引用本文： 郭永華, 佐小麗, 徐安璟, 鄧小娟, 鄧艷, 劉勇, 晏子俊, 張楊, 熊毅, 周靜, 周東, 洪楨. 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎在四川省的診斷現狀及流行病學特征. 癲癇雜志, 2017, 3(5): 373-379. doi: 10.7507/2096-0247.20170057 復制
自身免疫性腦炎指機體自身免疫系統針對中樞神經系統抗原產生抗原抗體反應，從而引起中樞神經系統損傷的一類疾病。抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是其中最常見的類型，于2005年被首次描述[1]，2007年被明確提出[2]。我國2010年首次報道[3]至今，已有多例成人及兒童發病的報道。但各地區診療水平不一致，限制了抗NMDAR腦炎的診斷[4]。為了解四川省對抗NMDAR腦炎的診斷情況，我們收集了2012年1月-2017年2月四川省內疑診為自身免疫性腦炎的病例，對其中確診為抗NMDAR腦炎的病例進行分析，了解其流行病學特征。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集2012年1月-2017年2月四川省內送檢北京協和醫院和四川金域檢驗中心兩大第三方檢驗中心的疑診為自身免疫性腦炎的病例。入選標準為: ① 臨床表現至少滿足以下1項，用其他疾病不能解釋的精神行為異常或認知功能障礙或語言功能障礙或癲癇、運動障礙、意識水平下降、自主神經功能障礙或中樞性通氣不足等；② 送檢腦脊液或血清抗NMDA抗體。
1.2 研究方法
1.2.1 病例資料搜集
本研究為回顧性調查研究。首先從兩大主要第三方機構獲取送檢抗NMDA抗體的醫院及患者基本資料。對入選的病例，收集相關資料，包括姓名、性別、年齡、身份證號，入院時間、就診醫院、科室，臨床表現、入院診斷、出院診斷，以及腦脊液/血清抗體檢測結果。對符合明確診斷為抗NMDAR腦炎的病例除了搜集上述資料，還搜集急性期臨床表現、既往史、合并疾病情況和預后等相關資料。
1.2.2 明確診斷抗NMDAR腦炎標準
采用2016年Graus等[5]提出的抗NMDAR腦炎的確診標準，即必須同時滿足以下3項條件: ① 快速起病(病程 < 3個月)，臨床表現具有以下6種癥狀中的至少1項，如異常行為(精神癥狀)或認知功能障礙、語言功能障礙(強制語言，少言或緘默)、癲癇、運動障礙，異動癥或肌強直/異常姿勢、意識水平下降、自主神經功能障礙或中樞性通氣不足；② 腦脊液抗NMDAR(GluN1亞基)——IgG抗體陽性，伴或者不伴血清NMDA受體抗體IgG陽性；③ 排除其他可能的病因，如病毒性腦炎、腦腫瘤、代謝性疾病、藥物中毒等。抗NMDA受體抗體的兩大第三方檢測機構均采用間接免疫熒光法(Indirect immunofluorescence assay，IIF)，試劑盒由德國歐蒙醫學實驗診斷股份公司提供。
1.3 統計學方法
建立患者資料庫，使用SPSS 19.0軟件進行統計處理。連續性變量以均數±標準差的形式表示；計數資料以構成比或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P值 < 0.05認為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 疑似病例和確診病例一般情況
1 985例患者符合入選條件，按身份證號排除反復住院的患者，共有1 714例患者疑診自身免疫性腦炎，按上述明確診斷抗NMDAR腦炎的標準，共有155例符合確診條件。
2.1.1 醫院分布
送檢腦脊液/血清抗體來源包括1個省會級城市和14個地級市，共25家醫院。省會級三甲醫院11家，三乙醫院2家。非省會級三甲醫院6家，三乙醫院4家，二甲醫院2家。二甲以下醫院無送檢，見表 1。省會級醫院從2012年始送檢，非省會級醫院從2014年始送檢，送檢例數呈逐年增多。確診的抗NMDAR腦炎2014年明顯增多，但到2015年，即使有非省會級醫院加入，確診的例數并未逐年增多(圖 1)。
表1
疑診病例送檢和確診抗NMDAR腦炎例數
Table1.
Number of suspected cases to test and confirmed cases of anti-NMDAR encephalitis
圖1
2012年-2016年疑診與確診病例數
Figure1.
