該前瞻性多中心Ⅲ期臨床試驗的目的在于評估在癲癇監測單元（Epilepsy monitoring unit，EMU）中使用可穿戴的表皮肌電圖（surface electromyographic，sEMG）監測系統來檢測全面強直-陣攣發作（Generalized tonic–clonic seizures，GTCS）的性能和耐受性。199 例有 GTCS 病史的患者被收入 11 個Ⅳ級癲癇中心的 EMU 中，在進行臨床視頻腦電圖（VEEG）監測的同時，也通過在肱二頭肌上佩戴可穿戴設備接受了 sEMG 監測。所有 sEMG 數據記錄都使用先前開發的檢測算法在中心站點處理。將 sEMG 檢測到的 GTCS 與 3 名評審專家驗證的發作事件進行比較。在所有受試者中，檢測算法共檢測到了 46 次 GTCS 中的 35 次［76%，95%CI（0.61，0.87）］，陽性預測值（Positive predictive value，PPV）為 0.03，平均誤報率（False alarm rate，FAR）為 2.52/24 h。對于在肱二頭肌中線上方記錄到的數據，系統檢測到了全部的 29 例 GTCS［100%，95%CI（0.88，1.00）］，檢測時間平均延遲 7.70 s，PPV 為 6.2%，平均 FAR 為 1.44/24 h。28%（55/199）報告了輕至中度的不良事件，并導致 9% 的研究中止（17/199）。這些不良事件主要是電極貼片引起的皮膚刺激反應，這種情況未經治療即可緩解。研究中無嚴重不良事件報告。在肱二頭肌上使用 sEMG 監測裝置來檢測 GTCS 是可行的。正確放置該裝置對于檢測準確性至關重要，但是對于一些患者而言，減少誤報數仍有一定難度。
引用本文： Jonathan JHalford, Michael RSperling, Dileep RNair, 童馨 譯, 高慧 慕潔 審. 使用表皮肌電監測來檢測全面強直-陣攣發作. 癲癇雜志, 2018, 4(3): 249-256. doi: 10.7507/2096-0247.20180044 復制
要點
? 頻繁的全面強直-陣攣發作使癲癇患者受傷和猝死的風險增加
? 在全面強直-陣攣發作期間從手臂上記錄到的表皮肌電圖信號與在其他類型的手臂運動期間記錄到的表皮肌電圖信號不同
? 這是一個前瞻性Ⅲ期試驗，用于評估可穿戴表皮肌電圖監測系統在癲癇監測單元中檢測全面強直-陣攣發作的性能和耐受性
? 對于將該裝置正確放置在肱二頭肌肌腹的受試者，系統檢測到全部的全面強直-陣攣發作，平均誤報率為 1.44/24 h
? 正常佩戴該裝置的成人受試者平均誤報率 0～10/24 h，表明一些使用該設備的患者誤報可能過多
活動性癲癇（過去 5 年中至少有一次癲癇發作）的患病率在全球范圍內為 0.4%～1.0%。在對法國一個城市的研究中，Picot 等發現有 37.5% 的活動性癲癇患者至少發生過一次全面強直-陣攣發作（Generalized tonic-clonic seizures，GTCS）。癲癇患者中頻繁發生 GTCS 者的比例不詳，但在活動性癲癇患者中大約占 10%～20%，并且這些患者易發生受傷和癲癇猝死（Suddenunexpected death in epilepsy，SUDEP）以及其他原因的死亡。癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE）是一種需要迅速干預的危及生命的醫療急癥，它通常以 GTCS 開始。對 GTCS 的早期識別和干預有望降低 SE 和 SUDEP 的發病率和死亡率。我們需要一種成本低廉、易于使用且結果準確的設備供患者持續佩戴，以檢測住院和門診患者的 GTCS。
在 GTCSs 強直期和陣攣期，手臂上記錄到的表皮肌電圖（surface electromyographic，sEMG）信號在幅度和形態上與典型的運動和其他癲癇發作類型所產生的信號不同，因此通過 sEMG 監測檢測 GTCS 是可行的。之前的一項癲癇監測單元（Epilepsy monitoring unit，EMU）中用 sEMG 檢測 GTCS 的單中心研究中，11 例患者 20 次 GTCS 共檢測到 95%，僅有一次誤報。在此我們介紹一項多中心研究的結果，旨在驗證在 EMU 中使用手臂佩戴的“Brain Sentinel 監測及預警系統”的性能和耐受性。
1 資料與方法
1.1 標準方案批準、注冊和患者同意
本試驗（Brain Sentinel Protocol 4.1；ClinicalTrials.gov 識別碼：NCT01874600；主要研究者：J.E.C.）在美國國家癲癇中心聯盟（National association of Epilepsy center）的 11 個 IV 級點中開展。由于無顯著風險，滿足美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）研究設備豁免提交的要求，本設備獲得了豁免。本研究按照赫爾辛基宣言，ICH-E6 臨床指南 CPMP/ICH/135/95，臨床試驗指令 2001/20/EC 和美國聯邦法規第 21 部分進行。試驗的方案、修正和知情同意書均經過了國家監管部門和獨立倫理委員會或各中心的機構審查委員會的審查。在參與試驗之前，所有患者或合法授權的代表人均簽署了知情同意書。我們采用了報告診斷準確性研究標準（Reporting diagnostic accuracy studies，STARD）報告結果。
1.2 研究對象
本前瞻性研究對象為年齡 3～72 歲，有 GTCS 病史（原發性或部分繼發 GTCS）的患者，他們接受 EMU 監測作為標準臨床診療過程的一部分。受試者的上臂周長達標以適應該設備（≥14 cm）。
1.3 表皮肌電圖記錄
本研究采用專門記錄 sEMG 數據的定制設備，包括 3 個含有預凝膠 Ag/AgCl 表面的商業泡沫背襯電極貼片（直徑 1 cm，間距 1 cm，三角形結構；美國德克薩斯州艾爾帕索多樣生物傳感器公司）。記錄電極橫向放置在肱二頭肌肌腹上，參考電極朝向近端。電極貼片用丙烯酸基粘合劑粘附到皮膚上，設備重量由臂帶支撐。本設備的電氣元件由儀表放大器、濾波網絡和微控制器組成，用于放大和連續記錄 1 000 Hz 采樣率的 sEMG，分析 sEMG 以發現潛在的癲癇發作，并通過 Wi-Fi 將潛在的癲癇發作警報發送給基站（BSN）計算機。參見原文鏈接圖 S1，查看 GTCS 的 sEMG 信號的示例。
BSN 是一臺微型個人計算機，與監控設備和遠程 Brain Sentinel 安全服務器進行通信。BSN 旨在通過視覺和聽覺警報向護理人員和患者報告問題，如電極松動、Wi-Fi 連接問題，以及潛在的 GTCS。該研究消除了設備產生的聽覺和視覺警報以貫徹盲法，并且研究場所人員（不包括醫生）僅能接收到與操作問題（如電極松動、連接問題和電池電量低）有關的警報。受試者、直接護理人員和獨立的視頻腦電圖（VEEG）審閱者不能得到潛在的 GTCS 警報。
