致癇網絡定義為癲癇放電產生和傳播過程中累及的腦區。基于顱內電極電生理數據的分析，文章綜述介紹了致癇網絡的歷史、方法和概念。在癲癇術前評估中，確定產生癲癇發作的腦區（如致癇區）是最重要的目標。較藥物難治性局灶性癲癇傳統的、局限性的視覺分析方法而言，致癇網絡作為一個模型已逐漸得到公認。該模型能更好地描述發作動態演變的復雜性、更真實地描述大腦致癇性的異常分布。致癇網絡概念在歷史上與立體腦電圖（SEEG）方法學的發展及隨后腦電信號定量分析相關。SEEG 有明確的發作期、發作前及發作間期放電模式，可以用信號分析方法對上述模式進行分析，如高頻振蕩定量分析或分析功能連接的改變。我們可以在皮層和皮層下腦區癲癇發生和傳播的過程中，依據 SEEG 數據分析得到大腦連接的顯著變化，這些變化與不同的發作癥狀學模式相關。發作間期特征就是致癇網絡產生異常電活動（發作間期棘波）及功能連接的改變。致癇網絡大尺度建模新方法的引入為更好地預測手術預后提供了新方法。就明確致癇性腦區的分布而言，致癇網絡的概念是一個關鍵的要素，這對癲癇手術尤為重要。
引用本文： BartolomeiF, LagardeS, WendlingF, 鄭舒暢 譯, 秦兵 審. 癲癇網絡的定義：立體腦電圖和信號分析的貢獻. 癲癇雜志, 2018, 4(2): 135-149. doi: 10.7507/2096-0247.20180028 復制
要點
? 致癇網絡的概念在歷史上與立體腦電圖（SEEG）方法學的發展及隨后腦電信號的定量分析相關
? 在局灶性癲癇中，致癇網絡的逐級控制理念得到廣泛接受
? 人類癲癇發作癥狀學與不同腦區異常同步化放電相關，這已經為功能連接的研究所證實
? 發作癥狀學是正常腦功能網絡機制的異常被激活或破壞所致
大量來自微觀尺度（神經元水平）和宏觀尺度（腦區水平）研究的神經解剖和神經生理學數據表明，大腦是一個復雜的網絡。在這種情況下，“局灶性”癲癇的概念實際上并非那么“局灶”，而是與不同尺度的網絡有關。如今，癲癇病學已逐漸接受這種觀點，盡管早期曾受到了一些批評。網絡的概念是明確癲癇發作過程中相關腦區解剖分布的關鍵，這在癲癇手術中特別重要。網絡的概念還為描述癲癇發作動態演變的過程及臨床表現提供了一個框架。隨著網絡的概念在癲癇病學中越來越多的應用，我們需要闡明“網絡”的內涵。與其它腦部疾病相比，癲癇是一種異質性疾病，包括不同狀態下（發作間期和發作期）的非穩態大腦。在很大程度上，癲癇網絡的定義取決于方法論。癲癇的特征是大腦節律的改變，因此，對其電生理變化的研究至關重要。
在這種情況下，顱內電極腦電圖（EEG）為研究癲癇的病理生理過程提供了一種獨特的方法，顱內電極 EEG 有較高的時間和空間分辨率，可以對致癲性生物標記物進行定位。該方法是對神經影像學研究的補充，神經影像學旨在研究結構和連接的改變。結構神經影像學通過測量皮層的厚度或體積來顯示致癇區外異常皮層的延伸。擴散張量成像（Diffusion tensor imaging，DTI）能顯示腦傳導束微觀結構的改變，而功能磁共振成像（fMRI）能顯示癇性發作受累腦區連接性的改變。然而，由于缺乏顱內電極 EEG 和 MRI/fMRI 數據的比較研究，我們對這些變化與電生理標志物間相互關系仍缺乏了解。
在本綜述中，我們將討論致癇網絡概念的理論基礎，著重闡述我們組對 SEEG 信號分析的一些研究結果。
1 歷史考量和癲癇發作起始立體腦電圖記錄
在癲癇術前評估中，深部電極 EEG 記錄起初是為了在個體化癲癇發作機制中能更好地明確發作受累腦區。這對設計后續最佳的手術切除策略非常重要。換句話說，深部電極置入旨在使患者術后無發作，同時避免術后不能接受的功能缺陷。20 世紀 60 年代 Talairach 和 Bancaud 發明了立體定向腦電圖（SEEG）方法學，通過立體定向的方法向不同腦區置入多根電極，顱內多個電極的觸點可記錄電信號，包括皮層下結構。特別是近十年來，SEEG 方法在全球得到越來越廣泛的應用（圖 1 a）。隨著世界范圍內不同癲癇中心發現顳葉外和 MRI 陰性病例的增多，SEEG 得到了廣泛地應用，這種趨勢反映了癲癇術前評估指征的進展。在這里應該強調的是，根據定義，對于特定患者，SEEG 方法學基于盡可能獲得的無創檢查資料形成有關癲癇發作起始和/或傳播所累及腦區的假設，置入顱內電極。通常置入 8～15 根電極（每根電極直徑一般 0.8 mm，每根電極含有多個長 2 mm 的觸點，觸點間距 1.5 mm）。上述方法可從多個位置，包括各腦葉內側面和外側面，同時記錄腦區的電活動。當然，每個病例電生理數據的價值和是否能夠明確發作受累的腦區，都取決于初始假設的準確性及電極置入的精確性。致癇網絡的空間取樣是 SEEG 中的一個重要問題。每例患者置入電極的數量和對腦區的抽樣必然有限，與全腦網絡分析方法，如使用 MRI 或腦磁圖（MEG）相比，這就是其局限性所在。
圖1
立體定向腦電圖方法學示意圖
a. 顳葉癲癇病例 SEEG 電極示意圖（L 長度，Diam 直徑）及電極 TB 和 B 的置入路徑疊加在 MRI 冠狀位上的重建圖；b. 顳葉癲癇 SEEG 發作期記錄 發作起始于內側顳葉的不同腦區：快速放電起自杏仁核（電極 A 的內側觸點）、海馬［海馬前部（Hipp Ant）電極 B 內側觸點和海馬后部（Hipp Post）電極 C 內側觸點］及內嗅皮層（Ent Ctx，電極 TB 內側觸點），根據內嗅皮層快速放電，繪制出功率譜密度（PSD），顯示基礎頻率為 15Hz；c. SEEG 電活動變化與臨床癥狀出現之間的相關性簡圖 這是網絡概念最早的觀點之一，臨床癥狀（Sc1，Sc2 等）的出現和顳葉不同腦區（S'1，S'2 等）受累相關，遵循“先后或同時”排列順序；d. 局灶性癲癇致癇網絡概念模式圖 腦區用字母（A、B 等）表示，該模式圖提出了在癲癇腦中就致癇性而言，是逐級分層的架構。致癇區包括能產生癲癇發作，特別是產生快速電活動的腦區，定義為致癇網絡（A、B、C 和 D 標識），A 代表推測的伴有（可見或不可見）病變的腦區，致癇網絡的特征還有同步-去同步化模式，第二組腦區致癇性次之，在發作中能夠被致癇區誘發，位于“傳播網絡”（E，F，Sc）內，Sc 代表皮質下（如丘腦）腦區，與致癇區相比，這些腦區記錄到的電活動通常頻率較低和同步性較高。一些腦區不參與癲癇發作的傳播（NIN，不受累網絡 G、H）
Bancaud 和 Talairach 早期的 SEEG 研究觀察到，來自腦內致癇性病灶產生的異常電活動不受限于病灶的解剖邊界。此外，癲癇發作可能起源于與病灶相距較遠的結構，甚至遠離發作間期波幅最高的棘波所在的腦區。致癇區（Epileptogenic zone，EZ）原始概念是指發作期放電最初受累的腦區，而不是一個點。我們已經明確闡述了基于 SEEG 的 EZ 概念和基于硬膜下皮層電極的 EZ 概念兩者之間的差別。“致癇網絡”的概念來源于這些早期的觀察，與 SEEG 記錄方法有密切的關系。事實上，遠在概念提出前，Bancaud 和 Talairach 已經為致癇網絡的概念鋪平了道路，這是在當前功能神經影像學和信號分析時代被遺忘了的一個事實。致癇網絡概念的提出基于 SEEG，因為我們可以首次同時記錄來自多個皮層和皮質下結構的腦電信號，從而發現癲癇發作同時受累的腦區，并精準確定它們之間的解剖關系（圖 1b，c）。關于 EZ 的結構，有兩種不同的情況。在一些情況下，EZ 相對局限的腦區，發作起始局限在特定的功能障礙區，這與傳統的致癇灶概念相對應。然而在多數情況下，發作起始表現為分散的數個腦區同時或間隔非常短的快速放電。在這種情況下，致癇灶的模型就不能精確地描述 EZ 的空間分布。圖 1 a 展示了顳葉癲癇的發作起始。在該例中，發作似乎同時起源于顳葉至少 3 個不同的腦區。其次，在 EZ 外的腦區觀察到延后的 EEG 放電，這符合發作傳播的概念。然而，癲癇發作的傳播是一個復雜的過程，與神經沖動的經典傳播方式無關。事實上，從一個腦區傳播到另一個腦區的時間延遲，這可能與受累腦區生物學特性的逐漸演變相關。癲癇發作過程中受累的解剖結構取決于結構連接，可能涉及皮層和皮層下的結構。因此，發作的傳播由病灶和連接特性決定，而不是由被動傳導決定的。關于致癇性，對局灶性癲癇而言，已經提出了描述癲癇發生和傳播的致癇網絡逐級理論（圖 1d）。
2 記錄和分析致癇網絡的方法
研究致癇網絡最簡單和最直接的方法基于個體功能單位（神經元、或大或小的腦區）激活水平的分布。就人類癲癇而言，在癲癇發作過程中，有些研究利用深部電極記錄不同腦區電活動，或分析不同腦區局部腦血流變化。有關發作期或發作間期受累腦區的研究（如同步 EEG-fMRI 研究）是網絡理論在局灶性癲癇中尚存在爭議的應用。更具體的方法是基于對致癇區的定量分析，如顱內電信號頻率或時頻分析，包括致癇指數（Epileptogenicity index，EI）和致癇圖譜（Epileptogenicity maps，EM）。上述方法的價值和精確度取決于 SEEG 的空間采樣率和 fMRI 時間采樣率。需要特別指出的是，倘若要獲得有意義的數據，需要優化 SEEG 電極的置入。
