陣發性運動誘發性運動障礙（Paroxysmal kinesigenic dyskinesia，PKD）是一種罕見的神經系統疾病，大多數呈常染色體顯性遺傳，通常在兒童期或成年早期發病。已有大量文獻報道富含脯胺酸的跨膜蛋白 2 基因（Proline-rich transmembrane protein 2，PRRT2）與 PKD 的發病密切相關^[1-5]。但迄今為止，PKD 確切的發病原因仍然不明。現報道一例 PRRT2 基因新位點突變的病例：① 青少年期起病，發作時右側肢體抖動，意識清楚，不能控制，持續時間不超過半分鐘，發作次數不定，緊張或恐懼時發作次數增多；② 視頻腦電圖（VEEG）和顱腦核磁共振（MRI）未見異常；③ 基因測序發現 PRRT2 基因 c.640_641insC 的雜合核苷酸變異，受檢者其父母該位點均未見異常；④ 給予奧卡西平治療后，患者病情完全控制。本文旨在復習 PKD 發病特點并探討新突變位點在該疾病中的意義。

病例介紹　患兒　男，15 歲 。2017 年 12 月因“陣發性手腳扭動 5 年”就診于濟寧醫學院附屬醫院，10 歲起無明顯誘因出現陣發性右側肢體抖動的現象，發作時意識清楚，肌張力增高，2～3 d 發作一次，持續 2～3 s 緩解，右上肢發作較輕。發病之后家人未予重視，未進行治療。15 歲時在體育課上起跑幾步后出現右側肢體不自主抖動，摔倒在地，發作時意識清楚、表情痛苦、不能控制，5～6 s 后緩解。近一年來右側肢體抖動較前加重，發作次數不定，2～3 次/d 或半月 1 次或幾個月 1 次，發作持續最長不超過半分鐘。一般在上課回答問題或緊急起身開門時發作，且均為白天發作。既往無高熱驚厥病史，家族中無癲癇及錐體外系疾病病史，無類似疾病史。查體：未見異常，神經系統查體未見異常，根據特征性臨床診斷為陣發性運動誘發性運動障礙，給予奧卡西平片治療（150 mg/次，每天一次），隨訪 4 個月，患者病情控制良好，未再發作。

輔助檢查　VEEG、顱腦 MRI 及各項常規檢查均未見明顯異常。由于該疾病與癲癇鑒別相對較難，我們對患者進行了相關基因的檢測，發現該患者存在 PRRT2 基因 c.640_641insC（編碼區第 640_641 號核苷酸間插入 C）的雜合核苷酸變異，該變異導致從第 217 號氨基酸精氨酸（Arg）開始的氨基酸合成發生改變，并在改變后的第 8 個氨基酸終止（p.Arg217ProfsTer8），為移碼變異，該變異可能導致蛋白質功能受到影響，受檢者其父母該位點均未見異常。

圖1 患者及父母基因測序結果

a. 患者及父母基因測序結果；b. 紅色箭頭示插入位點突變

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

討論　PKD 是一種異質性運動障礙，最常見的遺傳性陣發性運動障礙^[4]，其特征為舞蹈樣動作和（或）反復、短暫發作的肌張力障礙而沒有意識的改變，由自發性動作引起的發作通常持續不到 1 min，少年期和青春期是發病的高峰。PKD 的發作頻率在整個疾病的過程中可發生變化，通常在青春期達到發作的高峰，在成年以后有改善甚至緩解^[6]。其發病率為 1/150 000，男性多于女性。PKD 患者對抗癲癇藥物（卡馬西平或苯妥英）反應良好，成為治療 PKD 的標準之一^[7]。

2011 年我國患 PKD 的家系中鑒定了 PRRT2 基因突變，由此發現了 PKD 的遺傳學基礎^[8]。PRRT2 已被確定為 PKD 的一個致病基因，該基因突變在以往的文獻中已有報道^[2]。PRRT2 基因位于染色體 16p11.2，由 4 個外顯子組成，編碼 340 個氨基酸的蛋白質，即 PRRT2 蛋白。PRRT2 是神經元特異性蛋白，在神經元膜和突觸處表達，具有普遍的突觸前位置^[9]。PRRT2 在整個中樞神經系統（CNS）中表達，在大腦皮層，基底神經節和小腦的皮質層中檢測到高表達水平^[8]。2015 年已發現 PRRT2 基因有 70 多個位點的突變^[3]，PRRT2 基因突變主要包括無義突變、錯義突變和移碼突變三類，但是絕大多數患者（80%）攜帶相同的移碼單核苷酸重復（c.649dupC）。