設備記錄的所有 sEMG 數據都是在一個中心站點進行處理，使用的是先前在單站點試驗中開發的檢測算法，采用一定閾值范圍設置（95～255，以 10 為增量采樣）。閾值設置以任意單位進行測量，根據之前在靜息和最大自主收縮時從肱二頭肌記錄的經驗推導而來。
1.4 試驗設計
這是一個符合 STARD 標準的前瞻性多中心Ⅲ期臨床試驗，用于評估 sEMU 檢測系統在 EMU 中檢測 GTCS 的性能和耐受性。該裝置貼在受試者的肱二頭肌上進行持續監測，每 12 h 由研究協助人員或臨床工作人員取下并更換電池。受試者每天會被詢問一次是否有不良事件（Adverse event，AE）發生，裝置放置處的皮膚狀況也會得到相應檢查。每次在受試者手臂上進行放置或更換設備時，影像都被 VEEG 記錄了下來，并由 3 名獨立的審閱者（User-View，Raleigh，NC，U.S.A.）進行審閱。若設備放置處距肱二頭肌的前部中線> 45°，則被視為放置不當。為評估選擇偏倚，受試者的人口學信息、入院期間抗癲癇藥物（AEDs）服用情況的變化、癲癇病史和身體數據（身高、體重和平均上臂圍）均被記錄。
系統檢測結果和臨床護理人員確認的 GTCS 均由 VEEG 審閱者進行獨立判定，后者的審閱者并不清楚系統檢測和肱二頭肌 sEMG 記錄的結果。這些 VEEG 審閱者為來自美國精神病學和神經病學委員會的專家，擁有癲癇專科證書，而非研究現場的研究員（G.M.J.，O.V.L.，L.C.M.）。
1.5 數據分析
采用 3.2.5 版本的 R 和 9.0.0.341360 版本的 MATLAB 軟件（MathWorks，Natick，MA，U.S.A.）進行數據分析。所有受試者均被納入了計劃監測組（Intentto monitor cohort，IMC）。如果三次放置中有兩次及以上被審閱者評估為放置合適，且不存在妨礙 sEMG 數據獲取或存儲的技術問題（如下所述），受試者即被納入正確放置組（Properly placed cohort，PPC）。未進入 PPC 的受試者即被歸為不正確放置組（Improperly placed cohort，IPC）。使用具有 logit 連接功能的廣義線性模型（Generalized linear model，GLM）來分析隊列的人口統計學特征。將隊列（IPC 與 PPC）作為因變量，將人口統計數據（身高、體重、性別）作為預測變量。
將發生 GTCS 時雙側肢體強直運動出現的時間與系統檢測到的時間進行比較來檢測系統的性能。無論是原發還是繼發的全面性發作，如果視頻證據顯示存在雙側強直期，繼而是雙側陣攣期，該發作則被算作 GTCS。只有強直或陣攣運動和/或單側運動且未演變為 GTCS 的局灶性發作不被視為 GTCS。VEEG 審閱者采用了多數服從原則的方法來確定 GTCS，即需要有強直期，緊接著是陣攣期。使用 Gwet 的 AC2 計算設備放置和 GTCS 事件分類問題的評估者間一致性。
性能指標的定義見原文鏈接附錄 S1。在 FDA 的指導下，研究的主要終點被定為確認該裝置具有至少 70% 的陽性百分比一致性（Positive percentage agreement，PPA），并通過二項確切方法在一系列檢測閾值設置中計算得到較低的 95% 置信閾（Lower 95% confidence limit，LCL）。本研究的目的不在于確定一個理想的閾值設定。
2 結果
2.1 患者分配及人口統計學
2013 年 8 月–2015 年 12 月共有 199 例受試者被納入 IMC。由于以下原因，50 例受試者（IPC 組）被排除在 PPC 之外：sEMG 數據意外地未被存檔用于后處理（14 例受試者），設備初始設置錯誤（3 例受試者），設備始終在手臂上放置錯位（29 例受試者），以及受試者雖同意參加但并未被佩戴設備（4 例受試者）。有 29 例受試者早期退出了研究，但在退出之前記錄到的 sEMG 數據也被用在了 IMC 和 PPC 組的分析中。原文鏈接表 S1 總結了提前退出的原因。表 1 列出了 PPC 和 IPC 中受試者的連續和分類特征。通過 Wald 檢驗得到的種族總體影響具有提示性，但無統計學差異（P=0.059）。似然比檢驗表明 GLM 比空模型更好（P=0.045）。PPC 和 IPC 隊列之間或不同中心受試者的人口統計特征無統計學差異。
表1
PPC 與 IPC（排除在 PPC 之外的 IMC 受試者）受試者間的連續和分類特征比較
在 sEMG 記錄期間，IMC 中的 37 例（19%）受試者和 PPC 中的 24 例（16%）受試者有至少一次 GTCS。在 IMC 中共記錄到 46 次 GTCS，其中 PPC 組 29 次。PPC 中的 5 例患者，IMC 中的 8 例患者有 2 次或以上的 GTCS。僅有 1 例患者發生了 3 次及以上的 GTCS：IPC 中有 1 例發生了 5 次 GTCS。分析時只納入了前兩次發作事件以減少偏倚。IMC 中共有 59 例兒童或青少年（表 2）。IMC 和 PPC 中的受試者分別接受了總計 9 237 h（平均 54.7 h/例）和 7 369 h（平均 51.2 h/例）的監測。在確認設備放置位置正確（AC2=0.74）和 VEEG 識別 GTCS（AC2=0.78）方面，IRA 很高。
表2
年齡與放置組的總結
2.2 性能分析
在 IMC 中，檢測算法檢測到了 46 次 GTCS 中的 35 次［76%，95%CI（0.65，1.0）］，當閾值設置為 145 時，平均 FAR 為 2.5/24 h。在 PPC 中，系統檢測到了所有的 GTCS，閾值為 145 時平均 FAR 為 1.4/24 h。IMC 和 PPC 組的檢測結果總結見圖 1 和表 3。由于先前研究發現在 GTCS 期間肱二頭肌和肱三頭肌均有收縮，我們最初認為設備放置在手臂上的位置對于檢測結果無關緊要。但因為該裝置是由橫向放置在手臂上的兩個電極記錄的，所以若將其放置在肱二頭肌和三頭肌之間會導致同相消除，從而嚴重減弱了 sEMG 信號（詳情請參閱原文鏈接附錄 S2 和圖 S3）。發現這一點后，在 2014 年 6—11 月期間，所有研究中心的工作人員都接受了再次培訓，以將設備放置在肱二頭肌中線上方。對于 PPC，要檢測到全部 GTCS，閾值最低設置為 145；而要保證檢測到> 70%（LCL）的 GTCS，閾值最高設置為 215（在該閾值設置下，FAR 降低至 0.93/24 h）。
表3
當閾值設置為 145 時的 GTCS 檢測結果
圖1
計劃監測組（IMC）和正確放置組（PPC）在不同閾值設置下的陽性百分比一致性（PPA）和 24 h 誤報率（FAR）