Numbers of suspected and confirmed cases in 2012-2016
2.1.2 科室分布
省會級醫院送檢科室從多到少依次為神經內科(947例)、兒科(219例)、心理科(164)、精神科(136例)、ICU(15例)、老年科(12例)，感染科(12例)，急診科(5例)，耳鼻喉科(1例)，因精神行為異常致頸部傷入院)；非省會級醫院送檢科室從多到少依次為神經內科(172例)，ICU(18例)，兒科(12例)，呼吸科(1例)。其余科室無送檢病例。
2.1.3 疑診病例和確診抗NMDAR腦炎患者年齡、性別分布
疑診病例年齡最小5個月，最大82歲；確診155例患者中，最小9歲，最大77歲，平均(27.9±12.0) 歲。其中女89例，男66例，男女比例1 :1.3。患者女性平均年齡(26.5±11.31) 歲，男性平均年齡(29.0±13.0) 歲。男女均以10~29歲年齡段構成比較高。見表 2。
表2
疑診病例和確診抗NMDAR腦炎患者年齡、性別分布
Table2.
Age and sex distribution of suspected and confirmed cases of anti-NMDAR encephalitis
2.2 確診病例的情況
2.2.1 首發癥狀、病程中出現的癥狀和誤診情況
確診的155例患者中，127例病例資料詳盡，進行了詳細分析。
確診病例的首發、病程中出現的癥狀及構成比見表 3，患者以精神癥狀起病比例最高，達50.3%，余首診癥狀有癲癇發作、語言功能障礙、睡眠障礙、頭痛、肢體麻木、發熱、自主神經功能紊亂、運動障礙、視物障礙、意識水平下降及認知障礙等。
表3
首發及病程中出現的癥狀及構成比(例，%)
Table3.
The symptoms of starting and appear in the course of the disease and composition ratio(n, %)
其中107例首診誤診，2次及以上轉院，發病至確診時間為0.5~36個月；首診誤診率84.3%。首診誤診為感染性腦炎63例，分別為病毒性腦炎40例，結核性腦膜腦炎21例，壞死性出血性腦炎1例，感染性腦病1例；原發性精神障礙10例，其中誤診惡性綜合征4例，行電休克治療2例；誤診為焦慮抑郁癥10例、癡呆2例。合并甲狀腺疾病5例(2例甲減，2例甲亢，1例橋本甲狀腺炎)，其中2例誤診成橋本氏腦病。26例以癲癇發作為首發癥狀的的患者中，20例誤診為“癲癇”，未在入院第1周內行腦脊液抗體檢查，余6例入院時疑診為自身免疫性腦炎并及時送檢腦脊液抗體。
2.2.2 伴發腫瘤情況
127例確診的抗NMDAR腦炎患者伴發腫瘤及死亡情況見表 4。合并腫瘤18例，其中1例男性合并絨癌伴畸胎瘤，17例女性分別為:畸胎瘤11例，垂體瘤2例，腎錯構瘤1例，腎癌1例，膀胱區占位1例和腎上腺占位1例(性質不詳)。女性更易患腫瘤，尤其是畸胎瘤，男女性別比差異具有統計學意義。死亡與男女性別差異無統計學意義。
表4
確診抗NMDAR腦炎患者伴發腫瘤及死亡情況(n，%)
Table4.
