中央區運動皮質、前額葉內側面皮質較多。當發作期癥狀學出現運動系統癥狀時應警惕運動皮質隱匿的 FCD。正如本文患者經多次系統術前評估，仍難以明確其影像學改變，最終通過 SEEG 明確發作起始區并結合病理改變，明確 MRI 表現為左側中央前溝下降支 FCDI 型。
綜上所述，因腹側運動皮質的細胞構筑和網絡聯系，中央前溝下降支 FCD 引起的癲癇發作可出現類似于邊緣系統發作的肌張力障礙和手足舞蹈徐動樣動作；DEPDC5 基因突變干預調節細胞生長因素，是重要的遺傳性局灶性癲癇致病基因；DEPDC5 基因是否與大腦運動系統發育及調控運動皮質的大腦細胞構筑逐級進化存在緊密聯系尚不明確，值得深入研究。