IMC 中有 968 次誤報（FA），而 PPC 中有 442 次（表 3）。在 IMC 中，178 例受試者中的 112 例（63%）發生了 FA；PCC 中，149 例受試者中有 85 例（57%）發生了 FA，且 FA 在受試者中不是均勻分布的。60 例受試者每例只產生了 1～5 次 FA，而有 5 例受試者產生 17～40 次 FA（占觀察到的所有 FA 的 30%）。64% 的 FA 產生在患者活動期間，且 62% 的 FA 包含信號偽跡成分，通常與電極松動相關。對于所有發生了 GTCS 的受試者，在閾值設置為 145 時，平均每個 FA 中 GTCS 陽性的次數在受試者中變化很大（圖 2）。對于所有受試者，IMC 和 PPC 中的陽性預測值（PPV）分別為 3.5% 和 6.2%。原文鏈接附錄 S3 中列出了基于 VEEG 記錄的 FA（在閾值為 175 時實時生成）的可觀察原因。表 3 中列出了設備警報時間總結。在閾值設置為 145 時，VEEG 審閱者標記的發作事件與系統檢測之間的平均延遲在 IMC 和 PPC 中分別為 7.45 s（范圍=30.8～25 s）和 7.75 s（范圍=30.8～25 s）。原文鏈接圖 S4 是一個時間圖，描述了所有 GTCS 發生時間的報告與 VEEG 審查者的共同意見。對于檢測到兩次 GTCS 的 6 例受試者，兩次檢測之間平均報告時間差為+5.53 s（范圍=10.5～21.5 s），其中 1 例受試者被檢測到的時間為 VEEG 上發作結束而非發作開始的時間。
圖2
在全部至少有一次全面強直-陣攣發作（GTCS）的受試者身上記錄到的 GTCS 次數、誤報率和每測到一次 GTCS 對應的誤報數
正確放置組（PPC）和不正確放置組（IPC）分別用不同顏色來表示 a. 正值表示 GTCS 檢測的真陽性率，負值表示假陰性率；b. 所有受試者的誤報率；c. 正值表示在檢測到有 GTCS 的受試者中單個 GTCS 對應的誤報數，負值表示在未檢測到 GTCS 的受試者中出現的誤報數
2.3 不良事件
在 sEMG 監測期間有 29 例受試者退出研究（15%）。自愿退出的原因包括 AE（n=17，9.0%）、使用/操作性因素（n=6，3.0%）、無理由退出（n=4，2.0%）以及與研究無關的損傷（n=2，1.0%）。在研究期間，佩戴該裝置的受試者總數的 28%（55/199）報告了 AE。據報道，所有 AE 均為輕度至中度，未發現嚴重 AE。AE 在使用天數中均勻分布（平均值=3.5，范圍=1 ～ 8d）。最常見的 AE 是輕度皮膚刺激（類似于粘貼繃帶的典型反應），發生率為 17%（34/199）。中度皮膚刺激第二常見，發生率為 5%（11/199）。表 4 中列出了在 EMU 出院后 30 d 電話隨訪時報告的皮膚刺激情況。設備電極導致的其他 AE 包括皮膚撕裂（n=5，2.5%），一般不適（n=2，1.0%），水皰（n=1，0.5%）和瘀傷（n=1，0.5%）。我們給受試者發放了設備使用方面的問卷。在 168 例受訪者中，23%（38/168）反映該設備在睡覺時佩戴不舒適。這些受試者中有 42%（16/38）表示他們愿意讓醫生開這個檢查，26%（10/38）不愿意，13%（5/38）無意見，18%（7/38）未發表評論。
表4
計劃監測組中的受試者報告的皮膚刺激情況（n，%）
3 討論
本研究表明，基于 EMG 的癲癇發作檢測系統在檢測 GTCS 方面表現良好。在醫院或家庭環境中，確實需要經濟有效、易于使用、結果準確的可穿戴 GTCS 探測器，這種方法有很好的前景。雖然在最初計劃研究時還不清楚，但是將設備放置在肱二頭肌肌腹對于使設備達到最佳功能是至關重要的，可大大提高靈敏度。研究過程中也確實出現了假陽性，說明未來需要注重提高特異性。我們相信，因為能夠在 GTCS 發生后立即提供實時檢測和干預，這種發作檢測系統對于患者家屬和照料者是有用的。
這一系統在 VEEG 審閱專家標注的雙側肢體強直運動出現后的平均 7.7 s 內檢測到了 GTCS。這種快速檢測是有價值的，因為對癲癇發作的及時治療可以挽救生命。由于只有 5 例患者在監測期間 GTCS 發作了兩次，因此不能徹底評估同一受試者檢測延遲時間的一致性。（大多數受試者 GTCS 僅發作一次）所有這些 GTCS 都被檢測到了，并且受試者間檢測延遲時間沒有相似性或相關性。在某些情況下，如果監測裝置在最初的強直運動出現之前就發出了警報，則警報是由 GTCS 的強直期之前的運動表現觸發的。
本研究中 23% 的受試者發生了輕度到中度皮膚刺激。我們還不清楚如果長期使用該系統是否會增加這種情況，并導致隨時間推移依從性降低。本研究測試的第一代設備相當重（8 盎司），但受試者的耐受性良好，只有 9% 的受試者由于輕度或中度 AE 而退出研究，多為輕微的皮膚刺激，且全部緩解而沒有后遺癥。因為招募兒童受試者（13 歲以下）更困難，所以記錄到的兒童（n=2）GTCS 數量是有限的。由于不知道該設備在兒童和青少年中是否表現良好，接下來試驗的關鍵是開放招募更多的兒童患者來驗證這一點。
目前正在開發兩種通過測量手腕加速度來檢測 GTCS 的方法。針對丹麥護理技術公司開發的 Epi-Care 系統的研究表明，該設備在 20 例 EMU 患者中檢測到了 39 次 GTCS，靈敏度為 89%，FAR 為 0.2/24 h。最近一項針對 SmartMonitor 公司正在開發 SmartWatch 系統的研究報告指出，該設備在 9 例 EMU 患者中檢測到了 13 次 GTCS 中的 12 次（92.3%）以及有 81 次 FA（FAR 未詳述）。先前對 SmartWatch 的研究顯示，其檢測 GTCS 的靈敏度只有 31%（FAR 未報告）。采用手腕加速度計的設備未報告過相關 AE。此外，低功耗的加速度測量監控和數據的藍牙傳輸使得電池壽命長達 5d。前期研究結果顯示了這些設備的應用前景，但尚未獲得 FDA 批準。
在銷售設備之前必需接受 FDA 審查，否則 FDA 要么在審核上市前通知之后“清理”該設備，或在已有獲批設備的情況下被稱為“510（K）”申請（命名自食品藥品及化妝品法案中一項條款）；要么在審核上市前批準（PMA）申請（若設備沒有獲批）后“批準”該設備。由于設備沒有獲批，Brain Sentinel 系統被自動分類為第Ⅲ類設備，通常需要 PMA 申請。但是，由于 FDA 確認該設備為非顯著危險設備，“清理”（而非“批準”）是通過“從頭”申請途徑授予的，而不是通過“510（K）”申請或 PMA 申請。
本研究有三點明顯缺陷。首先，研究早期就出現了技術性問題，由于意外的數據丟失和設備放置在手臂上的位置不當導致 46 例受試者的數據丟失。由于技術問題而被排除的 IPC 與最后納入的 PPC 之間在特征上沒有差異。改進放置位置的培訓可以減少放置不當的次數，認真培訓對于優化設備使用至關重要。改進設備放置的培訓可將準確性從 73%（76/104）提高到 93%（69/74）（經視頻審核驗證）。改進的數據存檔流程也得到了實施。