2.1 連接性分析
第二種方法基于功能連接（Functional connectivity，Fc），它通過對兩個信號（源自不同腦區）間連接的數學估計來描述腦功能，反映不同腦區之間如何協調活動。該方法可以使用不同來源的信號［EEG、SEEG 和血氧依賴水平（Blood oxygen level-dependent，BOLD）信號］，聚焦于發作期或發作間期。特別是對于癲癇，基于電極或源重建、獨立成分分析，使用 EEG 或 MEG 信號可行無創的功能連接研究。目前廣泛使用 BOLD 信號行無創的功能連接分析方法，所顯示的復雜變化并不總是與電生理變化相一致。盡管功能連接改變的基本機制尚未完全清楚，但越來越多的數據表明了上述方法的潛在價值。
就 SEEG 信號分析而言，現已推薦諸多方法用來測量連接性的線性（相關、線性回歸分析）或非線性（互信息、非線性回歸分析、基于觀察信號的狀態空間路徑重建的相似性指標）性質。可以在時域或頻域直接估算時間序列之間的相關性。近年來我們可以在小波域中計算相關系數。其中，時間分辨率可作為頻率的函數。在不同的癲癇模型中，每種方法的結果強烈取決于時間序列間潛在的耦合模型。在一項研究中，回歸分析為檢測耦合變化提供了一個很好的折中分析方法（良好或平均性能）。研究發現非線性回歸能夠特別有效地對耦合的神經元群模擬的信號進行功能連接分析（即所謂的生理性接地的神經元群模型）。非線性回歸分析提供了一種度量指標，稱為非線性相關系數 h，其取值范圍為（0，1）。h2 的低值表示兩個信號 X 和 Y 不相關（在非線性度量上），h2X→Y 高值意味著第二個信號 Y 可通過第一個信號 X 的變換（可能為非線性）來解釋。
2.2 因果分析
目前已提出了一些方法用于估算耦合的方向性，從而確定網絡中領先的節點，通常將上述這些方法稱為“因果”分析。Granger 從計量經濟學的角度提出了因果關系的定義，相比于 y（t）單獨預測，如果時間序列 x（t）過去值能夠提高 y（t）預測值，則認為時間序列 x（t）因果地影響了序列 y（t）。因果分析在電生理中的第一個應用系清醒狀態下對猴子的研究，該研究表明在運動維持的任務中，感覺運動區多個通道的電信號表現為同步化 β 振蕩。Granger 因果分析也拓展到多通道 EEG/MEG 數據。有向傳遞函數（Directed transfer function，DTF）已應用于癲癇網絡分析。DTF 估計的傳遞關系不僅包含直接途徑，還包含間接途徑。為了克服可能阻礙網絡正確刻畫的問題，直接的有向傳遞函數（direct-DTF）強調了直接關系，擯棄了間接關系。另一個在頻域實現的 Granger 因果分析算法是部分有向相干（Partial directed coherence，PDC），近來將 PDC 應用于致癇區的定位。然而，所有上述方法均基于線性假設，采用多變量自回歸（Multivariate autoregressive，MVAR）模型估計信號間的關系。另外也可基于非線性度量，特別是非線性回歸，來估計有向連接性。Wendling 等采用非線性回歸方法提出方向指數“D”的估算。該指數綜合考慮了信號 X 和 Y（潛伏期）之間的時間延遲和非線性相關系數 h2的不對稱性（從 X 到 Y 或從 Y 到 X 計算得到的 h2值不同）。D 取值范圍從–1.0（Y 驅動 X）到 1.0（X 驅動 Y）。
2.3 圖論分析
第三種方法基于“圖論”，圖論（通常基于成對的相互作用）可對網絡的全局和局部特征進行描述。
在全局方法中，我們可以從連接圖中估計特征，如聚類、路徑長度和模塊性。在數學上，復雜的動態網絡可以描述為具有 n 個節點及連接節點的 k 個邊組成的圖形。全局方法可定義網絡特性的量化參數。因此，從連接圖中不僅可以提取拓撲連接，還可以提取潛在的行為。最流行的網絡模型是幾年前由 Watts 和 Strogatz 提出的“小世界”（small world）模型。小世界網絡介于規則網絡（所有節點僅與其最近的節點相關聯）和隨機網絡（所有節點都隨機相關聯）之間。現認為小世界網絡是高效的網絡架構，可以平衡網絡的整合和分離過程，人類正常大腦功能就具備這樣的特性。這一數學模型基于兩個參數的估計：聚類系數 C 和特征路徑長度 L。聚類系數 C 是指相鄰頂點相連的可能性，是網絡要素形成局部聚類趨勢的度量；特征路徑長度 L 是每對頂點之間最短距離的均值，它反映了網絡要素間集成或相連的程度。就局灶性癲癇和顱內 EEG 信號而言，我們可以在發作前、發作期或發作間期不同狀態下評估這些參數。
在局部方法中，可在每個節點對參數進行計算，特別是網絡中的“樞紐”節點。度數表示每個節點連接到其它節點的連接數。“入度”/“出度”表示每個給定節點的輸入/輸出連接的數量，總度數是入度和出度之和。不依賴于閾值的變量稱之為節點強度，它是每個節點處連接值之和。一些研究提出使用度數或強度在發作間期、發作前或發作期刻畫癲癇網絡中最重要的節點。給定節點的中心可以定義為通過該節點的任意兩個節點間最短路徑數。中介中心性是指 i 和 j 兩點之間經過給定節點 n 的最短路徑數與 i 和 j 兩點間總路徑數比值之總和。另外一種方法為局部信息，旨在測量通過給定節點的信息量。圖論最直接的優點是提供了一種方法以總結非常復雜的交互關系。例如，“度數”將每個節點歸結為一個數字，以評估它在網絡中的重要性。其它度量，尤其是全局度量，更難直觀地進行解釋，但它們可能是腦功能和功能障礙的潛在重要生物標志物。雖然圖論的方法在過去十年中受到熱捧，但這些概念的神經生理學基礎并尚不清楚。如何用清晰的神經生理學概念解釋圖論的指標仍然是一個有爭論的話題。
3 致癇網絡：累及癲癇源區的腦網絡
3.1 發作起始立體定向腦電圖的分析
發作起始的特征是腦電節律的突然改變。SEEG 監測時可觀察到數種發作起始的 EEG 范式，最常見的是低波幅快活動（Low voltage fast discharge，LFD）。在 LFD 出現前，在發作前期，EEG 上可出現發作前的癇樣棘波、節律性棘慢復合波。LFD 頻率為 β 或慢 γ 頻率（如顳葉內側癲癇 15～30Hz）或更快頻率（如新皮質癲癇 30～100Hz 的 γ 活動）。如上所述，在發作起始，距離上和功能上不同腦區常幾乎同時出現 LFD。這已通過計算/數學量化 LFD 的方法得以證實。最大的證據來源于 EI。在對 SEEG 信號分析上，EI 分別聯合頻域和時域特征進行分析，與產生 LFD（12.4～97Hz）的腦區和發作起始早期受累結構相關。上述結果可以顯示在患者三維 MRI 上（圖 2）。另一種方法是通過采用神經影像學方法量化 SEEG 信號的致癇性，目的是制作發作起始高頻振蕩（HFO）統計參數圖，稱為致癇地圖（EM）。 EI 的研究表明在耐藥性癲癇中，通常至少有兩個不同的 EZ。如顳葉癲癇，在顳葉癲癇內外側型或顳葉癲癇附加征亞型（圍外側裂區）中，有一大群腦區參與的最復雜的致癇網絡。雙顳葉癲癇的特征在于 EZ 優先累及到皮質下腦區，與伴海馬硬化顳葉癲癇患者相比，致癇網絡的范圍更廣。復雜的 EZ 網絡也同樣見于頂葉癲癇、額葉和枕葉癲癇。EM 已用于量化驚嚇型癲癇患者的 EZ，并可精確地顯示出輔助運動區的參與。已發現手術預后與顳葉癲癇致癇區的數量相關。
圖2
患者三維磁共振成像
a. 致癇指數評估 Page-Hinkley 算法為每個腦結構提供檢測時間 Nd1（紅色標記），如果該結構出現快速放電。第一檢測時間被任意地定義為參考時間 N0（見該病例的 aHIP）。然后，記錄每個給定腦結構（aHIP，海馬前部；EC，內嗅皮質；AMY，杏仁核；MTG，顳中回；INS，島葉）的 EEG 信號。致癇指數（EI）定義為能量比 ER ［
在癲癇術前評估中，癲癇病灶是致癇性局部網絡中的一個關鍵。一項評估局灶性皮質發育不良和遠隔病灶致癇性的研究中發現，在 60% 的患者遠隔病灶中發現致癇性較高，病灶局限的患者手術效果較好。在海綿狀血管瘤相關的癲癇中，大多數情況下 EZ 網絡延伸到病灶外。說明了致癇網絡的大小可能隨病程的遷延而有所進展。在顳葉癲癇和額葉癲癇中發現，癲癇病程長短與致癇區數量（由高 EI 值定義）之間存在正相關關系。上述結果表明，在人類局灶性癲癇的發生過程中，至少在局部的某些腦區和致癇病因中，存在繼發性的致癇過程。
3.2 在局灶性癲癇發作中，功能連接的改變
人們早就知道，癲癇癥狀學與大腦同步化放電有關。功能連接的方法已證實人類癲癇發作與遠隔結構的異常同步化有關。盡管發作起始通常表現為去同步化快活動，但在發作擴散和終止過程中，觀察到的最大變化就是網絡同步化（圖 3）。在“傳播網絡”中，這些變化可能是產生臨床癥狀的主要原因（見網絡演變和發作的臨床表現章節）