Condition of tumor and mortality of confirmed anti-NMDAR encephalitis patients(n, %)
3 討論
3.1 抗NMDAR腦炎的診斷標準及抗體檢測方法
自身免疫性腦炎分為特異性抗原抗體相關性腦炎以及非特異性抗原抗體相關性腦炎。抗NMDAR腦炎是特異性抗原抗體相關性腦炎中的代表，通過檢測血清和腦脊液中抗NMDAR抗體確診。腦脊液抗體較血清抗體特異性更強，對確診抗NMDAR腦炎有決定性意義。盡管Graus[5]提出擬診抗NMDAR腦炎的概念，必須同時滿足以下3項: ① 快速起病(病程 < 3個月)，臨床表現具有上述6項確診癥狀中的至少4項；② 至少有1項輔助檢查異常；③ 排除其他可能的病因。如伴發畸胎瘤則只需要滿足至少3項主要癥狀即可診斷。但臨床工作中，對擬診提出的“排除其他可能的病因”是非常困難的，所以對懷疑抗NMDAR腦炎的患者，一般應送檢腦脊液抗體，從送檢的病例數能識別出臨床醫師對抗NMDAR腦炎的認識情況。四川省的標本一般送北京協和醫院和四川金域檢驗中心這兩大第三方機構。兩大第三方機構均采取了間接免疫熒光法(IIF)[6]。IIF根據抗原底物不同分為基于細胞底物的試驗(Cell based assay，CBA)和基于組織底物的試驗(Tissue based assay，TBA)。目前認為，CBA法較TBA法準確性和特異性更高，腦脊液陽性較血清陽性準確性更高[7]。本文中確診的病例指腦脊液抗NMDAR抗體CBA法陽性且排除其他病因的患者，未納入僅有血清標本陽性的病例。
3.2 抗NMDAR腦炎在四川省的診斷現狀及誤診分析
抗NMDAR腦炎在我國的認識時間尚短，許多臨床醫生不能正確認識。從本文統計的數據分析，四川省省會級城市三甲醫院對抗NMDAR腦炎認識早，集中了大量病例，而省會級城市非三甲醫院、地級市醫院僅有散在病例，一方面可能由于后者對抗NMDAR腦炎認識程度還有待提高，另一方面也可能因為患者臨床癥狀重，但抗體報告周期長，不能及時診斷，醫生缺乏救治信心，容易把患者轉診到省會級三甲醫院。抗NMDAR腦炎癥狀多樣，可能就診于多個科室，省會級城市的三甲醫院各科室送檢抗體以鑒別診斷，但地級市醫院精神科、心理科、兒科、老年科、感染科、急診科等科室，對此病的認識有待提高。
抗NMDAR腦炎分為前驅期、精神癥狀期、無反應期、運動過多期、逐漸恢復期[8, 9]。前驅期出現類似上呼吸道病毒感染表現，無特異性；精神癥狀期常情緒及行為異常明顯，隨著病情加重出現對外界言語無反應等；運動過多期可出現癲癇、肢體功能障礙及不自主運動，此階段可出現中樞性低通氣障礙、自主神經功能障礙；恢復期是一個逐級化的過程，與癥狀出現順序相反。各期可有重疊。
本文中127例患者，出現精神行為異常117例，占92.1%，誤診為病毒性腦炎最多見。從表 3可以看出，抗NMDAR腦炎病程中出現癲癇、低通氣障礙、自主神經功能紊亂的比例很高，若出現這些癥狀，同時常規抗病毒治療效果差時，應考慮有抗NMDAR腦炎可能，若合并畸胎瘤，則可能更大。誤診為結核性腦膜腦炎的原因可能因結核性腦膜腦炎常使用地塞米松，而地塞米松對抗NMDAR腦炎也有一定的治療作用，故治療后復查腦脊液細胞數、蛋白可能有所好轉，使得臨床醫生誤以為抗結核治療有效。誤診為壞死性出血性腦炎1例，此例患者反復行腰穿檢查，導致血性腦脊液，而誤診為壞死性出血性腦炎伴蛛網膜下腔出血。癲癇是抗NMDAR腦炎第二大癥狀，本文以癲癇首發的患者占20.5%，癲癇在整個病程中出現占71.7%。對于既往無癲癇發作的患者突發癲癇，并出現癲癇不能解釋的不自主運動障礙、精神障礙，單用抗癲癇藥物不能控制時，需進一步追查癲癇原因。患者口面部的不自主運動是比較有意義的線索，臨床上需注意與癲癇的部分性發作相區分[10]。誤診為原發性精神障礙10例出現在精神科，精神科醫師應摒棄先入為主的觀念，適當的腦脊液、影像學、腦電圖、誘發電位[11]等檢查有助于鑒別。