其次，我們只計算了所有受試者的 FAR，而未考慮單個使用者的優化。使用這種方法，設備在某些受試者身上產生的 FAR 非常高。所有 IMC 的 FAR 變化范圍 0～349，平均為 2.52/24 h。當 PPC 組將設備佩戴在肱二頭肌肌腹時，FAR 更優，范圍為 0～16，平均為 1.44/24 h，但在一些受試者中仍然過高。需要更高的檢測特異性以滿足患者和醫生的預期。對癲癇患者（及其照料者）的調查顯示，他們非常愿意使用，乃至終生使用一種裝置來檢測癲癇發作，尤其當這種裝置是可穿戴（可移除）的，可以佩戴在手腕上或貼在隱蔽的身體部位。根據 Van de Vel 等人的報告，癲癇患者、護理人員和醫生想要具有至少 90% 敏感度的癲癇發作監測裝置，對 FAR 的要求是平均每檢測到一次發作不得有超過一次的 FA（對于無發作的患者不得超過每周一次 FA）。此處報道的設備性能達到了靈敏度方面的要求，但不能滿足 FAR 要求，因此需要改進器件以減少誤報的次數。這是首次嘗試創建可穿戴 sEMG 系統來檢測 GTCS，希望具有更優電極和改進算法的下一代設備能夠提供更好的檢測特異性。使用當前系統的醫生可以通過調節閾值設置以優化性能，并根據患者和/或護理人員是否認為有效來決定是否繼續使用該設備。
本研究還展示了該系統在 EMU 環境下工作的情況，然而，其在家庭環境中工作的效果還有待觀察。因為本研究只是在住院監測的幾天內評估了耐受性，目前還不知道在家中長時間佩戴該設備的耐受性如何。在家中面臨的挑戰更多：患者活動增多、設備放置問題、FAR 和耐受性。設備須由患者或照料者放置在手臂上，而不是研究人員，且需要保證 BSN 和網絡連接的不間斷運行。可用性研究表明，癲癇患者可以安全有效地連接和運行系統。家庭環境中的 GTCS 頻率可能低于 EMU 中的頻率，從而增加了每測到一次發作對應的 FA 次數。但是醫生可以通過檢查先前記錄的 sEMG 事件來辨別 GTCS 與非 GTCS 的 sEMG 模式，并調節 Brain Sentinel 設備的閾值設置以改善性能。
可穿戴技術有望為患者、照料者和醫護人員提供更好的臨床相關事件檢測和持續的生理信息監測。由于 GTCS 可能會導致患者受傷并與 SUDEP 相關，故該設備有望提供一種方法讓護理人員在 GTCS 發作后不久即能檢查患者安全情況。Brain Sentinel 系統是 FDA 批準的第一個用于癲癇患者的可穿戴設備。它旨在檢測 GTCS、提供視覺和聽覺警報（在系統中），并通過文本、語音和/或電子郵件消息向護理人員發送遠程警報。它也被設計用于客觀地測量門診患者的 GTCS 頻率，并向在 EMU 工作的醫務人員提供 GTCS 的即時警告。現已開發了一個基于 Web 的門戶，允許醫生登錄以查看檢測時間、調整檢測閾值設置、查看 sEMG 信號，并監聽檢測事件期間記錄的音頻。
未來的研究目標包括提高設備的耐受性和研究標準 EEG 記錄的頭皮 sEMG 信號，以確定其是否包含類似信號，進而可使用來自 EMU 或動態 EEG 監測信號中來檢測 GTCS。如果 Brain Sentinel 系統能夠區分 GTCS 和驚厥性非癲癇事件，則它也可被用作診斷設備。此外，先進的后處理分析可提供反復和單次發作事件的癥狀學信息，從而使可得的患者數據應用更廣。
研究經費 該研究由德克薩斯州圣安東尼奧的 Brain Sentinel 資助。
利益沖突說明 Jonathan J. Halford 擔任了 Brain Sentinel、Acorda、衛材醫學研究、UCB 藥業、靈北制藥、Validus 制藥、SK 生命科學和 Upsher-Smith 的顧問；從美國國立衛生研究院（NIH；SBIR-IIB-2R44NS064647-05A1）獲得資助；并且一直是由 Acorda、衛材、LCGH、GW Pharma、靈北、Optima Neurosciences、UCB 和癲癇研究聯盟資助的臨床試驗研究者。Michael R. Sperling 擔任過美敦力（研究設計，與托馬斯·杰斐遜大學簽訂合同，由托馬斯·杰斐遜大學付款）和 Medscape（繼續醫學教育活動）的顧問；從 UCB、Sunovion、SK 生命科學、衛材、輝瑞、葛蘭素史克、Accorda、Upsher-Smith、Neurelis、Marinus、靈北、Brain Sentinel 和 Medtronic 獲得研究經費；并與托馬斯·杰佛遜大學、UCB、Sunovion、SK 生命科學、衛材、輝瑞、葛蘭素史克、Acorda、Upsher-Smith、Neurelis、Marinus、靈北、Brain Sentinel 和 Medtronic 簽署了研究合同。Dileep R. Nair 獲得 NIH（RNS089212A_A7886P1）、Brain Sentinel 和 Neuropace 的資助。Dennis J. Dlugos 從 NIH（1R01NS053998，2U01NS045911，U01NS077276）和癲癇研究聯盟獲得資助。William O. Tatum 作為《Epilepsy & Behavior》病例報告部分的責任總編輯從 Elsevier 獲得資助，獲得 Demos Medical 出版和 Springe 出版的版稅以及梅奧診所的資助；并擔任 SK 生命科學（安全委員會）的顧問。Jay Harvey 曾擔任 UCB 和 Sunovion 的顧問；并獲得 Acorda、SK 生命科學、GW、UCB、Sage 和 Marinus 的臨床試驗資助（作為研究者）。Jacqueline A. French 獲得紐約大學（NYU）的薪酬支持而代表癲癇研究聯盟擔任顧問工作，服務的機構有 Acorda、Adamas、Alexza、Anavex、Axcella Health、Biogen、BioPharm Solutions、Cerecor、Concert 制藥、衛材、Georgia Regents University、松下藥業、Marinus、Monteris、雀巢健康科學、Neurelis、Novartis、輝瑞、輝瑞-Neusentis、Roivant、Sage、SciFluor、SK 生命科學、Sunovion、武田、UCB，Upsher-Smith 和 Vertex；因曾擔任《Epilepsia》副主編而獲得個人津貼；并獲得 Acorda、Alexza、衛材醫學研究、LCGH、靈北、輝瑞、SK 生命科學、Sunovion、UCB、Upsher-Smith 和 Vertex 的研究經費，以及癲癇研究基金會、癲癇研究聯盟、癲癇治療項目和國家神經疾病和卒中研究所的撥款；是《Lancet Neurology》、《Neurology Today》和《Epileptic Disorders》雜志的編委；是癲癇基金會的學術官，并因此從紐約大學獲得工資支持；從癲癇研究聯盟、癲癇基金會、衛材、GW、Marinus、雀巢生命科學、輝瑞公司、Sage 公司、SK 生命科學公司、武田、UCB、Upsher-Smith、Zogenix 和 Zynerba 等獲得與研究、咨詢會議、在科學會議上發布研究結果相關的旅費報銷。John R. Pollard 是 Cognizance Biomarkers 的一員，并獲得葛蘭素史克、Cognizance Biomarkers 和 SK 制藥的研究經費支持。Edward Faught 從 Aprecia、Biogen、衛材、Medscape 和 UCB 獲得咨詢費；曾服務于衛材、靈北、Sage 和 SK 生命科學研究數據監測委員會；并獲得 Brain Sentinel 和 UCB 的研究經費。Katherine H. Noe 從 Neuropace 獲得研究經費。