圖3
在局灶性發作中，通過三種不同方法在 Fc 中觀察全局的改變
a. 該圖顯示，從內側顳葉癲癇發作開始到結束，在 EEG 不同的亞頻帶中，同步化（平均值）增加，使用同步似然法（SL）估計 Fc。BRD（快速放電前），DRD（快速放電），ARD（快速放電后）；b. A：復雜部分性發作相關性分析。從發作開始 Tstart 到發作結束 Tend，記錄癇樣活動 Nepi（t）的 EEG 導聯數繪制成圖。B：平均移動持續 5s，顯示滑動窗口 w 的相關矩陣頻譜。每一列對應于當 w 到達該位置時所計算的相關矩陣頻譜（標準化特征值 （t））；c. 從發作間期到發作結束，來自顳葉內側、顳葉新皮層和丘腦 SEEG 信號相關性增加，使用非線性回歸估計 Fc，所有配對相互作用平均 h2值算出相關性水平
一些研究關注癲癇發作起始和從發作間期轉換為發作期的階段。發作起始常累及不同的腦區，有文獻提出假設，認為同步化現象發生在快速振蕩起始。在發作起始，尤其是顳葉癲癇發作，使用功能連接的方法來研究上述現象的時-空動態演變。信號量化方法已證明優先功能連接可作為受累網絡分類的基礎。根據顳葉內側（杏仁核-海馬-內嗅皮層）和新皮質結構之間的相互關系，提出了顳葉癲癇亞型：內側型、內-外側型和外-內側型和外側型。在最常見的內側型中，經常能觀察到屬于內側結構的數個腦區之間的功能耦合，而在發作起始，內側結構和新皮質間不存在功能耦合。
在 LFD 出現前（發作前即刻），SEEG 信號之間的相關性往往是最大的，然后下降，隨后在癲癇發作過程中增加（圖 4 a）。在一組內側顳葉癲癇患者中，通過研究內嗅皮層、海馬和杏仁核之間的相互作用，可對發作前的同步化進行量化。內嗅皮層和海馬間相互作用最為突出。功能連接方向性分析（4 例患者）表明大多數連接是由海馬或內嗅皮層驅動的。快速放電期的特征是互相關值顯著降低。該方法最近已擴展應用到其它類型的癲癇，在網絡分析中考慮了更多的節點。本研究采用了入度和出度圖論的方法，發現發作前期節點的出度和總強度與致癇指數確定的發作起始區相符（圖 4 b）。這些發現與 van Mierlo 等通過皮層腦電圖（ECoG）/顱內電極 EEG 記錄及不同的連接方法和致癇區的視覺分析所獲得的研究結果一致。最近的另一項研究基于局限性皮層發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）SEEG 有向一致性測量來評估圖論分析，作者表明，病灶內的節點在發作期 EEG 活動的產生和傳播中起主導作用（圖 4 c）。同時發現，與 γ 活動相關的新皮層癲癇信號中，第一階段同步化后觀察到的信號間的去同步現象也特別重要。最后，形成 EZ 的腦區間的同步/去同步模式可能是 EZ 的特征，我們可以在不同類型的局灶性癲癇中觀察到這種現象。
圖4
顳葉癲癇局灶性發作同步化/去同步化現象
a. 上部：使用非線性回歸（h2）研究內側顳葉癲癇患者內嗅皮質和海馬間的功能連接。通過兩個結構間的 h2系數測量，觀察到在發作前棘波階段同步化增加。方向性指數 D 表明，在內嗅皮層記錄到海馬電活動先導（正值）。注意快活動與相關性降低相關（見圖中標記 2）。下部：內側顳葉癲癇 SEEG，內嗅皮層、杏仁核和海馬間相互作用的非線性相關性系數 h2平均值的標準化值構圖。這些值分別是在 BKG（背景、發作間期），BRD（快速放電前），DRD（快速放電）和 ARD（快速放電后）獲得。在快速放電（BRD）前測量的 h2值顯著高于背景活動（BKG）和快速放電期（DRD）測量的值；b. 顳葉癲癇發作（紅色箭頭表示發作開始）。下部：在發作期，對應于不同時間窗口的 h2圖示例。顯示了 SEEG 雙極導聯（GLⅠ，Ⅱ等）。導聯間的延遲允許對每個連接的方向進行估計。在圖中，對每個導聯的輸入和輸出鏈接的數量進行計數。注意，在快速放電期間、相關性降低前，可見內側顳葉各腦區間發作前同步化（來自 Courtens 等和 Varotto 等資料）
4 傳播網絡：累及皮層-皮層下環路
癲癇發作的傳播與大腦 Fc 的重要變化有關。特別是在顳葉癲癇（TLE）的研究中，已證實了丘腦（Thalamus，TH）起重要的作用。在顳葉癲癇動物模型中，證實了丘腦皮層同步化振蕩的作用，并指出丘腦皮層同步化振蕩是癲癇發作的放大器和同步器。在 TLE 的 SEEG 記錄中丘腦受累。在人類顳葉癲癇的 SEEG 記錄中，已證實了顳葉結構和丘腦信號間的同步化。在癲癇發作期，丘腦和顳葉結構間的相關性全面增加，特別是新皮質/丘腦間的相關性（圖 5 a、b）。癲癇發作結束時的相關值顯著高于發作起始相關值（P<0.000 1），發作結束時丘腦皮質同步化突出。由此提出發作終止是由于信號同步化大量增加所致。此外，癲癇發作過程中丘腦皮質相關聯的程度與手術預后相關，表明致癇網絡擴展到皮層下結構，可能會降低手術的療效。
圖5
癲癇發作期立體定向腦電圖記錄
a. 在顳葉癲癇發作中，丘腦（Th）和海馬（Hip）的相互作用在每對信號上使用非線性回歸分析來計算非線性相關系數 h2（第三幅圖）和從上到下信號的時間延遲 τ（第四幅圖）。非對稱信息（h2系數之間的差異）和時間延遲共同用于計算表示耦合方向（下圖）的方向指數 D。h2值在被觀察的時間段內進行平均，并以圖表顯示。線的粗細與平均 h2值成比例，當數值顯著時，箭頭表示耦合方向。在發作起始（SO）觀察到相關性的大幅度增加，方向指數 D 表明內側結構（海馬）為先導者。發作中（MS）的特點是顯著相關性的維持，D 指數也表明 H 是先導者。發作終止（MS）的特征是 h2值的再增加。D 指數值現在是負值，表明丘腦（TH）現在是先導者；b. 早期丘腦受累的三例 MTLE 患者，皮層-皮層和丘腦-皮層耦合的情況發作的三階段（SO，發作起始；MS，發作中；ES，發作結束）。當相對于參考期觀察到結構之間耦合顯著增加時（z 值>2）。連接方向基于非線性相關估計的方向指數 D；c. 兩例 MTLE 發作的 SEEG 記錄，發作結束后，其中一例顯示丘腦棘慢波節律模式（左圖中的模式 A）或另一例終止模式（右圖中的模式 B）A，杏仁核；Hip，海馬 EC，內嗅皮層；NC，新皮層；Th，丘腦；d. 在癲癇發作結束階段，與 B 模式發作相比，A 模式發作顯示出更高的丘腦同步指數（Th 指數）和丘腦輸出量（Th OUT）。意味著在這些模式中，丘腦同步性更高，有效連接性支持丘腦的領導角色
最近的一項研究明確了丘腦皮層同步化在癲癇發作終止中的作用。使用非線性回歸分析和入出度的方法，對丘腦和皮層之間的功能連通性進行了估計（圖 5 c、d）。在癲癇發作結束時，丘腦同步化比發作起始明顯升高，與發作持續時間呈負相關（P=0.045）。有些發作在結束時表現出特定的丘腦皮層棘慢波。這些發作表現出較高且持續增加的皮質和丘腦皮層同步，伴更強的丘腦輸出的參與。在這一亞組中，丘腦可以通過誘導穩定的超同步化最終導致發作終止，從而對顳葉結構發揮重要的控制作用。
顱內記錄到發作期全腦的拓撲變化，癲癇發生發展演變過程中，顯示出一個更有序的網絡轉移的趨勢。Ponten 及合作者的研究表明，越來越規則的拓撲結構是深部電極記錄的顳葉癲癇發作的特征。這與 Kramer 等在新皮質網格電極記錄的部分性發作結果非常相似。Schindler 等對 100 例癲癇患者發作期 EEG 分析中也發現發作起始時 C 和 L 增加。然而，迄今為止，盡管上述指標反映了腦功能的深刻變化，但其神經生理學的解釋尚不清楚。
5 網絡演變與發作的臨床表現
解剖-電-臨床關系是 SEEG 方法學的基礎，可將來自不同腦區的實時電活動與發作時的臨床表現進行關聯（圖 1c）。根據定義，第一個臨床癥狀出現在電發作起始后（通常是幾秒鐘后），通常在很大程度上與放電的傳播相關。基于功能連接的視角，與 EEG 改變相關的臨床發作癥狀學研究為我們更好地理解發作潛在機制和癥狀學發生生物學基礎提供了新機遇。在健康的大腦中，認知和情感加工的過程依賴于特定時空范圍內的神經元活動的精確整合。在這種情況下，可以研究電刺激后的發作或自發發作。在 SEEG 記錄期間，通常使用低頻（通常為 1 Hz）或高頻（通常 5 s 內 50 Hz）電刺激進行功能定位或觸發發作。
