芳香族抗癲癇藥物(AEDs)所致皮膚不良反應在臨床治療過程中較為常見，其中嚴重皮膚不良反應可對患者的生命造成致死性威脅。現主要對芳香族AEDs所致嚴重皮膚不良反應的臨床表現、可能機制及治療方法等方面的研究進行綜述，從而進一步指導合理用藥避免其不良反應的發生。
引用本文： 黃亞莉, 任惠. 芳香族抗癲癇藥物所致嚴重皮膚不良反應的研究進展. 癲癇雜志, 2017, 3(4): 325-328. doi: 10.7507/2096-0247.20170050 復制
癲癇是神經內科常見疾病。目前全世界大約有5 000萬癲癇患者，近80%源于發展中國家，其中活動性癲癇比例為4%~10%，而低收入國家比例可能達到7%~14%。我國約有900萬癲癇患者，且每年新增病例約45萬余人。約70%患者需長期服用抗癲癇藥物(AEDs)控制病情，部分患者在服藥過程中可引起各種不良反應。
AEDs的不良反應分為早發型和遲發型兩種，早發型臨床表現主要為嗜睡、頭暈、胃腸道不適、癇性發作加劇等；遲發型臨床表現主要為精神癥狀、行為障礙、抑郁癥、認知功能受損、骨質疏松、白細胞減少等。AEDs所致的皮膚不良反應屬于早發型藥物不良反應，其發生率高達3%[1]。
藥物所致皮膚不良反應(cutaneous adverse drug reactions，cADRs)，包括輕度斑丘疹(Maculopapular exanthema，MPE)、急性廣泛性發疹性膿皰病(Acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)、藥物超敏反應綜合征(Drug induced hypersensitive syndrome，HSS)、藥疹伴嗜酸性粒細胞增多及全身系統綜合征(Drug reaction with eosinophilia and systemic syptoms，DRESS)、Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson Syndrome，SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(Toxic epidermal necrolysis, TEN)[2]。嚴重皮膚不良反應(Severe cutaneous adverse reactions，SCARs)主要包括HSS、DRESS、SJS、TEN。卡馬西平(Carbamazepine，CBZ)、苯妥英鈉(Phenytoin，PHT)、苯巴比妥(Phenobarbital，PB)、拉莫三嗪(Lamotrigine，LTG)等芳香族AEDs所致皮疹爆發的平均發病率可高達2.8%[3]。因此，了解其臨床表現、發病機制、預后以及治療方法等對于避免或降低AEDs所致皮膚不良反應有重大意義。
1 臨床表現
HSS(或DIHS)也稱藥疹伴嗜酸性粒細胞增多及DRESS，最早是因服用AEDs后引起，所以也命名為AEDs超敏綜合征(AEDs-induced hypersensitivity syndrome, AHS)。典型的臨床表現包括發熱、皮疹、多器官衰竭(淋巴結腫大、肝炎、肺炎、腎功能不全等)和流感樣癥狀。Bohan等[4]曾對18例服用AEDs患者進行一項回顧性研究中表明AEDs所致HSS的癥狀及發生比如下:發熱18例(100%), 任何皮疹18例(100%), 斑丘疹16例(89%), 轉氨酶水平增高12例(67%), 嗜酸性粒細胞增多11例(61%), 表皮脫落性皮疹8例(44%)，淋巴結病7例(39%)，血清肌酐升高5例(28%)。幾乎所有患者可爆發皮疹，而大多呈急性斑丘疹。通常發熱、精神不適、咽痛、淋巴結腫大為皮疹爆發的首發癥狀。皮疹通常出現在服藥后的2~8周，90%的嚴重皮疹出現在服藥后的2個月內。皮疹首先出現于面部及軀干上部，繼而向四肢發展，手腳部可呈廣泛性膿皰和紫癜，嚴重者可發展為剝脫性皮炎。DRESS引起的淋巴病應區分于以淋巴瘤為特征的系統性藥物不良反應(淋巴瘤性皮膚浸潤)和藥物引起的假性淋巴瘤。研究發現DRESS的逆轉一般需要1~6個月，而10%~40%不可逆轉患者可能產生致死性結果，主要是黃疸型肝炎引發的肝臟衰竭[4]。