Thomas R. Henry 從國家衛生研究院（1U01NS088034-01，NS-058634-01A2）、國家科學基金會（CRCNS 15-595，獎 1607835）、疾病控制與預防中心（1U48-DP005022-01 的子項目 00047299）和 Brain Sentinel 獲得研究經費。Gina M. Jetter 和 Octavian V. Lie 曾擔任 Brain Sentinel 的顧問。Lola C. Morgan 從 UCB、Upsher-Smith 和 Sage 制藥公司獲得資金。Michael R. Girouard 擁有股票并受雇于 Brain Sentinel。Damon P. Cardenas 和 Luke E.Whitmire 是 Brain Sentinel 的雇員。Jose E. Cavazos 擁有股票，并且是 Brain Sentinel 的顧問。我們確認，我們已經閱讀了本刊對涉及倫理出版的問題的立場，并確認本報告與這些指導方針一致。
要點
? 頻繁的全面強直-陣攣發作使癲癇患者受傷和猝死的風險增加
? 在全面強直-陣攣發作期間從手臂上記錄到的表皮肌電圖信號與在其他類型的手臂運動期間記錄到的表皮肌電圖信號不同
? 這是一個前瞻性Ⅲ期試驗，用于評估可穿戴表皮肌電圖監測系統在癲癇監測單元中檢測全面強直-陣攣發作的性能和耐受性
? 對于將該裝置正確放置在肱二頭肌肌腹的受試者，系統檢測到全部的全面強直-陣攣發作，平均誤報率為 1.44/24 h
? 正常佩戴該裝置的成人受試者平均誤報率 0～10/24 h，表明一些使用該設備的患者誤報可能過多
活動性癲癇（過去 5 年中至少有一次癲癇發作）的患病率在全球范圍內為 0.4%～1.0%。在對法國一個城市的研究中，Picot 等發現有 37.5% 的活動性癲癇患者至少發生過一次全面強直-陣攣發作（Generalized tonic-clonic seizures，GTCS）。癲癇患者中頻繁發生 GTCS 者的比例不詳，但在活動性癲癇患者中大約占 10%～20%，并且這些患者易發生受傷和癲癇猝死（Suddenunexpected death in epilepsy，SUDEP）以及其他原因的死亡。癲癇持續狀態（Status epilepticus，SE）是一種需要迅速干預的危及生命的醫療急癥，它通常以 GTCS 開始。對 GTCS 的早期識別和干預有望降低 SE 和 SUDEP 的發病率和死亡率。我們需要一種成本低廉、易于使用且結果準確的設備供患者持續佩戴，以檢測住院和門診患者的 GTCS。
在 GTCSs 強直期和陣攣期，手臂上記錄到的表皮肌電圖（surface electromyographic，sEMG）信號在幅度和形態上與典型的運動和其他癲癇發作類型所產生的信號不同，因此通過 sEMG 監測檢測 GTCS 是可行的。之前的一項癲癇監測單元（Epilepsy monitoring unit，EMU）中用 sEMG 檢測 GTCS 的單中心研究中，11 例患者 20 次 GTCS 共檢測到 95%，僅有一次誤報。在此我們介紹一項多中心研究的結果，旨在驗證在 EMU 中使用手臂佩戴的“Brain Sentinel 監測及預警系統”的性能和耐受性。
1 資料與方法
1.1 標準方案批準、注冊和患者同意
本試驗（Brain Sentinel Protocol 4.1；ClinicalTrials.gov 識別碼：NCT01874600；主要研究者：J.E.C.）在美國國家癲癇中心聯盟（National association of Epilepsy center）的 11 個 IV 級點中開展。由于無顯著風險，滿足美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）研究設備豁免提交的要求，本設備獲得了豁免。本研究按照赫爾辛基宣言，ICH-E6 臨床指南 CPMP/ICH/135/95，臨床試驗指令 2001/20/EC 和美國聯邦法規第 21 部分進行。試驗的方案、修正和知情同意書均經過了國家監管部門和獨立倫理委員會或各中心的機構審查委員會的審查。在參與試驗之前，所有患者或合法授權的代表人均簽署了知情同意書。我們采用了報告診斷準確性研究標準（Reporting diagnostic accuracy studies，STARD）報告結果。
1.2 研究對象
本前瞻性研究對象為年齡 3～72 歲，有 GTCS 病史（原發性或部分繼發 GTCS）的患者，他們接受 EMU 監測作為標準臨床診療過程的一部分。受試者的上臂周長達標以適應該設備（≥14 cm）。
1.3 表皮肌電圖記錄
本研究采用專門記錄 sEMG 數據的定制設備，包括 3 個含有預凝膠 Ag/AgCl 表面的商業泡沫背襯電極貼片（直徑 1 cm，間距 1 cm，三角形結構；美國德克薩斯州艾爾帕索多樣生物傳感器公司）。記錄電極橫向放置在肱二頭肌肌腹上，參考電極朝向近端。電極貼片用丙烯酸基粘合劑粘附到皮膚上，設備重量由臂帶支撐。本設備的電氣元件由儀表放大器、濾波網絡和微控制器組成，用于放大和連續記錄 1 000 Hz 采樣率的 sEMG，分析 sEMG 以發現潛在的癲癇發作，并通過 Wi-Fi 將潛在的癲癇發作警報發送給基站（BSN）計算機。參見原文鏈接圖 S1，查看 GTCS 的 sEMG 信號的示例。
BSN 是一臺微型個人計算機，與監控設備和遠程 Brain Sentinel 安全服務器進行通信。BSN 旨在通過視覺和聽覺警報向護理人員和患者報告問題，如電極松動、Wi-Fi 連接問題，以及潛在的 GTCS。該研究消除了設備產生的聽覺和視覺警報以貫徹盲法，并且研究場所人員（不包括醫生）僅能接收到與操作問題（如電極松動、連接問題和電池電量低）有關的警報。受試者、直接護理人員和獨立的視頻腦電圖（VEEG）審閱者不能得到潛在的 GTCS 警報。
設備記錄的所有 sEMG 數據都是在一個中心站點進行處理，使用的是先前在單站點試驗中開發的檢測算法，采用一定閾值范圍設置（95～255，以 10 為增量采樣）。閾值設置以任意單位進行測量，根據之前在靜息和最大自主收縮時從肱二頭肌記錄的經驗推導而來。
1.4 試驗設計
這是一個符合 STARD 標準的前瞻性多中心Ⅲ期臨床試驗，用于評估 sEMU 檢測系統在 EMU 中檢測 GTCS 的性能和耐受性。該裝置貼在受試者的肱二頭肌上進行持續監測，每 12 h 由研究協助人員或臨床工作人員取下并更換電池。受試者每天會被詢問一次是否有不良事件（Adverse event，AE）發生，裝置放置處的皮膚狀況也會得到相應檢查。每次在受試者手臂上進行放置或更換設備時，影像都被 VEEG 記錄了下來，并由 3 名獨立的審閱者（User-View，Raleigh，NC，U.S.A.）進行審閱。若設備放置處距肱二頭肌的前部中線> 45°，則被視為放置不當。為評估選擇偏倚，受試者的人口學信息、入院期間抗癲癇藥物（AEDs）服用情況的變化、癲癇病史和身體數據（身高、體重和平均上臂圍）均被記錄。