臨床發作癥狀學可能與致癇性電活動異常激活生理性神經網絡有關，或是支配正常腦功能機制的破壞。前一種情況可見于發作的癥狀，這些癥狀代表了腦正常功能的表達。如“夢樣狀態”（包括似曾相識感、似曾不相識感或視覺記憶的再現），與癇樣放電累及顳葉內側的記憶系統有關。刺激內嗅皮層比刺激海馬體或杏仁核更易出現“夢樣狀態”。在系列觀察的一位患者中（圖 6 a），電刺激引起了記憶重現，可在產生的信號間估算 SEEG 功能連接。在記憶重現時，可觀察到顳葉內側結構及視覺聯合皮質短暫 θ 頻率的同步化。“似曾相識感”是（可能是發作期）電刺激導致大腦網絡異常激活從而產生的臨床癥狀。在電刺激誘發“似曾相識感”的癲癇患者中研究了 SEEG 信號間的功能連接，電刺激誘發的似曾相識感與內嗅皮層、杏仁核和海馬間腦電圖上 θ 頻帶增加相關（圖 6 b）。另一例子是在顳葉癲癇發作中觀察到哼唱/唱歌自動癥。在對 3 例行 SEEG 監測的患者中，Fc 分析（以頻帶相干性為特征）表明哼唱發作時顳上回和前額葉皮質間同步化模式（圖 6c）。這些例子表明，通過誘導遠離 EZ 的腦區的功能變化，發作期電活動可以引發累及某些特定腦功能（如記憶和音樂）神經網絡內生理范圍的活動。
圖6
Fc 變化影響網絡傳播和癥狀學產生的圖例
a. 電刺激內嗅皮層前（t<17s）、過程中（17s<t <22s）和后（t>22s），使用深部 EEG 信號記錄海馬和內嗅皮層的信號及各頻帶的標準化平均能量分化。在后放電（AD）期間，θ 活動突出。作為時間函數，θ 頻帶中相關值的演變。AD 期間相關值上升（箭頭）。作為時間函數，來自嗅周皮層和海馬前部信號間因果關系的演化。因果關系值顯示了在 AD 期，嗅周皮層和海馬前部的復雜相互作用，來自 Barbeau 等資料；b. 刺激內嗅皮層致“似曾相識感”（左，DV+）和刺激內嗅皮層無“似曾相識感”（右，DV-），EEG 相關的時頻表現。DV+刺激與來自內嗅皮層和海馬（Hip）在 θ 頻帶中占主導地位的信號相關性增加有關（來自 Bartolomei 的資料）；c. 在發作期表現為哼唱自動癥的患者中，提示來自前額葉皮層和顳上回間（來自 Bartolomei 等資料）SEEG 信號相干性顯著增加；d. 與不伴意識喪失的 TLE 發作相比，伴意識喪失的 TLE 發作在 SEEG 信號上評估 Fc 變化的空間示意圖。在顳外皮層，特別是丘腦和頂葉皮質之間觀察到連接值（ETSI，顳外同步指數）的顯著變化。右邊部分：通過“發作意識量表”（CSS）評估意識喪失與同步值（ETSI）之間的關系。這種關系遵循 Sigmoid 曲線，表明了意識系非線性雙穩態函數（來自 Arthuis 等資料）
關于復雜部分性發作中意識喪失（Loss of consciousness，LOC）的發生機制，過度同步化起一定的作用。通過干涉意識的獲取和表達所致。意識表達模型假設腦內存在一個全局工作區，通過在廣泛分布的神經元模塊內同步化活動來處理意識信息。Arthuis 等使用 SEEG 研究了 12 例顳葉癲癇患者神經元同步化與意識喪失間的關系，發現顳葉癲癇發作所致意識喪失的特征在于處理意識的重要結構間長距離同步化增加，包括丘腦和頂葉皮質（圖 6 d）。此外，在非線性曲線上，LOC 程度與丘腦皮層系統同步化程度相關，提示可能存在雙穩態系統。這一結果最近又擴展到顳葉外癲癇，觀察到額葉皮質和頂葉皮層之間的連接程度與 LOC 的程度之間存在非線性關系。
與上述特定癥狀學表達相關聯的過度同步的例子相反，去同步化也可能在發作癥狀學的產生中起重要作用，特別是在旁邊緣系統癲癇發作中，其特征是在癥狀學出現時，如顯著的恐懼相關行為與額眶皮層和杏仁核的去同步化有關。因此，這種短暫功能連接失耦連可能會擾亂情感的調節，從而導致恐懼癥狀的釋放。
6 發作間期功能連接的改變
在局灶性癲癇中，發作間期的特征是出現了電生理生物標志物。最明顯的異常是癇樣棘波，通常與 EZ 密切相關（稱之為原發的“激惹區”），但也可出現在遠離 EZ 的腦區（可能系傳播網絡所致，通常稱為“繼發的激惹區”，參見 Bettus 等定義）。最近一項 SEEG 研究了局灶性新皮層癲癇患者發作間期棘波分布（基于棘波頻率指數，SI）和 EZ 拓撲圖（基于 EI）。在該研究中，56%的病例最大 EI 值和最大 SI 值之間的一致性良好（在 FCD 中，這一數值達到 75%）。因此，不少患者發作間期棘波放電所在腦區和高致癇性腦區不一致。不同中心的 SEEG 研究顯示了發作間期棘波分布在特定子網絡內。由于發作間期跨腦區電活動傳播的時間非常短，已提出了用于量化遠隔腦區同時出現棘波的方法。Bourien 等對內側顳葉癲癇同時出現的棘波進行了量化分析，表明：① 棘波分布于內側顳區；② 證實半數患者新皮層存在獨立網絡。同樣可以在顳外癲癇中觀察到這種棘波的網絡分布（參見原文鏈接 S1）。
一項使用平均相位相干算法的研究表明，局部同步化的腦區與 EZ 重疊，提示局部高度同步化可能是致癲性皮質的標記物。此外，該研究還指出了切除局部高度同步化腦區與良好的手術預后之間的相關性。同樣，另一項研究也證實了這一結果，在更大患者群的顳葉外側 ECoG 記錄中，切除邊界清楚的高度同步化結構與術后預后相關。僅一項研究有機會比較了癲癇患者與非癲癇患者，對新皮層癲癇患者和面部疼痛患者的 ECoG 記錄進行分析，表明與非癲癇患者相比，EZ 內的結構在功能上與 EZ 周圍結構相分離。Wilke 等使用來自新皮層癲癇的 ECoG 記錄，研究了網絡拓撲的修飾。研究表明，發作間期 γ 頻帶計算出的中心性相關度與發作期的中心性相關度有很好的相關性。
以前的研究使用 ECoG 記錄對過度同步化的定位價值，但其局限性也很明顯，畢竟 ECoG 記錄的皮層范圍有限。在這方面，SEEG 更適合于對遠隔腦區的采樣，最近的一些研究已經解決了這一問題。首先，在內側 TLE（MTLE）患者中，EZ 內的結構顯示發作間期局部同步化增加。一項 SEEG 研究通過將一組 MTLE 患者與“對照組”（包括顳葉外癲癇患者）進行比較，來估計顳葉內側結構之間的功能連接。據估計，在超過 30 min 的靜息狀態下，至少兩個感興趣區（杏仁核、海馬前部、內嗅皮層和海馬后部）信號間相互關聯。結果表明，隸屬于 EZ 的顳葉內側結構間的功能耦合增強（圖 7 a）。另一項研究中，在 TLE 患者中使用類似的方法，證實了相對于癲癇樣放電未累及的腦區，屬于癲癇腦區（致癇區和激惹區）結構之間的功能連接增加。更有趣的是，有效連接表明，依據發作間期的異常放電，功能連接優先從 EZ 到遠隔腦區（顯著平均正向有向性指數）。值得注意的是，這種功能連接增強在很大程度上獨立于發作間期棘波的出現。顯然，上述結果與大鼠點燃模型相似，點燃后發現顳區和額區間的相干性增加，這表明發作間期腦電同步化增高是致癇結構的基礎。
圖7
發作間期立體定向腦電圖連接
a. 與對照組［非 MTLE（NMTLE）］相比，在 MTLE 患者中發現 Fc 高值（h2值）［EEG 寬帶（0.5～110Hz）］。從原始 SEEG 信號（S，棘波）或在發作間期棘波消退后（非 S）的 SEEG 信號中計算 h2<在每個亞頻率中，來自內側顳葉 SEEG 信號的 h2平均值。于 θ，α，β 和 γ 頻帶，MTLE 組的相關值明顯較高（*，
上述發現強調了異常同步化和致癇性存在聯系，都可能與潛在的治療方法相關。最近的研究表明，發作間期異常同步化下降可能是神經刺激的作用機制，特別是迷走神經刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）。事實上，我們最近發現在發作間期，有應答的患者顯示出 SEEG-Fc 下降，特別是在 ON 刺激期。當 VNS 引起 Fc 增加時，已提示惡化效應。
來自 MTLE 患者 SEEG 記錄的間期網絡圖論分析表明，與非 MTLE 患者相比，顳葉有更規則地配置。這個結果被解釋為局部連接性增加，長距離連接略有減少。另一種研究方法 MEG 也發現了局灶性癲癇患者發作間期的特征為更加規律的配置。這種情況的臨床意義尚不清楚，但它可能是致癇性的生物標志物。
最后，值得注意的是，在局灶性癲癇中，許多連接性研究已使用 fMRI 來研究發作間期腦網絡特性。這些研究已經顯示出分布的變化，包括與癲癇病理和潛在補償過程相關的連接性增加和受損。迄今為止，只有一項研究比較了來自同一人群內相同位置顱內 SEEG 和 fMRI BOLD 連接的估算，發現在 EZ 和原發激惹區（與非受累區相比）fMRI-Fc 降低而 SEEG-Fc 增加的趨勢。這種明顯的差異需要在較大隊列和/或同步記錄中進行驗證，其起源尚不清楚。神經血管耦連的改變可能是其潛在的原因。
7 結論
對癲癇發作受累腦區的準確定位是癲癇術前評估的關鍵目標。自 Bancaud 和 Talairach 早期使用 SEEG 以來，目前已開發了多種方法來研究癲癇發作過程中腦網絡的時空振蕩動力學。這些研究表明，EZ 可能分布在特定的系統中。對這些復雜的現象進行量化，可明確 EZ 的時空結構，這項工作是非常重要的，但如何在臨床實踐中應用這些概念仍不明朗。目前尚不清楚這些概念能否改善手術過程，如基于特定的離斷術式或腦內多個結節病灶的微創和裁剪式術式。