抗NMDAR腦炎患者精神癥狀突出，病初常使用抗精神病藥物、鎮靜藥物，出現自主神經功能癥狀、低通氣障礙、意識障礙、高熱、肌強直、肌酶升高等，很難與惡性綜合征鑒別。及時送檢腦脊液抗體是鑒別診斷的關鍵。其他以語言障礙、睡眠障礙、肢體麻木、自主神經功能紊亂、運動障礙、視物障礙等少見癥狀首發的患者更易誤診。由于這些早期癥狀無特異性，易誤診為焦慮抑郁癥，直至患者出現新的癥狀、體征，才轉變思路，延長誤診時間。鑒別診斷要點在于臨床的仔細觀察，抗NMDAR腦炎睡眠障礙較焦慮抑郁癥嚴重，鎮靜藥物改善不明顯，同時伴煩躁不安、幻覺等精神癥狀。本文中誤診橋本氏腦病2例患者均伴有甲狀腺疾病，鑒別要點在于診斷橋本氏腦病前需先排除自身免疫性腦炎。總之，臨床上應綜合分析，早期行抗體篩查，才能做出正確判斷。
3.3 四川省抗NMDAR腦炎的流行病學特征
既往認為，本病以女性發病為主，國外577例抗NMDAR腦炎研究中女性比例占81%[12]，但本文男女比例1: 1.3，與意大利多中心研究結果較為接近(1: 1.2) [13]。男性患者比重不斷升高，更新了抗NMDAR腦炎主要發生于女性的觀念。比較公認的說法是女性發病與雌激素水平有關。至于成年男性，有學者認為抗NMDAR腦炎起病的原因可能與病毒感染、其他自身免疫或脫髓鞘疾病有關[14]。盡管起病因素不同，死亡人數與性別差異無統計學意義。
本文患者最小年齡9歲，搜索文獻，四川省曾報道最小年齡為2歲7個月的抗NMDAR腦炎患者[15]。事實上，抗NMDAR腦炎可發生于兒童各年齡段，首都醫科大學北京兒童醫院報道最小年齡為6月齡[16]。
有研究顯示，5%~50%的抗NMDAR腦炎與腫瘤相關[17]，本文18/127例(14.2%)存在腫瘤，較文獻報道的比例(38%)[12]偏低。這可能因腫瘤過小[18]，現有的檢查不易發現，隨著隨訪時間延長，可能會發現更多的腫瘤。本文中女性更易患腫瘤(17/18)，畸胎瘤占全部腫瘤的66.7%，且合并畸胎瘤多為絕經前女性，考慮與女性雌激素水平有關。而男性和兒童腫瘤例數少。
認識抗NMDAR腦炎至今，已成為神經科的熱點，從最初易誤診、漏診，到現在四川省內多家大型醫院均能認識這一疾病，但省會級城市中非三甲醫院、地級市醫院的認識有待提高和重視。
自身免疫性腦炎指機體自身免疫系統針對中樞神經系統抗原產生抗原抗體反應，從而引起中樞神經系統損傷的一類疾病。抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是其中最常見的類型，于2005年被首次描述[1]，2007年被明確提出[2]。我國2010年首次報道[3]至今，已有多例成人及兒童發病的報道。但各地區診療水平不一致，限制了抗NMDAR腦炎的診斷[4]。為了解四川省對抗NMDAR腦炎的診斷情況，我們收集了2012年1月-2017年2月四川省內疑診為自身免疫性腦炎的病例，對其中確診為抗NMDAR腦炎的病例進行分析，了解其流行病學特征。
1 資料與方法
1.1 研究對象
收集2012年1月-2017年2月四川省內送檢北京協和醫院和四川金域檢驗中心兩大第三方檢驗中心的疑診為自身免疫性腦炎的病例。入選標準為: ① 臨床表現至少滿足以下1項，用其他疾病不能解釋的精神行為異常或認知功能障礙或語言功能障礙或癲癇、運動障礙、意識水平下降、自主神經功能障礙或中樞性通氣不足等；② 送檢腦脊液或血清抗NMDA抗體。
1.2 研究方法
1.2.1 病例資料搜集
本研究為回顧性調查研究。首先從兩大主要第三方機構獲取送檢抗NMDA抗體的醫院及患者基本資料。對入選的病例，收集相關資料，包括姓名、性別、年齡、身份證號，入院時間、就診醫院、科室，臨床表現、入院診斷、出院診斷，以及腦脊液/血清抗體檢測結果。對符合明確診斷為抗NMDAR腦炎的病例除了搜集上述資料，還搜集急性期臨床表現、既往史、合并疾病情況和預后等相關資料。
1.2.2 明確診斷抗NMDAR腦炎標準