SJS又稱為重癥滲出性多形性紅斑，是多形紅斑型藥疹中黏膜損害最突出、全身癥狀最嚴重的類型，死亡率達10%~40%。TEN和SJS病理特征相同，被認為是同一疾病不同階段的表現形式。主要區別于皮膚損害面積，全身皮膚表面積分離＜10%為SJS；＞30%為TEN，后者死亡率可高達30%~40%。典型的早期癥狀為發熱、咽喉痛、不適感，可迅速發展為斑丘疹、水皰樣疹，軀干及四肢皮膚剝脫，累及黏膜及靶器官。多系統性癥狀如發熱、白細胞增多、腎功能衰竭、肺栓塞、胃腸道出血、膿毒血癥等也可出現。SJS常侵犯眼部，發生非特異性結膜炎，嚴重者可并發前葡萄膜炎、角膜潰瘍、瞼內翻瞼球粘連、角膜血管化和淚膜不穩定等[5]。
2 發病機制
芳香族AEDs所致嚴重皮膚不良反應的確切發病機制尚不明確，目前認為主要與環氧化物羥化酶的缺陷或異常、皰疹病毒的相關反應、細胞免疫相關機制及人類白細胞抗原亞型不同有關。諸如PHT和CBZ等芳香族AEDs都是由肝微粒體內的細胞色素P450(Cytochrome P450, CPY450) 酶系進行生物轉化，并被芳香族羥化基氧化后形成芳香族氧化物，這些毒性活性介質通過環氧化物羥化酶或谷胱甘肽轉移酶轉化為無毒性代謝產物。因此，認為代謝酶的解毒功能降低可激發其皮膚不良反應[6]。
很多AHS的病例報道中均可監測到血清人類皰疹病毒(Human herpes virus, HHV)，如HHV-5、HHV-6和HHV-7，尤其在嚴重病例報道中發現HHV-6 IgG抗體滴度升高，但未發現IgM抗體。事實上，健康人群中HHV-6血清陽性率為60%~80%，而在病毒感染初期，這些皰疹病毒被再激活。皰疹病毒再激活的機制尚未完全闡明，但可能與刺激免疫系統的AEDs中有毒活性介質的代謝有關。通常認為是潛伏期病毒在免疫抑制條件下，激活的單核細胞和CD4+ T細胞介導藥敏反應所產生[7]。
研究表明，AHS與IgE-介導(快速)的Ⅰ型超敏反應及T細胞介導(遲發)的Ⅳ型超敏反應相關。AEDs的代謝過程中產生的毒性中間產物聚集后會導致細胞凋亡，迫使T淋巴細胞引起免疫應答。CD4+ T細胞主要造成斑丘疹樣皮膚損害，CD8+ T細胞介導的細胞毒素反應則與SJS/TEN有關。有研究表明，細胞毒性蛋白導致廣泛的角質細胞凋亡和血管內皮細胞凋亡為SJS/TEN的特征改變，并從中觀察到大量CD8+T細胞和CD68+巨噬細胞，認為血管內皮細胞和角質細胞的凋亡與顆粒酶B、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor, TNF-α)、Fas配體和可溶性Fas配體(sFasL)的表達有關[2, 7, 8]。
人類白細胞抗原基因(Human leucocyte antigen，HLA)是目前已知的人類最復雜的基因系統，它位于第6號染色體短臂6p21.3區域，長約3.6Mb，占人類基因組的1/3 000。近年來研究表明，HLA基因多態性與多種藥物導致的嚴重皮膚不良反應密切相關，如阿巴卡韋所致皮膚不良反應與HLA-B*5701基因有關，別嘌呤醇所致皮膚不良反應與HLA-B*5801基因密切有關。