PRRT2 基因突變可以引起廣泛的神經系統疾病，大多數良性家族性嬰兒性癲癇、嬰兒驚厥、舞蹈病及陣發性運動發育異常的患者中發現 PRRT2 突變^[3]。PRRT2 編碼的蛋白質在 CNS 中表達，定位于軸突并與谷氨酸能突觸相關聯，被認為參與調節突觸神經遞質釋放。PRRT2 在這里已知與突觸前膜蛋白（SNAP25）交互，通過 3 條途徑：① 作為 t-SNARE 蛋白質的功能參與鈣離子觸發的神經遞質釋放的蛋白質；② 在突觸內吞中的作用，影響易釋放池中突觸囊泡的可用性；③ 對電壓門控離子通道的調節。絕大多數突變導致截短的蛋白質或蛋白質不表達，因此導致蛋白不足的狀態。隨后 PRRT2 蛋白的減少可能導致突觸神經遞質釋放改變，并且在腦的各個區域中神經元興奮性失調，導致陣發性運動障礙和癲癇發作表型，但具體分子機制仍待進一步確定。

新一代測序技術的出現和越來越多的診斷可用性已大大提高了我們對常見和罕見的神經系統疾病遺傳學的理解。雖然每年 PRRT2 相關病例的報道很多，但是 PRRT2 基因突變所涉及的疾病類型遠遠超出我們現有認識。將 PRRT2 中的突變鑒定作為一系列疾病的遺傳原因是更好地理解陣發性疾病背后分子機制的關鍵點。PKD 作為一種罕見的神經系統發作性疾病，多種遺傳學分析技術進行 PRRT2 基因檢測有助于疾病的確診。本文報道的患者 PRRT2 基因的截短突變是否導致蛋白功能喪失或功能獲得尚不清楚。因此，需要更多的疾病模型幫助闡明 PPRT2 基因的神經生物學功能和對 CNS 及疾病的影響。

陣發性運動誘發性運動障礙（Paroxysmal kinesigenic dyskinesia，PKD）是一種罕見的神經系統疾病，大多數呈常染色體顯性遺傳，通常在兒童期或成年早期發病。已有大量文獻報道富含脯胺酸的跨膜蛋白 2 基因（Proline-rich transmembrane protein 2，PRRT2）與 PKD 的發病密切相關^[1-5]。但迄今為止，PKD 確切的發病原因仍然不明。現報道一例 PRRT2 基因新位點突變的病例：① 青少年期起病，發作時右側肢體抖動，意識清楚，不能控制，持續時間不超過半分鐘，發作次數不定，緊張或恐懼時發作次數增多；② 視頻腦電圖（VEEG）和顱腦核磁共振（MRI）未見異常；③ 基因測序發現 PRRT2 基因 c.640_641insC 的雜合核苷酸變異，受檢者其父母該位點均未見異常；④ 給予奧卡西平治療后，患者病情完全控制。本文旨在復習 PKD 發病特點并探討新突變位點在該疾病中的意義。

病例介紹　患兒　男，15 歲 。2017 年 12 月因“陣發性手腳扭動 5 年”就診于濟寧醫學院附屬醫院，10 歲起無明顯誘因出現陣發性右側肢體抖動的現象，發作時意識清楚，肌張力增高，2～3 d 發作一次，持續 2～3 s 緩解，右上肢發作較輕。發病之后家人未予重視，未進行治療。15 歲時在體育課上起跑幾步后出現右側肢體不自主抖動，摔倒在地，發作時意識清楚、表情痛苦、不能控制，5～6 s 后緩解。近一年來右側肢體抖動較前加重，發作次數不定，2～3 次/d 或半月 1 次或幾個月 1 次，發作持續最長不超過半分鐘。一般在上課回答問題或緊急起身開門時發作，且均為白天發作。既往無高熱驚厥病史，家族中無癲癇及錐體外系疾病病史，無類似疾病史。查體：未見異常，神經系統查體未見異常，根據特征性臨床診斷為陣發性運動誘發性運動障礙，給予奧卡西平片治療（150 mg/次，每天一次），隨訪 4 個月，患者病情控制良好，未再發作。