采用2016年Graus等[5]提出的抗NMDAR腦炎的確診標準，即必須同時滿足以下3項條件: ① 快速起病(病程 < 3個月)，臨床表現具有以下6種癥狀中的至少1項，如異常行為(精神癥狀)或認知功能障礙、語言功能障礙(強制語言，少言或緘默)、癲癇、運動障礙，異動癥或肌強直/異常姿勢、意識水平下降、自主神經功能障礙或中樞性通氣不足；② 腦脊液抗NMDAR(GluN1亞基)——IgG抗體陽性，伴或者不伴血清NMDA受體抗體IgG陽性；③ 排除其他可能的病因，如病毒性腦炎、腦腫瘤、代謝性疾病、藥物中毒等。抗NMDA受體抗體的兩大第三方檢測機構均采用間接免疫熒光法(Indirect immunofluorescence assay，IIF)，試劑盒由德國歐蒙醫學實驗診斷股份公司提供。
1.3 統計學方法
建立患者資料庫，使用SPSS 19.0軟件進行統計處理。連續性變量以均數±標準差的形式表示；計數資料以構成比或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P值 < 0.05認為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 疑似病例和確診病例一般情況
1 985例患者符合入選條件，按身份證號排除反復住院的患者，共有1 714例患者疑診自身免疫性腦炎，按上述明確診斷抗NMDAR腦炎的標準，共有155例符合確診條件。
2.1.1 醫院分布
送檢腦脊液/血清抗體來源包括1個省會級城市和14個地級市，共25家醫院。省會級三甲醫院11家，三乙醫院2家。非省會級三甲醫院6家，三乙醫院4家，二甲醫院2家。二甲以下醫院無送檢，見表 1。省會級醫院從2012年始送檢，非省會級醫院從2014年始送檢，送檢例數呈逐年增多。確診的抗NMDAR腦炎2014年明顯增多，但到2015年，即使有非省會級醫院加入，確診的例數并未逐年增多(圖 1)。
表1
疑診病例送檢和確診抗NMDAR腦炎例數
Table1.
Number of suspected cases to test and confirmed cases of anti-NMDAR encephalitis
圖1
2012年-2016年疑診與確診病例數
Figure1.
Numbers of suspected and confirmed cases in 2012-2016
2.1.2 科室分布
省會級醫院送檢科室從多到少依次為神經內科(947例)、兒科(219例)、心理科(164)、精神科(136例)、ICU(15例)、老年科(12例)，感染科(12例)，急診科(5例)，耳鼻喉科(1例)，因精神行為異常致頸部傷入院)；非省會級醫院送檢科室從多到少依次為神經內科(172例)，ICU(18例)，兒科(12例)，呼吸科(1例)。其余科室無送檢病例。
2.1.3 疑診病例和確診抗NMDAR腦炎患者年齡、性別分布
疑診病例年齡最小5個月，最大82歲；確診155例患者中，最小9歲，最大77歲，平均(27.9±12.0) 歲。其中女89例，男66例，男女比例1 :1.3。患者女性平均年齡(26.5±11.31) 歲，男性平均年齡(29.0±13.0) 歲。男女均以10~29歲年齡段構成比較高。見表 2。
表2
疑診病例和確診抗NMDAR腦炎患者年齡、性別分布
Table2.
Age and sex distribution of suspected and confirmed cases of anti-NMDAR encephalitis
2.2 確診病例的情況
2.2.1 首發癥狀、病程中出現的癥狀和誤診情況
確診的155例患者中，127例病例資料詳盡，進行了詳細分析。
確診病例的首發、病程中出現的癥狀及構成比見表 3，患者以精神癥狀起病比例最高，達50.3%，余首診癥狀有癲癇發作、語言功能障礙、睡眠障礙、頭痛、肢體麻木、發熱、自主神經功能紊亂、運動障礙、視物障礙、意識水平下降及認知障礙等。
表3
首發及病程中出現的癥狀及構成比(例，%)
Table3.