自2004年研究證實HLA-B*1502基因可作為中國漢族人群中CBZ所致的SIS/TEN(CBZ-SJS/TEN)的易感基因以來，泰國、印度、馬來西亞等人群中也證實了CBZ-SJS/TEN與HLA-B*1502呈強相關性。2008年在美國食品藥物管理局(FDA)證實CBZ-SJS/TEN與HLA-B*1502在高加索人群患者中并無明確相關性。并且無一研究證實，在日本人群中，服用芳香族AEDs后所致SJS/TEN的患者攜帶HLA-B*1502[9, 10]。但鑒于亞洲人群攜帶HLA-B*1502基因后引起SJS/TEN比例較高，建議其使用卡馬西平前進行該基因測試。而眾多研究表明，HLA-A*3101是與日本、歐洲、韓國等地區CBZ-SJS/TEN的易感基因。薈萃分析表明，除HLA-B*1502和HLA-A*3101外，AEDs所致的cADRs還與以下基因存在明確相關性：HLA-A*1101、HLA-B*1301、HLA-B*1511、HLA-B*3802、HLA-B*4002、HLA-B*4601、HLA-B*5101、HLA-B*5502及HLA-B*5601[11]。最近有研究表明，HLA-B*502可作為亞洲或漢族人群中AEDs致皮膚不良反應的易感基因[12]。還有研究發現HLA-DRB1*04:05等位基因可能是左乙拉西坦(LEV)所致cADRs的危險因素之一，雖然LEV致cADRs發生頻率較低，但使用其治療癲癇時仍應密切監測cADRs的發生，特別是在起始用藥的4周內[13]。
3 高危因素
AEDs所致皮膚不良反應也存在某些高危因素。因藥物代謝功能通常為年齡相關，所以年幼( < 13歲)或老年(>64歲)患者爆發皮疹的風險明顯增高[14, 15]。研究表明對于LTG而言，兒童爆發皮疹比成年人更常見，并且女性發生率高于男性[2]。
大多數嚴重皮膚不良反應都由特殊AEDs引起。Wang等[16]所進行的一項研究表明，不同的AEDs中，LTG、CBZ引起皮膚不良反應遠大于奧卡西平(OXC)、丙戊酸鈉(VPA)、LEV和托吡酯等。PB所致的皮膚不良反應可導致麻疹樣斑丘疹爆發、血管神經性水腫、大皰疹、剝脫性皮炎、狼瘡綜合征、光感性紫癜、血清病和SJS/TEN等。LTG能引起的皮膚不良反應變化于輕度斑丘疹至SJS不等。OXC較少引起皮膚性不良反應, 但有報道稱挪威患者中OXC引起皮膚不良反應的發病率為3%~8%。由于CBZ和OXC在結構上有相似性，攜帶HLA-B*1502基因患者可在服用CBZ后引起皮膚性不良反應，有研究者猜想HLA-B*1502基因攜帶者可在服用OXC后引起皮膚性不良反應[10]。有研究報道在漢族人群中OXC可促使HLA-B*1502基因攜帶者引起MPE，然而也有研究表明在南方漢族人群中該結論不存在[5-7]。乙琥胺可形成全身性紅斑狼瘡、皮膚瘙癢、蕁麻疹或SJS。苯二氮卓類藥物也較少可引起皮疹和變態反應[14]。
如果患者既往服用AEDs后爆發皮疹，那么其再次發生皮疹的潛在風險高出3~4倍。芳香族AEDs中的特質性的交叉反應可以被“半抗原假說”或“藥理相互作用理論”所解釋。先前使用芳香族類AEDs如：CBZ、LTG、OXC、PHT、PB等爆發皮疹后，其再次服用上述藥物后再次爆發皮疹發生率為40%~58%。其中以PHT與CBZ兩者間交叉過敏最常見(58%)[15-17]。
4 診斷與治療
AEDs所致皮膚不良反應的診斷關鍵在于提高對該病的認識，追問病史，細致查體，及早發現，及早治療。皮膚過敏試驗、淋巴細胞轉化試驗和淋巴細胞毒性試驗均對其有診斷意義。組織病理學上則可觀察到廣泛角質細胞形成及表皮細胞壞死[18, 19]。同時，需要將SJS/TEN與多形性紅斑、單純病毒感染性皰疹、急性廣泛性皰疹病等相鑒別[20]。