系統檢測結果和臨床護理人員確認的 GTCS 均由 VEEG 審閱者進行獨立判定，后者的審閱者并不清楚系統檢測和肱二頭肌 sEMG 記錄的結果。這些 VEEG 審閱者為來自美國精神病學和神經病學委員會的專家，擁有癲癇專科證書，而非研究現場的研究員（G.M.J.，O.V.L.，L.C.M.）。
1.5 數據分析
采用 3.2.5 版本的 R 和 9.0.0.341360 版本的 MATLAB 軟件（MathWorks，Natick，MA，U.S.A.）進行數據分析。所有受試者均被納入了計劃監測組（Intentto monitor cohort，IMC）。如果三次放置中有兩次及以上被審閱者評估為放置合適，且不存在妨礙 sEMG 數據獲取或存儲的技術問題（如下所述），受試者即被納入正確放置組（Properly placed cohort，PPC）。未進入 PPC 的受試者即被歸為不正確放置組（Improperly placed cohort，IPC）。使用具有 logit 連接功能的廣義線性模型（Generalized linear model，GLM）來分析隊列的人口統計學特征。將隊列（IPC 與 PPC）作為因變量，將人口統計數據（身高、體重、性別）作為預測變量。
將發生 GTCS 時雙側肢體強直運動出現的時間與系統檢測到的時間進行比較來檢測系統的性能。無論是原發還是繼發的全面性發作，如果視頻證據顯示存在雙側強直期，繼而是雙側陣攣期，該發作則被算作 GTCS。只有強直或陣攣運動和/或單側運動且未演變為 GTCS 的局灶性發作不被視為 GTCS。VEEG 審閱者采用了多數服從原則的方法來確定 GTCS，即需要有強直期，緊接著是陣攣期。使用 Gwet 的 AC2 計算設備放置和 GTCS 事件分類問題的評估者間一致性。
性能指標的定義見原文鏈接附錄 S1。在 FDA 的指導下，研究的主要終點被定為確認該裝置具有至少 70% 的陽性百分比一致性（Positive percentage agreement，PPA），并通過二項確切方法在一系列檢測閾值設置中計算得到較低的 95% 置信閾（Lower 95% confidence limit，LCL）。本研究的目的不在于確定一個理想的閾值設定。
2 結果
2.1 患者分配及人口統計學
2013 年 8 月–2015 年 12 月共有 199 例受試者被納入 IMC。由于以下原因，50 例受試者（IPC 組）被排除在 PPC 之外：sEMG 數據意外地未被存檔用于后處理（14 例受試者），設備初始設置錯誤（3 例受試者），設備始終在手臂上放置錯位（29 例受試者），以及受試者雖同意參加但并未被佩戴設備（4 例受試者）。有 29 例受試者早期退出了研究，但在退出之前記錄到的 sEMG 數據也被用在了 IMC 和 PPC 組的分析中。原文鏈接表 S1 總結了提前退出的原因。表 1 列出了 PPC 和 IPC 中受試者的連續和分類特征。通過 Wald 檢驗得到的種族總體影響具有提示性，但無統計學差異（P=0.059）。似然比檢驗表明 GLM 比空模型更好（P=0.045）。PPC 和 IPC 隊列之間或不同中心受試者的人口統計特征無統計學差異。
表1
PPC 與 IPC（排除在 PPC 之外的 IMC 受試者）受試者間的連續和分類特征比較
在 sEMG 記錄期間，IMC 中的 37 例（19%）受試者和 PPC 中的 24 例（16%）受試者有至少一次 GTCS。在 IMC 中共記錄到 46 次 GTCS，其中 PPC 組 29 次。PPC 中的 5 例患者，IMC 中的 8 例患者有 2 次或以上的 GTCS。僅有 1 例患者發生了 3 次及以上的 GTCS：IPC 中有 1 例發生了 5 次 GTCS。分析時只納入了前兩次發作事件以減少偏倚。IMC 中共有 59 例兒童或青少年（表 2）。IMC 和 PPC 中的受試者分別接受了總計 9 237 h（平均 54.7 h/例）和 7 369 h（平均 51.2 h/例）的監測。在確認設備放置位置正確（AC2=0.74）和 VEEG 識別 GTCS（AC2=0.78）方面，IRA 很高。
表2
年齡與放置組的總結
2.2 性能分析
在 IMC 中，檢測算法檢測到了 46 次 GTCS 中的 35 次［76%，95%CI（0.65，1.0）］，當閾值設置為 145 時，平均 FAR 為 2.5/24 h。在 PPC 中，系統檢測到了所有的 GTCS，閾值為 145 時平均 FAR 為 1.4/24 h。IMC 和 PPC 組的檢測結果總結見圖 1 和表 3。由于先前研究發現在 GTCS 期間肱二頭肌和肱三頭肌均有收縮，我們最初認為設備放置在手臂上的位置對于檢測結果無關緊要。但因為該裝置是由橫向放置在手臂上的兩個電極記錄的，所以若將其放置在肱二頭肌和三頭肌之間會導致同相消除，從而嚴重減弱了 sEMG 信號（詳情請參閱原文鏈接附錄 S2 和圖 S3）。發現這一點后，在 2014 年 6—11 月期間，所有研究中心的工作人員都接受了再次培訓，以將設備放置在肱二頭肌中線上方。對于 PPC，要檢測到全部 GTCS，閾值最低設置為 145；而要保證檢測到> 70%（LCL）的 GTCS，閾值最高設置為 215（在該閾值設置下，FAR 降低至 0.93/24 h）。
表3
當閾值設置為 145 時的 GTCS 檢測結果
圖1
計劃監測組（IMC）和正確放置組（PPC）在不同閾值設置下的陽性百分比一致性（PPA）和 24 h 誤報率（FAR）
IMC 中有 968 次誤報（FA），而 PPC 中有 442 次（表 3）。在 IMC 中，178 例受試者中的 112 例（63%）發生了 FA；PCC 中，149 例受試者中有 85 例（57%）發生了 FA，且 FA 在受試者中不是均勻分布的。60 例受試者每例只產生了 1～5 次 FA，而有 5 例受試者產生 17～40 次 FA（占觀察到的所有 FA 的 30%）。64% 的 FA 產生在患者活動期間，且 62% 的 FA 包含信號偽跡成分，通常與電極松動相關。對于所有發生了 GTCS 的受試者，在閾值設置為 145 時，平均每個 FA 中 GTCS 陽性的次數在受試者中變化很大（圖 2）。對于所有受試者，IMC 和 PPC 中的陽性預測值（PPV）分別為 3.5% 和 6.2%。原文鏈接附錄 S3 中列出了基于 VEEG 記錄的 FA（在閾值為 175 時實時生成）的可觀察原因。表 3 中列出了設備警報時間總結。在閾值設置為 145 時，VEEG 審閱者標記的發作事件與系統檢測之間的平均延遲在 IMC 和 PPC 中分別為 7.45 s（范圍=30.8～25 s）和 7.75 s（范圍=30.8～25 s）。原文鏈接圖 S4 是一個時間圖，描述了所有 GTCS 發生時間的報告與 VEEG 審查者的共同意見。對于檢測到兩次 GTCS 的 6 例受試者，兩次檢測之間平均報告時間差為+5.53 s（范圍=10.5～21.5 s），其中 1 例受試者被檢測到的時間為 VEEG 上發作結束而非發作開始的時間。
圖2