The symptoms of starting and appear in the course of the disease and composition ratio(n, %)
其中107例首診誤診，2次及以上轉院，發病至確診時間為0.5~36個月；首診誤診率84.3%。首診誤診為感染性腦炎63例，分別為病毒性腦炎40例，結核性腦膜腦炎21例，壞死性出血性腦炎1例，感染性腦病1例；原發性精神障礙10例，其中誤診惡性綜合征4例，行電休克治療2例；誤診為焦慮抑郁癥10例、癡呆2例。合并甲狀腺疾病5例(2例甲減，2例甲亢，1例橋本甲狀腺炎)，其中2例誤診成橋本氏腦病。26例以癲癇發作為首發癥狀的的患者中，20例誤診為“癲癇”，未在入院第1周內行腦脊液抗體檢查，余6例入院時疑診為自身免疫性腦炎并及時送檢腦脊液抗體。
2.2.2 伴發腫瘤情況
127例確診的抗NMDAR腦炎患者伴發腫瘤及死亡情況見表 4。合并腫瘤18例，其中1例男性合并絨癌伴畸胎瘤，17例女性分別為:畸胎瘤11例，垂體瘤2例，腎錯構瘤1例，腎癌1例，膀胱區占位1例和腎上腺占位1例(性質不詳)。女性更易患腫瘤，尤其是畸胎瘤，男女性別比差異具有統計學意義。死亡與男女性別差異無統計學意義。
表4
確診抗NMDAR腦炎患者伴發腫瘤及死亡情況(n，%)
Table4.
Condition of tumor and mortality of confirmed anti-NMDAR encephalitis patients(n, %)
3 討論
3.1 抗NMDAR腦炎的診斷標準及抗體檢測方法
自身免疫性腦炎分為特異性抗原抗體相關性腦炎以及非特異性抗原抗體相關性腦炎。抗NMDAR腦炎是特異性抗原抗體相關性腦炎中的代表，通過檢測血清和腦脊液中抗NMDAR抗體確診。腦脊液抗體較血清抗體特異性更強，對確診抗NMDAR腦炎有決定性意義。盡管Graus[5]提出擬診抗NMDAR腦炎的概念，必須同時滿足以下3項: ① 快速起病(病程 < 3個月)，臨床表現具有上述6項確診癥狀中的至少4項；② 至少有1項輔助檢查異常；③ 排除其他可能的病因。如伴發畸胎瘤則只需要滿足至少3項主要癥狀即可診斷。但臨床工作中，對擬診提出的“排除其他可能的病因”是非常困難的，所以對懷疑抗NMDAR腦炎的患者，一般應送檢腦脊液抗體，從送檢的病例數能識別出臨床醫師對抗NMDAR腦炎的認識情況。四川省的標本一般送北京協和醫院和四川金域檢驗中心這兩大第三方機構。兩大第三方機構均采取了間接免疫熒光法(IIF)[6]。IIF根據抗原底物不同分為基于細胞底物的試驗(Cell based assay，CBA)和基于組織底物的試驗(Tissue based assay，TBA)。目前認為，CBA法較TBA法準確性和特異性更高，腦脊液陽性較血清陽性準確性更高[7]。本文中確診的病例指腦脊液抗NMDAR抗體CBA法陽性且排除其他病因的患者，未納入僅有血清標本陽性的病例。
3.2 抗NMDAR腦炎在四川省的診斷現狀及誤診分析
抗NMDAR腦炎在我國的認識時間尚短，許多臨床醫生不能正確認識。從本文統計的數據分析，四川省省會級城市三甲醫院對抗NMDAR腦炎認識早，集中了大量病例，而省會級城市非三甲醫院、地級市醫院僅有散在病例，一方面可能由于后者對抗NMDAR腦炎認識程度還有待提高，另一方面也可能因為患者臨床癥狀重，但抗體報告周期長，不能及時診斷，醫生缺乏救治信心，容易把患者轉診到省會級三甲醫院。抗NMDAR腦炎癥狀多樣，可能就診于多個科室，省會級城市的三甲醫院各科室送檢抗體以鑒別診斷，但地級市醫院精神科、心理科、兒科、老年科、感染科、急診科等科室，對此病的認識有待提高。