在用藥前需評估以降低皮疹發生風險，由于過高的起始劑量和快速用藥方案在早期研究中表明能夠致使皮疹發生率更高，藥物推薦減量慢速能夠降低因皮疹而導致停藥的患者比例。并且聯合用藥比單藥治療發生皮疹的可能性更大。例如，LTG與VPA聯用時，VPA可通過競爭結合葡糖醛酸抑制LGT的代謝，致使過敏反應。因此，LGT較低起始劑量并緩慢增加劑量可有效降低皮疹發生率[21]。
當出現皮膚不良反應時，需立即停用原藥物。對于大多數輕微皮疹，由于其通常有自限性，可選擇對癥支持治療，口服糖皮質激素可加速某些遷延性發疹性皰疹病的恢復，常少有后遺癥。對于已經發展為HSS的患者應立即停用所有可疑藥物。檢查患者的用藥史，尤其是停用別嘌呤醇、非甾體類抗炎藥、磺胺類抗生素等常引起皮膚不良反應的用藥[22]。
住院患者可將所服用的芳香族AEDs改換為引起低過敏反應的藥物，如苯二氮卓類、LEV、加巴噴丁等。積極進行對癥支持治療，如：控制體溫、血漿置換、皮膚傷口護理、保證水電解質平衡、營養支持、預防感染等其他并發癥。同時要積極進行其他系統損傷的干預，SJS/TEN患者需轉入燒傷病房，伴有眼部病變的患者需盡早請眼科會診，評估肺功能，必要時使用呼吸機，監測全身感染或膿毒血癥。對于嚴重皮疹的藥物治療目前仍存在很大爭議。超過50%的全球執業醫師將高劑量免疫球蛋白靜滴作為TEN最常規的免疫調節治療。Barton等[23]進行的一項薈萃分析表明選用免疫球蛋白≥2g/kg的劑量可降低其病死率。全球調查中，使用第二廣泛的TEN治療方式為使用免疫抑制劑，如環孢素可通過抑制CD4+細胞活化而減輕皮膚損害，建議每天使用3~5mg/kg。但急性腎損傷、低血容量或敗血癥均可影響免疫抑制劑的使用。糖皮質激素的全身沖擊治療常用于SJS及DIHS，但目前尚無全身激素用于TEN治療的對照性研究。通常使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉針劑1 000mg進行為期3 d的靜脈沖擊治療。口服糖皮質激素則為每天1mg/kg，癥狀控制后于6~8周后逐漸減量。此類治療目前仍存在爭議。若沒有可選擇的藥物時，免疫脫敏劑可選用，治療包括有抗組胺類藥物(H1受體拮抗劑)、腎上腺素、類固醇類藥物等[2, 24]。
5 結語
芳香族AEDs，尤其是CBZ和LTG普遍能產生特質性皮膚不良反應，某些嚴重皮膚不良反應具有致死性。免疫相關性、遺傳易感性及藥物交叉反應在AEDs超敏反應中起了很大作用。為了避免其高風險，謹慎調整藥物劑量、認真觀察臨床表現、不斷研究藥物基因組學和正確進行臨床治療，能將其不良反應最小化。
癲癇是神經內科常見疾病。目前全世界大約有5 000萬癲癇患者，近80%源于發展中國家，其中活動性癲癇比例為4%~10%，而低收入國家比例可能達到7%~14%。我國約有900萬癲癇患者，且每年新增病例約45萬余人。約70%患者需長期服用抗癲癇藥物(AEDs)控制病情，部分患者在服藥過程中可引起各種不良反應。
AEDs的不良反應分為早發型和遲發型兩種，早發型臨床表現主要為嗜睡、頭暈、胃腸道不適、癇性發作加劇等；遲發型臨床表現主要為精神癥狀、行為障礙、抑郁癥、認知功能受損、骨質疏松、白細胞減少等。AEDs所致的皮膚不良反應屬于早發型藥物不良反應，其發生率高達3%[1]。