在全部至少有一次全面強直-陣攣發作（GTCS）的受試者身上記錄到的 GTCS 次數、誤報率和每測到一次 GTCS 對應的誤報數
正確放置組（PPC）和不正確放置組（IPC）分別用不同顏色來表示 a. 正值表示 GTCS 檢測的真陽性率，負值表示假陰性率；b. 所有受試者的誤報率；c. 正值表示在檢測到有 GTCS 的受試者中單個 GTCS 對應的誤報數，負值表示在未檢測到 GTCS 的受試者中出現的誤報數
2.3 不良事件
在 sEMG 監測期間有 29 例受試者退出研究（15%）。自愿退出的原因包括 AE（n=17，9.0%）、使用/操作性因素（n=6，3.0%）、無理由退出（n=4，2.0%）以及與研究無關的損傷（n=2，1.0%）。在研究期間，佩戴該裝置的受試者總數的 28%（55/199）報告了 AE。據報道，所有 AE 均為輕度至中度，未發現嚴重 AE。AE 在使用天數中均勻分布（平均值=3.5，范圍=1 ～ 8d）。最常見的 AE 是輕度皮膚刺激（類似于粘貼繃帶的典型反應），發生率為 17%（34/199）。中度皮膚刺激第二常見，發生率為 5%（11/199）。表 4 中列出了在 EMU 出院后 30 d 電話隨訪時報告的皮膚刺激情況。設備電極導致的其他 AE 包括皮膚撕裂（n=5，2.5%），一般不適（n=2，1.0%），水皰（n=1，0.5%）和瘀傷（n=1，0.5%）。我們給受試者發放了設備使用方面的問卷。在 168 例受訪者中，23%（38/168）反映該設備在睡覺時佩戴不舒適。這些受試者中有 42%（16/38）表示他們愿意讓醫生開這個檢查，26%（10/38）不愿意，13%（5/38）無意見，18%（7/38）未發表評論。
表4
計劃監測組中的受試者報告的皮膚刺激情況（n，%）
3 討論
本研究表明，基于 EMG 的癲癇發作檢測系統在檢測 GTCS 方面表現良好。在醫院或家庭環境中，確實需要經濟有效、易于使用、結果準確的可穿戴 GTCS 探測器，這種方法有很好的前景。雖然在最初計劃研究時還不清楚，但是將設備放置在肱二頭肌肌腹對于使設備達到最佳功能是至關重要的，可大大提高靈敏度。研究過程中也確實出現了假陽性，說明未來需要注重提高特異性。我們相信，因為能夠在 GTCS 發生后立即提供實時檢測和干預，這種發作檢測系統對于患者家屬和照料者是有用的。
這一系統在 VEEG 審閱專家標注的雙側肢體強直運動出現后的平均 7.7 s 內檢測到了 GTCS。這種快速檢測是有價值的，因為對癲癇發作的及時治療可以挽救生命。由于只有 5 例患者在監測期間 GTCS 發作了兩次，因此不能徹底評估同一受試者檢測延遲時間的一致性。（大多數受試者 GTCS 僅發作一次）所有這些 GTCS 都被檢測到了，并且受試者間檢測延遲時間沒有相似性或相關性。在某些情況下，如果監測裝置在最初的強直運動出現之前就發出了警報，則警報是由 GTCS 的強直期之前的運動表現觸發的。
本研究中 23% 的受試者發生了輕度到中度皮膚刺激。我們還不清楚如果長期使用該系統是否會增加這種情況，并導致隨時間推移依從性降低。本研究測試的第一代設備相當重（8 盎司），但受試者的耐受性良好，只有 9% 的受試者由于輕度或中度 AE 而退出研究，多為輕微的皮膚刺激，且全部緩解而沒有后遺癥。因為招募兒童受試者（13 歲以下）更困難，所以記錄到的兒童（n=2）GTCS 數量是有限的。由于不知道該設備在兒童和青少年中是否表現良好，接下來試驗的關鍵是開放招募更多的兒童患者來驗證這一點。
目前正在開發兩種通過測量手腕加速度來檢測 GTCS 的方法。針對丹麥護理技術公司開發的 Epi-Care 系統的研究表明，該設備在 20 例 EMU 患者中檢測到了 39 次 GTCS，靈敏度為 89%，FAR 為 0.2/24 h。最近一項針對 SmartMonitor 公司正在開發 SmartWatch 系統的研究報告指出，該設備在 9 例 EMU 患者中檢測到了 13 次 GTCS 中的 12 次（92.3%）以及有 81 次 FA（FAR 未詳述）。先前對 SmartWatch 的研究顯示，其檢測 GTCS 的靈敏度只有 31%（FAR 未報告）。采用手腕加速度計的設備未報告過相關 AE。此外，低功耗的加速度測量監控和數據的藍牙傳輸使得電池壽命長達 5d。前期研究結果顯示了這些設備的應用前景，但尚未獲得 FDA 批準。
在銷售設備之前必需接受 FDA 審查，否則 FDA 要么在審核上市前通知之后“清理”該設備，或在已有獲批設備的情況下被稱為“510（K）”申請（命名自食品藥品及化妝品法案中一項條款）；要么在審核上市前批準（PMA）申請（若設備沒有獲批）后“批準”該設備。由于設備沒有獲批，Brain Sentinel 系統被自動分類為第Ⅲ類設備，通常需要 PMA 申請。但是，由于 FDA 確認該設備為非顯著危險設備，“清理”（而非“批準”）是通過“從頭”申請途徑授予的，而不是通過“510（K）”申請或 PMA 申請。
本研究有三點明顯缺陷。首先，研究早期就出現了技術性問題，由于意外的數據丟失和設備放置在手臂上的位置不當導致 46 例受試者的數據丟失。由于技術問題而被排除的 IPC 與最后納入的 PPC 之間在特征上沒有差異。改進放置位置的培訓可以減少放置不當的次數，認真培訓對于優化設備使用至關重要。改進設備放置的培訓可將準確性從 73%（76/104）提高到 93%（69/74）（經視頻審核驗證）。改進的數據存檔流程也得到了實施。
其次，我們只計算了所有受試者的 FAR，而未考慮單個使用者的優化。使用這種方法，設備在某些受試者身上產生的 FAR 非常高。所有 IMC 的 FAR 變化范圍 0～349，平均為 2.52/24 h。當 PPC 組將設備佩戴在肱二頭肌肌腹時，FAR 更優，范圍為 0～16，平均為 1.44/24 h，但在一些受試者中仍然過高。需要更高的檢測特異性以滿足患者和醫生的預期。對癲癇患者（及其照料者）的調查顯示，他們非常愿意使用，乃至終生使用一種裝置來檢測癲癇發作，尤其當這種裝置是可穿戴（可移除）的，可以佩戴在手腕上或貼在隱蔽的身體部位。根據 Van de Vel 等人的報告，癲癇患者、護理人員和醫生想要具有至少 90% 敏感度的癲癇發作監測裝置，對 FAR 的要求是平均每檢測到一次發作不得有超過一次的 FA（對于無發作的患者不得超過每周一次 FA）。此處報道的設備性能達到了靈敏度方面的要求，但不能滿足 FAR 要求，因此需要改進器件以減少誤報的次數。這是首次嘗試創建可穿戴 sEMG 系統來檢測 GTCS，希望具有更優電極和改進算法的下一代設備能夠提供更好的檢測特異性。使用當前系統的醫生可以通過調節閾值設置以優化性能，并根據患者和/或護理人員是否認為有效來決定是否繼續使用該設備。