在這種情況下，引入大尺度網絡模型能為我們提供新的視角，旨在對發作和癇樣電活動的產生機制進行解碼和解釋（參見 Wendling 等）。此外，借助特定的神經系統結構連接，全腦尺度的宏觀模型（如虛擬腦模型）可用于驗證或否定致癇性擴布的概念性問題。最近文獻報道了首個“虛擬癲癇患者”，將癲癇發作的數學模型與患者的結構連接數據結合起來，可以真實地描述個體的致癇網絡動力學。在最近的一項試點研究中，我們證明了模型預測與手術預后之間有良好的相關性。實際上，手術效果不良與手術前未行模型預測相關。
這種方法為我們提供了一種視角，通過在個體患者中測試幾個手術選項，對特定患者行模擬微創手術、離斷性手術或神經刺激術，以明確治療效果。這可能會對癲癇手術結局的預測有較大的改變，有助于我們更好地理解手術失敗的原因，為更精準的定位和神經刺激術鋪平道路。“致癇網絡的毀損”這一新的個體化治療方法在未來也可能成真。
要點
? 致癇網絡的概念在歷史上與立體腦電圖（SEEG）方法學的發展及隨后腦電信號的定量分析相關
? 在局灶性癲癇中，致癇網絡的逐級控制理念得到廣泛接受
? 人類癲癇發作癥狀學與不同腦區異常同步化放電相關，這已經為功能連接的研究所證實
? 發作癥狀學是正常腦功能網絡機制的異常被激活或破壞所致
大量來自微觀尺度（神經元水平）和宏觀尺度（腦區水平）研究的神經解剖和神經生理學數據表明，大腦是一個復雜的網絡。在這種情況下，“局灶性”癲癇的概念實際上并非那么“局灶”，而是與不同尺度的網絡有關。如今，癲癇病學已逐漸接受這種觀點，盡管早期曾受到了一些批評。網絡的概念是明確癲癇發作過程中相關腦區解剖分布的關鍵，這在癲癇手術中特別重要。網絡的概念還為描述癲癇發作動態演變的過程及臨床表現提供了一個框架。隨著網絡的概念在癲癇病學中越來越多的應用，我們需要闡明“網絡”的內涵。與其它腦部疾病相比，癲癇是一種異質性疾病，包括不同狀態下（發作間期和發作期）的非穩態大腦。在很大程度上，癲癇網絡的定義取決于方法論。癲癇的特征是大腦節律的改變，因此，對其電生理變化的研究至關重要。
在這種情況下，顱內電極腦電圖（EEG）為研究癲癇的病理生理過程提供了一種獨特的方法，顱內電極 EEG 有較高的時間和空間分辨率，可以對致癲性生物標記物進行定位。該方法是對神經影像學研究的補充，神經影像學旨在研究結構和連接的改變。結構神經影像學通過測量皮層的厚度或體積來顯示致癇區外異常皮層的延伸。擴散張量成像（Diffusion tensor imaging，DTI）能顯示腦傳導束微觀結構的改變，而功能磁共振成像（fMRI）能顯示癇性發作受累腦區連接性的改變。然而，由于缺乏顱內電極 EEG 和 MRI/fMRI 數據的比較研究，我們對這些變化與電生理標志物間相互關系仍缺乏了解。
在本綜述中，我們將討論致癇網絡概念的理論基礎，著重闡述我們組對 SEEG 信號分析的一些研究結果。
1 歷史考量和癲癇發作起始立體腦電圖記錄
在癲癇術前評估中，深部電極 EEG 記錄起初是為了在個體化癲癇發作機制中能更好地明確發作受累腦區。這對設計后續最佳的手術切除策略非常重要。換句話說，深部電極置入旨在使患者術后無發作，同時避免術后不能接受的功能缺陷。20 世紀 60 年代 Talairach 和 Bancaud 發明了立體定向腦電圖（SEEG）方法學，通過立體定向的方法向不同腦區置入多根電極，顱內多個電極的觸點可記錄電信號，包括皮層下結構。特別是近十年來，SEEG 方法在全球得到越來越廣泛的應用（圖 1 a）。隨著世界范圍內不同癲癇中心發現顳葉外和 MRI 陰性病例的增多，SEEG 得到了廣泛地應用，這種趨勢反映了癲癇術前評估指征的進展。在這里應該強調的是，根據定義，對于特定患者，SEEG 方法學基于盡可能獲得的無創檢查資料形成有關癲癇發作起始和/或傳播所累及腦區的假設，置入顱內電極。通常置入 8～15 根電極（每根電極直徑一般 0.8 mm，每根電極含有多個長 2 mm 的觸點，觸點間距 1.5 mm）。上述方法可從多個位置，包括各腦葉內側面和外側面，同時記錄腦區的電活動。當然，每個病例電生理數據的價值和是否能夠明確發作受累的腦區，都取決于初始假設的準確性及電極置入的精確性。致癇網絡的空間取樣是 SEEG 中的一個重要問題。每例患者置入電極的數量和對腦區的抽樣必然有限，與全腦網絡分析方法，如使用 MRI 或腦磁圖（MEG）相比，這就是其局限性所在。
圖1
立體定向腦電圖方法學示意圖
a. 顳葉癲癇病例 SEEG 電極示意圖（L 長度，Diam 直徑）及電極 TB 和 B 的置入路徑疊加在 MRI 冠狀位上的重建圖；b. 顳葉癲癇 SEEG 發作期記錄 發作起始于內側顳葉的不同腦區：快速放電起自杏仁核（電極 A 的內側觸點）、海馬［海馬前部（Hipp Ant）電極 B 內側觸點和海馬后部（Hipp Post）電極 C 內側觸點］及內嗅皮層（Ent Ctx，電極 TB 內側觸點），根據內嗅皮層快速放電，繪制出功率譜密度（PSD），顯示基礎頻率為 15Hz；c. SEEG 電活動變化與臨床癥狀出現之間的相關性簡圖 這是網絡概念最早的觀點之一，臨床癥狀（Sc1，Sc2 等）的出現和顳葉不同腦區（S'1，S'2 等）受累相關，遵循“先后或同時”排列順序；d. 局灶性癲癇致癇網絡概念模式圖 腦區用字母（A、B 等）表示，該模式圖提出了在癲癇腦中就致癇性而言，是逐級分層的架構。致癇區包括能產生癲癇發作，特別是產生快速電活動的腦區，定義為致癇網絡（A、B、C 和 D 標識），A 代表推測的伴有（可見或不可見）病變的腦區，致癇網絡的特征還有同步-去同步化模式，第二組腦區致癇性次之，在發作中能夠被致癇區誘發，位于“傳播網絡”（E，F，Sc）內，Sc 代表皮質下（如丘腦）腦區，與致癇區相比，這些腦區記錄到的電活動通常頻率較低和同步性較高。一些腦區不參與癲癇發作的傳播（NIN，不受累網絡 G、H）
Bancaud 和 Talairach 早期的 SEEG 研究觀察到，來自腦內致癇性病灶產生的異常電活動不受限于病灶的解剖邊界。此外，癲癇發作可能起源于與病灶相距較遠的結構，甚至遠離發作間期波幅最高的棘波所在的腦區。致癇區（Epileptogenic zone，EZ）原始概念是指發作期放電最初受累的腦區，而不是一個點。我們已經明確闡述了基于 SEEG 的 EZ 概念和基于硬膜下皮層電極的 EZ 概念兩者之間的差別。“致癇網絡”的概念來源于這些早期的觀察，與 SEEG 記錄方法有密切的關系。事實上，遠在概念提出前，Bancaud 和 Talairach 已經為致癇網絡的概念鋪平了道路，這是在當前功能神經影像學和信號分析時代被遺忘了的一個事實。致癇網絡概念的提出基于 SEEG，因為我們可以首次同時記錄來自多個皮層和皮質下結構的腦電信號，從而發現癲癇發作同時受累的腦區，并精準確定它們之間的解剖關系（圖 1b，c）。關于 EZ 的結構，有兩種不同的情況。在一些情況下，EZ 相對局限的腦區，發作起始局限在特定的功能障礙區，這與傳統的致癇灶概念相對應。然而在多數情況下，發作起始表現為分散的數個腦區同時或間隔非常短的快速放電。在這種情況下，致癇灶的模型就不能精確地描述 EZ 的空間分布。圖 1 a 展示了顳葉癲癇的發作起始。在該例中，發作似乎同時起源于顳葉至少 3 個不同的腦區。其次，在 EZ 外的腦區觀察到延后的 EEG 放電，這符合發作傳播的概念。然而，癲癇發作的傳播是一個復雜的過程，與神經沖動的經典傳播方式無關。事實上，從一個腦區傳播到另一個腦區的時間延遲，這可能與受累腦區生物學特性的逐漸演變相關。癲癇發作過程中受累的解剖結構取決于結構連接，可能涉及皮層和皮層下的結構。因此，發作的傳播由病灶和連接特性決定，而不是由被動傳導決定的。關于致癇性，對局灶性癲癇而言，已經提出了描述癲癇發生和傳播的致癇網絡逐級理論（圖 1d）。
2 記錄和分析致癇網絡的方法
研究致癇網絡最簡單和最直接的方法基于個體功能單位（神經元、或大或小的腦區）激活水平的分布。就人類癲癇而言，在癲癇發作過程中，有些研究利用深部電極記錄不同腦區電活動，或分析不同腦區局部腦血流變化。有關發作期或發作間期受累腦區的研究（如同步 EEG-fMRI 研究）是網絡理論在局灶性癲癇中尚存在爭議的應用。更具體的方法是基于對致癇區的定量分析，如顱內電信號頻率或時頻分析，包括致癇指數（Epileptogenicity index，EI）和致癇圖譜（Epileptogenicity maps，EM）。上述方法的價值和精確度取決于 SEEG 的空間采樣率和 fMRI 時間采樣率。需要特別指出的是，倘若要獲得有意義的數據，需要優化 SEEG 電極的置入。
2.1 連接性分析
第二種方法基于功能連接（Functional connectivity，Fc），它通過對兩個信號（源自不同腦區）間連接的數學估計來描述腦功能，反映不同腦區之間如何協調活動。該方法可以使用不同來源的信號［EEG、SEEG 和血氧依賴水平（Blood oxygen level-dependent，BOLD）信號］，聚焦于發作期或發作間期。特別是對于癲癇，基于電極或源重建、獨立成分分析，使用 EEG 或 MEG 信號可行無創的功能連接研究。目前廣泛使用 BOLD 信號行無創的功能連接分析方法，所顯示的復雜變化并不總是與電生理變化相一致。盡管功能連接改變的基本機制尚未完全清楚，但越來越多的數據表明了上述方法的潛在價值。