輔助檢查　VEEG、顱腦 MRI 及各項常規檢查均未見明顯異常。由于該疾病與癲癇鑒別相對較難，我們對患者進行了相關基因的檢測，發現該患者存在 PRRT2 基因 c.640_641insC（編碼區第 640_641 號核苷酸間插入 C）的雜合核苷酸變異，該變異導致從第 217 號氨基酸精氨酸（Arg）開始的氨基酸合成發生改變，并在改變后的第 8 個氨基酸終止（p.Arg217ProfsTer8），為移碼變異，該變異可能導致蛋白質功能受到影響，受檢者其父母該位點均未見異常。

圖1 患者及父母基因測序結果

a. 患者及父母基因測序結果；b. 紅色箭頭示插入位點突變

圖選項

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討論　PKD 是一種異質性運動障礙，最常見的遺傳性陣發性運動障礙^[4]，其特征為舞蹈樣動作和（或）反復、短暫發作的肌張力障礙而沒有意識的改變，由自發性動作引起的發作通常持續不到 1 min，少年期和青春期是發病的高峰。PKD 的發作頻率在整個疾病的過程中可發生變化，通常在青春期達到發作的高峰，在成年以后有改善甚至緩解^[6]。其發病率為 1/150 000，男性多于女性。PKD 患者對抗癲癇藥物（卡馬西平或苯妥英）反應良好，成為治療 PKD 的標準之一^[7]。

2011 年我國患 PKD 的家系中鑒定了 PRRT2 基因突變，由此發現了 PKD 的遺傳學基礎^[8]。PRRT2 已被確定為 PKD 的一個致病基因，該基因突變在以往的文獻中已有報道^[2]。PRRT2 基因位于染色體 16p11.2，由 4 個外顯子組成，編碼 340 個氨基酸的蛋白質，即 PRRT2 蛋白。PRRT2 是神經元特異性蛋白，在神經元膜和突觸處表達，具有普遍的突觸前位置^[9]。PRRT2 在整個中樞神經系統（CNS）中表達，在大腦皮層，基底神經節和小腦的皮質層中檢測到高表達水平^[8]。2015 年已發現 PRRT2 基因有 70 多個位點的突變^[3]，PRRT2 基因突變主要包括無義突變、錯義突變和移碼突變三類，但是絕大多數患者（80%）攜帶相同的移碼單核苷酸重復（c.649dupC）。

PRRT2 基因突變可以引起廣泛的神經系統疾病，大多數良性家族性嬰兒性癲癇、嬰兒驚厥、舞蹈病及陣發性運動發育異常的患者中發現 PRRT2 突變^[3]。PRRT2 編碼的蛋白質在 CNS 中表達，定位于軸突并與谷氨酸能突觸相關聯，被認為參與調節突觸神經遞質釋放。PRRT2 在這里已知與突觸前膜蛋白（SNAP25）交互，通過 3 條途徑：① 作為 t-SNARE 蛋白質的功能參與鈣離子觸發的神經遞質釋放的蛋白質；② 在突觸內吞中的作用，影響易釋放池中突觸囊泡的可用性；③ 對電壓門控離子通道的調節。絕大多數突變導致截短的蛋白質或蛋白質不表達，因此導致蛋白不足的狀態。隨后 PRRT2 蛋白的減少可能導致突觸神經遞質釋放改變，并且在腦的各個區域中神經元興奮性失調，導致陣發性運動障礙和癲癇發作表型，但具體分子機制仍待進一步確定。

新一代測序技術的出現和越來越多的診斷可用性已大大提高了我們對常見和罕見的神經系統疾病遺傳學的理解。雖然每年 PRRT2 相關病例的報道很多，但是 PRRT2 基因突變所涉及的疾病類型遠遠超出我們現有認識。將 PRRT2 中的突變鑒定作為一系列疾病的遺傳原因是更好地理解陣發性疾病背后分子機制的關鍵點。PKD 作為一種罕見的神經系統發作性疾病，多種遺傳學分析技術進行 PRRT2 基因檢測有助于疾病的確診。本文報道的患者 PRRT2 基因的截短突變是否導致蛋白功能喪失或功能獲得尚不清楚。因此，需要更多的疾病模型幫助闡明 PPRT2 基因的神經生物學功能和對 CNS 及疾病的影響。