抗NMDAR腦炎分為前驅期、精神癥狀期、無反應期、運動過多期、逐漸恢復期[8, 9]。前驅期出現類似上呼吸道病毒感染表現，無特異性；精神癥狀期常情緒及行為異常明顯，隨著病情加重出現對外界言語無反應等；運動過多期可出現癲癇、肢體功能障礙及不自主運動，此階段可出現中樞性低通氣障礙、自主神經功能障礙；恢復期是一個逐級化的過程，與癥狀出現順序相反。各期可有重疊。
本文中127例患者，出現精神行為異常117例，占92.1%，誤診為病毒性腦炎最多見。從表 3可以看出，抗NMDAR腦炎病程中出現癲癇、低通氣障礙、自主神經功能紊亂的比例很高，若出現這些癥狀，同時常規抗病毒治療效果差時，應考慮有抗NMDAR腦炎可能，若合并畸胎瘤，則可能更大。誤診為結核性腦膜腦炎的原因可能因結核性腦膜腦炎常使用地塞米松，而地塞米松對抗NMDAR腦炎也有一定的治療作用，故治療后復查腦脊液細胞數、蛋白可能有所好轉，使得臨床醫生誤以為抗結核治療有效。誤診為壞死性出血性腦炎1例，此例患者反復行腰穿檢查，導致血性腦脊液，而誤診為壞死性出血性腦炎伴蛛網膜下腔出血。癲癇是抗NMDAR腦炎第二大癥狀，本文以癲癇首發的患者占20.5%，癲癇在整個病程中出現占71.7%。對于既往無癲癇發作的患者突發癲癇，并出現癲癇不能解釋的不自主運動障礙、精神障礙，單用抗癲癇藥物不能控制時，需進一步追查癲癇原因。患者口面部的不自主運動是比較有意義的線索，臨床上需注意與癲癇的部分性發作相區分[10]。誤診為原發性精神障礙10例出現在精神科，精神科醫師應摒棄先入為主的觀念，適當的腦脊液、影像學、腦電圖、誘發電位[11]等檢查有助于鑒別。抗NMDAR腦炎患者精神癥狀突出，病初常使用抗精神病藥物、鎮靜藥物，出現自主神經功能癥狀、低通氣障礙、意識障礙、高熱、肌強直、肌酶升高等，很難與惡性綜合征鑒別。及時送檢腦脊液抗體是鑒別診斷的關鍵。其他以語言障礙、睡眠障礙、肢體麻木、自主神經功能紊亂、運動障礙、視物障礙等少見癥狀首發的患者更易誤診。由于這些早期癥狀無特異性，易誤診為焦慮抑郁癥，直至患者出現新的癥狀、體征，才轉變思路，延長誤診時間。鑒別診斷要點在于臨床的仔細觀察，抗NMDAR腦炎睡眠障礙較焦慮抑郁癥嚴重，鎮靜藥物改善不明顯，同時伴煩躁不安、幻覺等精神癥狀。本文中誤診橋本氏腦病2例患者均伴有甲狀腺疾病，鑒別要點在于診斷橋本氏腦病前需先排除自身免疫性腦炎。總之，臨床上應綜合分析，早期行抗體篩查，才能做出正確判斷。
3.3 四川省抗NMDAR腦炎的流行病學特征
既往認為，本病以女性發病為主，國外577例抗NMDAR腦炎研究中女性比例占81%[12]，但本文男女比例1: 1.3，與意大利多中心研究結果較為接近(1: 1.2) [13]。男性患者比重不斷升高，更新了抗NMDAR腦炎主要發生于女性的觀念。比較公認的說法是女性發病與雌激素水平有關。至于成年男性，有學者認為抗NMDAR腦炎起病的原因可能與病毒感染、其他自身免疫或脫髓鞘疾病有關[14]。盡管起病因素不同，死亡人數與性別差異無統計學意義。
本文患者最小年齡9歲，搜索文獻，四川省曾報道最小年齡為2歲7個月的抗NMDAR腦炎患者[15]。事實上，抗NMDAR腦炎可發生于兒童各年齡段，首都醫科大學北京兒童醫院報道最小年齡為6月齡[16]。
有研究顯示，5%~50%的抗NMDAR腦炎與腫瘤相關[17]，本文18/127例(14.2%)存在腫瘤，較文獻報道的比例(38%)[12]偏低。這可能因腫瘤過小[18]，現有的檢查不易發現，隨著隨訪時間延長，可能會發現更多的腫瘤。本文中女性更易患腫瘤(17/18)，畸胎瘤占全部腫瘤的66.7%，且合并畸胎瘤多為絕經前女性，考慮與女性雌激素水平有關。而男性和兒童腫瘤例數少。
認識抗NMDAR腦炎至今，已成為神經科的熱點，從最初易誤診、漏診，到現在四川省內多家大型醫院均能認識這一疾病，但省會級城市中非三甲醫院、地級市醫院的認識有待提高和重視。