就 SEEG 信號分析而言，現已推薦諸多方法用來測量連接性的線性（相關、線性回歸分析）或非線性（互信息、非線性回歸分析、基于觀察信號的狀態空間路徑重建的相似性指標）性質。可以在時域或頻域直接估算時間序列之間的相關性。近年來我們可以在小波域中計算相關系數。其中，時間分辨率可作為頻率的函數。在不同的癲癇模型中，每種方法的結果強烈取決于時間序列間潛在的耦合模型。在一項研究中，回歸分析為檢測耦合變化提供了一個很好的折中分析方法（良好或平均性能）。研究發現非線性回歸能夠特別有效地對耦合的神經元群模擬的信號進行功能連接分析（即所謂的生理性接地的神經元群模型）。非線性回歸分析提供了一種度量指標，稱為非線性相關系數 h，其取值范圍為（0，1）。h2 的低值表示兩個信號 X 和 Y 不相關（在非線性度量上），h2X→Y 高值意味著第二個信號 Y 可通過第一個信號 X 的變換（可能為非線性）來解釋。
2.2 因果分析
目前已提出了一些方法用于估算耦合的方向性，從而確定網絡中領先的節點，通常將上述這些方法稱為“因果”分析。Granger 從計量經濟學的角度提出了因果關系的定義，相比于 y（t）單獨預測，如果時間序列 x（t）過去值能夠提高 y（t）預測值，則認為時間序列 x（t）因果地影響了序列 y（t）。因果分析在電生理中的第一個應用系清醒狀態下對猴子的研究，該研究表明在運動維持的任務中，感覺運動區多個通道的電信號表現為同步化 β 振蕩。Granger 因果分析也拓展到多通道 EEG/MEG 數據。有向傳遞函數（Directed transfer function，DTF）已應用于癲癇網絡分析。DTF 估計的傳遞關系不僅包含直接途徑，還包含間接途徑。為了克服可能阻礙網絡正確刻畫的問題，直接的有向傳遞函數（direct-DTF）強調了直接關系，擯棄了間接關系。另一個在頻域實現的 Granger 因果分析算法是部分有向相干（Partial directed coherence，PDC），近來將 PDC 應用于致癇區的定位。然而，所有上述方法均基于線性假設，采用多變量自回歸（Multivariate autoregressive，MVAR）模型估計信號間的關系。另外也可基于非線性度量，特別是非線性回歸，來估計有向連接性。Wendling 等采用非線性回歸方法提出方向指數“D”的估算。該指數綜合考慮了信號 X 和 Y（潛伏期）之間的時間延遲和非線性相關系數 h2的不對稱性（從 X 到 Y 或從 Y 到 X 計算得到的 h2值不同）。D 取值范圍從–1.0（Y 驅動 X）到 1.0（X 驅動 Y）。
2.3 圖論分析
第三種方法基于“圖論”，圖論（通常基于成對的相互作用）可對網絡的全局和局部特征進行描述。
在全局方法中，我們可以從連接圖中估計特征，如聚類、路徑長度和模塊性。在數學上，復雜的動態網絡可以描述為具有 n 個節點及連接節點的 k 個邊組成的圖形。全局方法可定義網絡特性的量化參數。因此，從連接圖中不僅可以提取拓撲連接，還可以提取潛在的行為。最流行的網絡模型是幾年前由 Watts 和 Strogatz 提出的“小世界”（small world）模型。小世界網絡介于規則網絡（所有節點僅與其最近的節點相關聯）和隨機網絡（所有節點都隨機相關聯）之間。現認為小世界網絡是高效的網絡架構，可以平衡網絡的整合和分離過程，人類正常大腦功能就具備這樣的特性。這一數學模型基于兩個參數的估計：聚類系數 C 和特征路徑長度 L。聚類系數 C 是指相鄰頂點相連的可能性，是網絡要素形成局部聚類趨勢的度量；特征路徑長度 L 是每對頂點之間最短距離的均值，它反映了網絡要素間集成或相連的程度。就局灶性癲癇和顱內 EEG 信號而言，我們可以在發作前、發作期或發作間期不同狀態下評估這些參數。
在局部方法中，可在每個節點對參數進行計算，特別是網絡中的“樞紐”節點。度數表示每個節點連接到其它節點的連接數。“入度”/“出度”表示每個給定節點的輸入/輸出連接的數量，總度數是入度和出度之和。不依賴于閾值的變量稱之為節點強度，它是每個節點處連接值之和。一些研究提出使用度數或強度在發作間期、發作前或發作期刻畫癲癇網絡中最重要的節點。給定節點的中心可以定義為通過該節點的任意兩個節點間最短路徑數。中介中心性是指 i 和 j 兩點之間經過給定節點 n 的最短路徑數與 i 和 j 兩點間總路徑數比值之總和。另外一種方法為局部信息，旨在測量通過給定節點的信息量。圖論最直接的優點是提供了一種方法以總結非常復雜的交互關系。例如，“度數”將每個節點歸結為一個數字，以評估它在網絡中的重要性。其它度量，尤其是全局度量，更難直觀地進行解釋，但它們可能是腦功能和功能障礙的潛在重要生物標志物。雖然圖論的方法在過去十年中受到熱捧，但這些概念的神經生理學基礎并尚不清楚。如何用清晰的神經生理學概念解釋圖論的指標仍然是一個有爭論的話題。
3 致癇網絡：累及癲癇源區的腦網絡
3.1 發作起始立體定向腦電圖的分析
發作起始的特征是腦電節律的突然改變。SEEG 監測時可觀察到數種發作起始的 EEG 范式，最常見的是低波幅快活動（Low voltage fast discharge，LFD）。在 LFD 出現前，在發作前期，EEG 上可出現發作前的癇樣棘波、節律性棘慢復合波。LFD 頻率為 β 或慢 γ 頻率（如顳葉內側癲癇 15～30Hz）或更快頻率（如新皮質癲癇 30～100Hz 的 γ 活動）。如上所述，在發作起始，距離上和功能上不同腦區常幾乎同時出現 LFD。這已通過計算/數學量化 LFD 的方法得以證實。最大的證據來源于 EI。在對 SEEG 信號分析上，EI 分別聯合頻域和時域特征進行分析，與產生 LFD（12.4～97Hz）的腦區和發作起始早期受累結構相關。上述結果可以顯示在患者三維 MRI 上（圖 2）。另一種方法是通過采用神經影像學方法量化 SEEG 信號的致癇性，目的是制作發作起始高頻振蕩（HFO）統計參數圖，稱為致癇地圖（EM）。 EI 的研究表明在耐藥性癲癇中，通常至少有兩個不同的 EZ。如顳葉癲癇，在顳葉癲癇內外側型或顳葉癲癇附加征亞型（圍外側裂區）中，有一大群腦區參與的最復雜的致癇網絡。雙顳葉癲癇的特征在于 EZ 優先累及到皮質下腦區，與伴海馬硬化顳葉癲癇患者相比，致癇網絡的范圍更廣。復雜的 EZ 網絡也同樣見于頂葉癲癇、額葉和枕葉癲癇。EM 已用于量化驚嚇型癲癇患者的 EZ，并可精確地顯示出輔助運動區的參與。已發現手術預后與顳葉癲癇致癇區的數量相關。
圖2
患者三維磁共振成像
a. 致癇指數評估 Page-Hinkley 算法為每個腦結構提供檢測時間 Nd1（紅色標記），如果該結構出現快速放電。第一檢測時間被任意地定義為參考時間 N0（見該病例的 aHIP）。然后，記錄每個給定腦結構（aHIP，海馬前部；EC，內嗅皮質；AMY，杏仁核；MTG，顳中回；INS，島葉）的 EEG 信號。致癇指數（EI）定義為能量比 ER ［
在癲癇術前評估中，癲癇病灶是致癇性局部網絡中的一個關鍵。一項評估局灶性皮質發育不良和遠隔病灶致癇性的研究中發現，在 60% 的患者遠隔病灶中發現致癇性較高，病灶局限的患者手術效果較好。在海綿狀血管瘤相關的癲癇中，大多數情況下 EZ 網絡延伸到病灶外。說明了致癇網絡的大小可能隨病程的遷延而有所進展。在顳葉癲癇和額葉癲癇中發現，癲癇病程長短與致癇區數量（由高 EI 值定義）之間存在正相關關系。上述結果表明，在人類局灶性癲癇的發生過程中，至少在局部的某些腦區和致癇病因中，存在繼發性的致癇過程。
3.2 在局灶性癲癇發作中，功能連接的改變
人們早就知道，癲癇癥狀學與大腦同步化放電有關。功能連接的方法已證實人類癲癇發作與遠隔結構的異常同步化有關。盡管發作起始通常表現為去同步化快活動，但在發作擴散和終止過程中，觀察到的最大變化就是網絡同步化（圖 3）。在“傳播網絡”中，這些變化可能是產生臨床癥狀的主要原因（見網絡演變和發作的臨床表現章節）
圖3
在局灶性發作中，通過三種不同方法在 Fc 中觀察全局的改變
a. 該圖顯示，從內側顳葉癲癇發作開始到結束，在 EEG 不同的亞頻帶中，同步化（平均值）增加，使用同步似然法（SL）估計 Fc。BRD（快速放電前），DRD（快速放電），ARD（快速放電后）；b. A：復雜部分性發作相關性分析。從發作開始 Tstart 到發作結束 Tend，記錄癇樣活動 Nepi（t）的 EEG 導聯數繪制成圖。B：平均移動持續 5s，顯示滑動窗口 w 的相關矩陣頻譜。每一列對應于當 w 到達該位置時所計算的相關矩陣頻譜（標準化特征值 （t））；c. 從發作間期到發作結束，來自顳葉內側、顳葉新皮層和丘腦 SEEG 信號相關性增加，使用非線性回歸估計 Fc，所有配對相互作用平均 h2值算出相關性水平