本研究還展示了該系統在 EMU 環境下工作的情況，然而，其在家庭環境中工作的效果還有待觀察。因為本研究只是在住院監測的幾天內評估了耐受性，目前還不知道在家中長時間佩戴該設備的耐受性如何。在家中面臨的挑戰更多：患者活動增多、設備放置問題、FAR 和耐受性。設備須由患者或照料者放置在手臂上，而不是研究人員，且需要保證 BSN 和網絡連接的不間斷運行。可用性研究表明，癲癇患者可以安全有效地連接和運行系統。家庭環境中的 GTCS 頻率可能低于 EMU 中的頻率，從而增加了每測到一次發作對應的 FA 次數。但是醫生可以通過檢查先前記錄的 sEMG 事件來辨別 GTCS 與非 GTCS 的 sEMG 模式，并調節 Brain Sentinel 設備的閾值設置以改善性能。
可穿戴技術有望為患者、照料者和醫護人員提供更好的臨床相關事件檢測和持續的生理信息監測。由于 GTCS 可能會導致患者受傷并與 SUDEP 相關，故該設備有望提供一種方法讓護理人員在 GTCS 發作后不久即能檢查患者安全情況。Brain Sentinel 系統是 FDA 批準的第一個用于癲癇患者的可穿戴設備。它旨在檢測 GTCS、提供視覺和聽覺警報（在系統中），并通過文本、語音和/或電子郵件消息向護理人員發送遠程警報。它也被設計用于客觀地測量門診患者的 GTCS 頻率，并向在 EMU 工作的醫務人員提供 GTCS 的即時警告。現已開發了一個基于 Web 的門戶，允許醫生登錄以查看檢測時間、調整檢測閾值設置、查看 sEMG 信號，并監聽檢測事件期間記錄的音頻。
未來的研究目標包括提高設備的耐受性和研究標準 EEG 記錄的頭皮 sEMG 信號，以確定其是否包含類似信號，進而可使用來自 EMU 或動態 EEG 監測信號中來檢測 GTCS。如果 Brain Sentinel 系統能夠區分 GTCS 和驚厥性非癲癇事件，則它也可被用作診斷設備。此外，先進的后處理分析可提供反復和單次發作事件的癥狀學信息，從而使可得的患者數據應用更廣。
研究經費 該研究由德克薩斯州圣安東尼奧的 Brain Sentinel 資助。
利益沖突說明 Jonathan J. Halford 擔任了 Brain Sentinel、Acorda、衛材醫學研究、UCB 藥業、靈北制藥、Validus 制藥、SK 生命科學和 Upsher-Smith 的顧問；從美國國立衛生研究院（NIH；SBIR-IIB-2R44NS064647-05A1）獲得資助；并且一直是由 Acorda、衛材、LCGH、GW Pharma、靈北、Optima Neurosciences、UCB 和癲癇研究聯盟資助的臨床試驗研究者。Michael R. Sperling 擔任過美敦力（研究設計，與托馬斯·杰斐遜大學簽訂合同，由托馬斯·杰斐遜大學付款）和 Medscape（繼續醫學教育活動）的顧問；從 UCB、Sunovion、SK 生命科學、衛材、輝瑞、葛蘭素史克、Accorda、Upsher-Smith、Neurelis、Marinus、靈北、Brain Sentinel 和 Medtronic 獲得研究經費；并與托馬斯·杰佛遜大學、UCB、Sunovion、SK 生命科學、衛材、輝瑞、葛蘭素史克、Acorda、Upsher-Smith、Neurelis、Marinus、靈北、Brain Sentinel 和 Medtronic 簽署了研究合同。Dileep R. Nair 獲得 NIH（RNS089212A_A7886P1）、Brain Sentinel 和 Neuropace 的資助。Dennis J. Dlugos 從 NIH（1R01NS053998，2U01NS045911，U01NS077276）和癲癇研究聯盟獲得資助。William O. Tatum 作為《Epilepsy & Behavior》病例報告部分的責任總編輯從 Elsevier 獲得資助，獲得 Demos Medical 出版和 Springe 出版的版稅以及梅奧診所的資助；并擔任 SK 生命科學（安全委員會）的顧問。Jay Harvey 曾擔任 UCB 和 Sunovion 的顧問；并獲得 Acorda、SK 生命科學、GW、UCB、Sage 和 Marinus 的臨床試驗資助（作為研究者）。Jacqueline A. French 獲得紐約大學（NYU）的薪酬支持而代表癲癇研究聯盟擔任顧問工作，服務的機構有 Acorda、Adamas、Alexza、Anavex、Axcella Health、Biogen、BioPharm Solutions、Cerecor、Concert 制藥、衛材、Georgia Regents University、松下藥業、Marinus、Monteris、雀巢健康科學、Neurelis、Novartis、輝瑞、輝瑞-Neusentis、Roivant、Sage、SciFluor、SK 生命科學、Sunovion、武田、UCB，Upsher-Smith 和 Vertex；因曾擔任《Epilepsia》副主編而獲得個人津貼；并獲得 Acorda、Alexza、衛材醫學研究、LCGH、靈北、輝瑞、SK 生命科學、Sunovion、UCB、Upsher-Smith 和 Vertex 的研究經費，以及癲癇研究基金會、癲癇研究聯盟、癲癇治療項目和國家神經疾病和卒中研究所的撥款；是《Lancet Neurology》、《Neurology Today》和《Epileptic Disorders》雜志的編委；是癲癇基金會的學術官，并因此從紐約大學獲得工資支持；從癲癇研究聯盟、癲癇基金會、衛材、GW、Marinus、雀巢生命科學、輝瑞公司、Sage 公司、SK 生命科學公司、武田、UCB、Upsher-Smith、Zogenix 和 Zynerba 等獲得與研究、咨詢會議、在科學會議上發布研究結果相關的旅費報銷。John R. Pollard 是 Cognizance Biomarkers 的一員，并獲得葛蘭素史克、Cognizance Biomarkers 和 SK 制藥的研究經費支持。Edward Faught 從 Aprecia、Biogen、衛材、Medscape 和 UCB 獲得咨詢費；曾服務于衛材、靈北、Sage 和 SK 生命科學研究數據監測委員會；并獲得 Brain Sentinel 和 UCB 的研究經費。Katherine H. Noe 從 Neuropace 獲得研究經費。Thomas R. Henry 從國家衛生研究院（1U01NS088034-01，NS-058634-01A2）、國家科學基金會（CRCNS 15-595，獎 1607835）、疾病控制與預防中心（1U48-DP005022-01 的子項目 00047299）和 Brain Sentinel 獲得研究經費。Gina M. Jetter 和 Octavian V. Lie 曾擔任 Brain Sentinel 的顧問。Lola C. Morgan 從 UCB、Upsher-Smith 和 Sage 制藥公司獲得資金。Michael R. Girouard 擁有股票并受雇于 Brain Sentinel。Damon P. Cardenas 和 Luke E.Whitmire 是 Brain Sentinel 的雇員。Jose E. Cavazos 擁有股票，并且是 Brain Sentinel 的顧問。我們確認，我們已經閱讀了本刊對涉及倫理出版的問題的立場，并確認本報告與這些指導方針一致。