一些研究關注癲癇發作起始和從發作間期轉換為發作期的階段。發作起始常累及不同的腦區，有文獻提出假設，認為同步化現象發生在快速振蕩起始。在發作起始，尤其是顳葉癲癇發作，使用功能連接的方法來研究上述現象的時-空動態演變。信號量化方法已證明優先功能連接可作為受累網絡分類的基礎。根據顳葉內側（杏仁核-海馬-內嗅皮層）和新皮質結構之間的相互關系，提出了顳葉癲癇亞型：內側型、內-外側型和外-內側型和外側型。在最常見的內側型中，經常能觀察到屬于內側結構的數個腦區之間的功能耦合，而在發作起始，內側結構和新皮質間不存在功能耦合。
在 LFD 出現前（發作前即刻），SEEG 信號之間的相關性往往是最大的，然后下降，隨后在癲癇發作過程中增加（圖 4 a）。在一組內側顳葉癲癇患者中，通過研究內嗅皮層、海馬和杏仁核之間的相互作用，可對發作前的同步化進行量化。內嗅皮層和海馬間相互作用最為突出。功能連接方向性分析（4 例患者）表明大多數連接是由海馬或內嗅皮層驅動的。快速放電期的特征是互相關值顯著降低。該方法最近已擴展應用到其它類型的癲癇，在網絡分析中考慮了更多的節點。本研究采用了入度和出度圖論的方法，發現發作前期節點的出度和總強度與致癇指數確定的發作起始區相符（圖 4 b）。這些發現與 van Mierlo 等通過皮層腦電圖（ECoG）/顱內電極 EEG 記錄及不同的連接方法和致癇區的視覺分析所獲得的研究結果一致。最近的另一項研究基于局限性皮層發育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）SEEG 有向一致性測量來評估圖論分析，作者表明，病灶內的節點在發作期 EEG 活動的產生和傳播中起主導作用（圖 4 c）。同時發現，與 γ 活動相關的新皮層癲癇信號中，第一階段同步化后觀察到的信號間的去同步現象也特別重要。最后，形成 EZ 的腦區間的同步/去同步模式可能是 EZ 的特征，我們可以在不同類型的局灶性癲癇中觀察到這種現象。
圖4
顳葉癲癇局灶性發作同步化/去同步化現象
a. 上部：使用非線性回歸（h2）研究內側顳葉癲癇患者內嗅皮質和海馬間的功能連接。通過兩個結構間的 h2系數測量，觀察到在發作前棘波階段同步化增加。方向性指數 D 表明，在內嗅皮層記錄到海馬電活動先導（正值）。注意快活動與相關性降低相關（見圖中標記 2）。下部：內側顳葉癲癇 SEEG，內嗅皮層、杏仁核和海馬間相互作用的非線性相關性系數 h2平均值的標準化值構圖。這些值分別是在 BKG（背景、發作間期），BRD（快速放電前），DRD（快速放電）和 ARD（快速放電后）獲得。在快速放電（BRD）前測量的 h2值顯著高于背景活動（BKG）和快速放電期（DRD）測量的值；b. 顳葉癲癇發作（紅色箭頭表示發作開始）。下部：在發作期，對應于不同時間窗口的 h2圖示例。顯示了 SEEG 雙極導聯（GLⅠ，Ⅱ等）。導聯間的延遲允許對每個連接的方向進行估計。在圖中，對每個導聯的輸入和輸出鏈接的數量進行計數。注意，在快速放電期間、相關性降低前，可見內側顳葉各腦區間發作前同步化（來自 Courtens 等和 Varotto 等資料）
4 傳播網絡：累及皮層-皮層下環路
癲癇發作的傳播與大腦 Fc 的重要變化有關。特別是在顳葉癲癇（TLE）的研究中，已證實了丘腦（Thalamus，TH）起重要的作用。在顳葉癲癇動物模型中，證實了丘腦皮層同步化振蕩的作用，并指出丘腦皮層同步化振蕩是癲癇發作的放大器和同步器。在 TLE 的 SEEG 記錄中丘腦受累。在人類顳葉癲癇的 SEEG 記錄中，已證實了顳葉結構和丘腦信號間的同步化。在癲癇發作期，丘腦和顳葉結構間的相關性全面增加，特別是新皮質/丘腦間的相關性（圖 5 a、b）。癲癇發作結束時的相關值顯著高于發作起始相關值（P<0.000 1），發作結束時丘腦皮質同步化突出。由此提出發作終止是由于信號同步化大量增加所致。此外，癲癇發作過程中丘腦皮質相關聯的程度與手術預后相關，表明致癇網絡擴展到皮層下結構，可能會降低手術的療效。
圖5
癲癇發作期立體定向腦電圖記錄
a. 在顳葉癲癇發作中，丘腦（Th）和海馬（Hip）的相互作用在每對信號上使用非線性回歸分析來計算非線性相關系數 h2（第三幅圖）和從上到下信號的時間延遲 τ（第四幅圖）。非對稱信息（h2系數之間的差異）和時間延遲共同用于計算表示耦合方向（下圖）的方向指數 D。h2值在被觀察的時間段內進行平均，并以圖表顯示。線的粗細與平均 h2值成比例，當數值顯著時，箭頭表示耦合方向。在發作起始（SO）觀察到相關性的大幅度增加，方向指數 D 表明內側結構（海馬）為先導者。發作中（MS）的特點是顯著相關性的維持，D 指數也表明 H 是先導者。發作終止（MS）的特征是 h2值的再增加。D 指數值現在是負值，表明丘腦（TH）現在是先導者；b. 早期丘腦受累的三例 MTLE 患者，皮層-皮層和丘腦-皮層耦合的情況發作的三階段（SO，發作起始；MS，發作中；ES，發作結束）。當相對于參考期觀察到結構之間耦合顯著增加時（z 值>2）。連接方向基于非線性相關估計的方向指數 D；c. 兩例 MTLE 發作的 SEEG 記錄，發作結束后，其中一例顯示丘腦棘慢波節律模式（左圖中的模式 A）或另一例終止模式（右圖中的模式 B）A，杏仁核；Hip，海馬 EC，內嗅皮層；NC，新皮層；Th，丘腦；d. 在癲癇發作結束階段，與 B 模式發作相比，A 模式發作顯示出更高的丘腦同步指數（Th 指數）和丘腦輸出量（Th OUT）。意味著在這些模式中，丘腦同步性更高，有效連接性支持丘腦的領導角色
最近的一項研究明確了丘腦皮層同步化在癲癇發作終止中的作用。使用非線性回歸分析和入出度的方法，對丘腦和皮層之間的功能連通性進行了估計（圖 5 c、d）。在癲癇發作結束時，丘腦同步化比發作起始明顯升高，與發作持續時間呈負相關（P=0.045）。有些發作在結束時表現出特定的丘腦皮層棘慢波。這些發作表現出較高且持續增加的皮質和丘腦皮層同步，伴更強的丘腦輸出的參與。在這一亞組中，丘腦可以通過誘導穩定的超同步化最終導致發作終止，從而對顳葉結構發揮重要的控制作用。
顱內記錄到發作期全腦的拓撲變化，癲癇發生發展演變過程中，顯示出一個更有序的網絡轉移的趨勢。Ponten 及合作者的研究表明，越來越規則的拓撲結構是深部電極記錄的顳葉癲癇發作的特征。這與 Kramer 等在新皮質網格電極記錄的部分性發作結果非常相似。Schindler 等對 100 例癲癇患者發作期 EEG 分析中也發現發作起始時 C 和 L 增加。然而，迄今為止，盡管上述指標反映了腦功能的深刻變化，但其神經生理學的解釋尚不清楚。
5 網絡演變與發作的臨床表現
解剖-電-臨床關系是 SEEG 方法學的基礎，可將來自不同腦區的實時電活動與發作時的臨床表現進行關聯（圖 1c）。根據定義，第一個臨床癥狀出現在電發作起始后（通常是幾秒鐘后），通常在很大程度上與放電的傳播相關。基于功能連接的視角，與 EEG 改變相關的臨床發作癥狀學研究為我們更好地理解發作潛在機制和癥狀學發生生物學基礎提供了新機遇。在健康的大腦中，認知和情感加工的過程依賴于特定時空范圍內的神經元活動的精確整合。在這種情況下，可以研究電刺激后的發作或自發發作。在 SEEG 記錄期間，通常使用低頻（通常為 1 Hz）或高頻（通常 5 s 內 50 Hz）電刺激進行功能定位或觸發發作。
臨床發作癥狀學可能與致癇性電活動異常激活生理性神經網絡有關，或是支配正常腦功能機制的破壞。前一種情況可見于發作的癥狀，這些癥狀代表了腦正常功能的表達。如“夢樣狀態”（包括似曾相識感、似曾不相識感或視覺記憶的再現），與癇樣放電累及顳葉內側的記憶系統有關。刺激內嗅皮層比刺激海馬體或杏仁核更易出現“夢樣狀態”。在系列觀察的一位患者中（圖 6 a），電刺激引起了記憶重現，可在產生的信號間估算 SEEG 功能連接。在記憶重現時，可觀察到顳葉內側結構及視覺聯合皮質短暫 θ 頻率的同步化。“似曾相識感”是（可能是發作期）電刺激導致大腦網絡異常激活從而產生的臨床癥狀。在電刺激誘發“似曾相識感”的癲癇患者中研究了 SEEG 信號間的功能連接，電刺激誘發的似曾相識感與內嗅皮層、杏仁核和海馬間腦電圖上 θ 頻帶增加相關（圖 6 b）。另一例子是在顳葉癲癇發作中觀察到哼唱/唱歌自動癥。在對 3 例行 SEEG 監測的患者中，Fc 分析（以頻帶相干性為特征）表明哼唱發作時顳上回和前額葉皮質間同步化模式（圖 6c）。這些例子表明，通過誘導遠離 EZ 的腦區的功能變化，發作期電活動可以引發累及某些特定腦功能（如記憶和音樂）神經網絡內生理范圍的活動。
圖6
Fc 變化影響網絡傳播和癥狀學產生的圖例
a. 電刺激內嗅皮層前（t<17s）、過程中（17s<t <22s）和后（t>22s），使用深部 EEG 信號記錄海馬和內嗅皮層的信號及各頻帶的標準化平均能量分化。在后放電（AD）期間，θ 活動突出。作為時間函數，θ 頻帶中相關值的演變。AD 期間相關值上升（箭頭）。作為時間函數，來自嗅周皮層和海馬前部信號間因果關系的演化。因果關系值顯示了在 AD 期，嗅周皮層和海馬前部的復雜相互作用，來自 Barbeau 等資料；b. 刺激內嗅皮層致“似曾相識感”（左，DV+）和刺激內嗅皮層無“似曾相識感”（右，DV-），EEG 相關的時頻表現。DV+刺激與來自內嗅皮層和海馬（Hip）在 θ 頻帶中占主導地位的信號相關性增加有關（來自 Bartolomei 的資料）；c. 在發作期表現為哼唱自動癥的患者中，提示來自前額葉皮層和顳上回間（來自 Bartolomei 等資料）SEEG 信號相干性顯著增加；d. 與不伴意識喪失的 TLE 發作相比，伴意識喪失的 TLE 發作在 SEEG 信號上評估 Fc 變化的空間示意圖。在顳外皮層，特別是丘腦和頂葉皮質之間觀察到連接值（ETSI，顳外同步指數）的顯著變化。右邊部分：通過“發作意識量表”（CSS）評估意識喪失與同步值（ETSI）之間的關系。這種關系遵循 Sigmoid 曲線，表明了意識系非線性雙穩態函數（來自 Arthuis 等資料）
關于復雜部分性發作中意識喪失（Loss of consciousness，LOC）的發生機制，過度同步化起一定的作用。通過干涉意識的獲取和表達所致。意識表達模型假設腦內存在一個全局工作區，通過在廣泛分布的神經元模塊內同步化活動來處理意識信息。Arthuis 等使用 SEEG 研究了 12 例顳葉癲癇患者神經元同步化與意識喪失間的關系，發現顳葉癲癇發作所致意識喪失的特征在于處理意識的重要結構間長距離同步化增加，包括丘腦和頂葉皮質（圖 6 d）。此外，在非線性曲線上，LOC 程度與丘腦皮層系統同步化程度相關，提示可能存在雙穩態系統。這一結果最近又擴展到顳葉外癲癇，觀察到額葉皮質和頂葉皮層之間的連接程度與 LOC 的程度之間存在非線性關系。
與上述特定癥狀學表達相關聯的過度同步的例子相反，去同步化也可能在發作癥狀學的產生中起重要作用，特別是在旁邊緣系統癲癇發作中，其特征是在癥狀學出現時，如顯著的恐懼相關行為與額眶皮層和杏仁核的去同步化有關。因此，這種短暫功能連接失耦連可能會擾亂情感的調節，從而導致恐懼癥狀的釋放。
6 發作間期功能連接的改變
在局灶性癲癇中，發作間期的特征是出現了電生理生物標志物。最明顯的異常是癇樣棘波，通常與 EZ 密切相關（稱之為原發的“激惹區”），但也可出現在遠離 EZ 的腦區（可能系傳播網絡所致，通常稱為“繼發的激惹區”，參見 Bettus 等定義）。最近一項 SEEG 研究了局灶性新皮層癲癇患者發作間期棘波分布（基于棘波頻率指數，SI）和 EZ 拓撲圖（基于 EI）。在該研究中，56%的病例最大 EI 值和最大 SI 值之間的一致性良好（在 FCD 中，這一數值達到 75%）。因此，不少患者發作間期棘波放電所在腦區和高致癇性腦區不一致。不同中心的 SEEG 研究顯示了發作間期棘波分布在特定子網絡內。由于發作間期跨腦區電活動傳播的時間非常短，已提出了用于量化遠隔腦區同時出現棘波的方法。Bourien 等對內側顳葉癲癇同時出現的棘波進行了量化分析，表明：① 棘波分布于內側顳區；② 證實半數患者新皮層存在獨立網絡。同樣可以在顳外癲癇中觀察到這種棘波的網絡分布（參見原文鏈接 S1）。
一項使用平均相位相干算法的研究表明，局部同步化的腦區與 EZ 重疊，提示局部高度同步化可能是致癲性皮質的標記物。此外，該研究還指出了切除局部高度同步化腦區與良好的手術預后之間的相關性。同樣，另一項研究也證實了這一結果，在更大患者群的顳葉外側 ECoG 記錄中，切除邊界清楚的高度同步化結構與術后預后相關。僅一項研究有機會比較了癲癇患者與非癲癇患者，對新皮層癲癇患者和面部疼痛患者的 ECoG 記錄進行分析，表明與非癲癇患者相比，EZ 內的結構在功能上與 EZ 周圍結構相分離。Wilke 等使用來自新皮層癲癇的 ECoG 記錄，研究了網絡拓撲的修飾。研究表明，發作間期 γ 頻帶計算出的中心性相關度與發作期的中心性相關度有很好的相關性。
以前的研究使用 ECoG 記錄對過度同步化的定位價值，但其局限性也很明顯，畢竟 ECoG 記錄的皮層范圍有限。在這方面，SEEG 更適合于對遠隔腦區的采樣，最近的一些研究已經解決了這一問題。首先，在內側 TLE（MTLE）患者中，EZ 內的結構顯示發作間期局部同步化增加。一項 SEEG 研究通過將一組 MTLE 患者與“對照組”（包括顳葉外癲癇患者）進行比較，來估計顳葉內側結構之間的功能連接。據估計，在超過 30 min 的靜息狀態下，至少兩個感興趣區（杏仁核、海馬前部、內嗅皮層和海馬后部）信號間相互關聯。結果表明，隸屬于 EZ 的顳葉內側結構間的功能耦合增強（圖 7 a）。另一項研究中，在 TLE 患者中使用類似的方法，證實了相對于癲癇樣放電未累及的腦區，屬于癲癇腦區（致癇區和激惹區）結構之間的功能連接增加。更有趣的是，有效連接表明，依據發作間期的異常放電，功能連接優先從 EZ 到遠隔腦區（顯著平均正向有向性指數）。值得注意的是，這種功能連接增強在很大程度上獨立于發作間期棘波的出現。顯然，上述結果與大鼠點燃模型相似，點燃后發現顳區和額區間的相干性增加，這表明發作間期腦電同步化增高是致癇結構的基礎。
圖7
發作間期立體定向腦電圖連接
a. 與對照組［非 MTLE（NMTLE）］相比，在 MTLE 患者中發現 Fc 高值（h2值）［EEG 寬帶（0.5～110Hz）］。從原始 SEEG 信號（S，棘波）或在發作間期棘波消退后（非 S）的 SEEG 信號中計算 h2<在每個亞頻率中，來自內側顳葉 SEEG 信號的 h2平均值。于 θ，α，β 和 γ 頻帶，MTLE 組的相關值明顯較高（*，
上述發現強調了異常同步化和致癇性存在聯系，都可能與潛在的治療方法相關。最近的研究表明，發作間期異常同步化下降可能是神經刺激的作用機制，特別是迷走神經刺激（Vagus nerve stimulation，VNS）。事實上，我們最近發現在發作間期，有應答的患者顯示出 SEEG-Fc 下降，特別是在 ON 刺激期。當 VNS 引起 Fc 增加時，已提示惡化效應。
來自 MTLE 患者 SEEG 記錄的間期網絡圖論分析表明，與非 MTLE 患者相比，顳葉有更規則地配置。這個結果被解釋為局部連接性增加，長距離連接略有減少。另一種研究方法 MEG 也發現了局灶性癲癇患者發作間期的特征為更加規律的配置。這種情況的臨床意義尚不清楚，但它可能是致癇性的生物標志物。
最后，值得注意的是，在局灶性癲癇中，許多連接性研究已使用 fMRI 來研究發作間期腦網絡特性。這些研究已經顯示出分布的變化，包括與癲癇病理和潛在補償過程相關的連接性增加和受損。迄今為止，只有一項研究比較了來自同一人群內相同位置顱內 SEEG 和 fMRI BOLD 連接的估算，發現在 EZ 和原發激惹區（與非受累區相比）fMRI-Fc 降低而 SEEG-Fc 增加的趨勢。這種明顯的差異需要在較大隊列和/或同步記錄中進行驗證，其起源尚不清楚。神經血管耦連的改變可能是其潛在的原因。
7 結論
對癲癇發作受累腦區的準確定位是癲癇術前評估的關鍵目標。自 Bancaud 和 Talairach 早期使用 SEEG 以來，目前已開發了多種方法來研究癲癇發作過程中腦網絡的時空振蕩動力學。這些研究表明，EZ 可能分布在特定的系統中。對這些復雜的現象進行量化，可明確 EZ 的時空結構，這項工作是非常重要的，但如何在臨床實踐中應用這些概念仍不明朗。目前尚不清楚這些概念能否改善手術過程，如基于特定的離斷術式或腦內多個結節病灶的微創和裁剪式術式。
在這種情況下，引入大尺度網絡模型能為我們提供新的視角，旨在對發作和癇樣電活動的產生機制進行解碼和解釋（參見 Wendling 等）。此外，借助特定的神經系統結構連接，全腦尺度的宏觀模型（如虛擬腦模型）可用于驗證或否定致癇性擴布的概念性問題。最近文獻報道了首個“虛擬癲癇患者”，將癲癇發作的數學模型與患者的結構連接數據結合起來，可以真實地描述個體的致癇網絡動力學。在最近的一項試點研究中，我們證明了模型預測與手術預后之間有良好的相關性。實際上，手術效果不良與手術前未行模型預測相關。
這種方法為我們提供了一種視角，通過在個體患者中測試幾個手術選項，對特定患者行模擬微創手術、離斷性手術或神經刺激術，以明確治療效果。這可能會對癲癇手術結局的預測有較大的改變，有助于我們更好地理解手術失敗的原因，為更精準的定位和神經刺激術鋪平道路。“致癇網絡的毀損”這一新的個體化治療方法在未來也可能成真。