藥物所致皮膚不良反應(cutaneous adverse drug reactions，cADRs)，包括輕度斑丘疹(Maculopapular exanthema，MPE)、急性廣泛性發疹性膿皰病(Acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)、藥物超敏反應綜合征(Drug induced hypersensitive syndrome，HSS)、藥疹伴嗜酸性粒細胞增多及全身系統綜合征(Drug reaction with eosinophilia and systemic syptoms，DRESS)、Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson Syndrome，SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(Toxic epidermal necrolysis, TEN)[2]。嚴重皮膚不良反應(Severe cutaneous adverse reactions，SCARs)主要包括HSS、DRESS、SJS、TEN。卡馬西平(Carbamazepine，CBZ)、苯妥英鈉(Phenytoin，PHT)、苯巴比妥(Phenobarbital，PB)、拉莫三嗪(Lamotrigine，LTG)等芳香族AEDs所致皮疹爆發的平均發病率可高達2.8%[3]。因此，了解其臨床表現、發病機制、預后以及治療方法等對于避免或降低AEDs所致皮膚不良反應有重大意義。
1 臨床表現
HSS(或DIHS)也稱藥疹伴嗜酸性粒細胞增多及DRESS，最早是因服用AEDs后引起，所以也命名為AEDs超敏綜合征(AEDs-induced hypersensitivity syndrome, AHS)。典型的臨床表現包括發熱、皮疹、多器官衰竭(淋巴結腫大、肝炎、肺炎、腎功能不全等)和流感樣癥狀。Bohan等[4]曾對18例服用AEDs患者進行一項回顧性研究中表明AEDs所致HSS的癥狀及發生比如下:發熱18例(100%), 任何皮疹18例(100%), 斑丘疹16例(89%), 轉氨酶水平增高12例(67%), 嗜酸性粒細胞增多11例(61%), 表皮脫落性皮疹8例(44%)，淋巴結病7例(39%)，血清肌酐升高5例(28%)。幾乎所有患者可爆發皮疹，而大多呈急性斑丘疹。通常發熱、精神不適、咽痛、淋巴結腫大為皮疹爆發的首發癥狀。皮疹通常出現在服藥后的2~8周，90%的嚴重皮疹出現在服藥后的2個月內。皮疹首先出現于面部及軀干上部，繼而向四肢發展，手腳部可呈廣泛性膿皰和紫癜，嚴重者可發展為剝脫性皮炎。DRESS引起的淋巴病應區分于以淋巴瘤為特征的系統性藥物不良反應(淋巴瘤性皮膚浸潤)和藥物引起的假性淋巴瘤。研究發現DRESS的逆轉一般需要1~6個月，而10%~40%不可逆轉患者可能產生致死性結果，主要是黃疸型肝炎引發的肝臟衰竭[4]。
SJS又稱為重癥滲出性多形性紅斑，是多形紅斑型藥疹中黏膜損害最突出、全身癥狀最嚴重的類型，死亡率達10%~40%。TEN和SJS病理特征相同，被認為是同一疾病不同階段的表現形式。主要區別于皮膚損害面積，全身皮膚表面積分離＜10%為SJS；＞30%為TEN，后者死亡率可高達30%~40%。典型的早期癥狀為發熱、咽喉痛、不適感，可迅速發展為斑丘疹、水皰樣疹，軀干及四肢皮膚剝脫，累及黏膜及靶器官。多系統性癥狀如發熱、白細胞增多、腎功能衰竭、肺栓塞、胃腸道出血、膿毒血癥等也可出現。SJS常侵犯眼部，發生非特異性結膜炎，嚴重者可并發前葡萄膜炎、角膜潰瘍、瞼內翻瞼球粘連、角膜血管化和淚膜不穩定等[5]。
2 發病機制
芳香族AEDs所致嚴重皮膚不良反應的確切發病機制尚不明確，目前認為主要與環氧化物羥化酶的缺陷或異常、皰疹病毒的相關反應、細胞免疫相關機制及人類白細胞抗原亞型不同有關。諸如PHT和CBZ等芳香族AEDs都是由肝微粒體內的細胞色素P450(Cytochrome P450, CPY450) 酶系進行生物轉化，并被芳香族羥化基氧化后形成芳香族氧化物，這些毒性活性介質通過環氧化物羥化酶或谷胱甘肽轉移酶轉化為無毒性代謝產物。因此，認為代謝酶的解毒功能降低可激發其皮膚不良反應[6]。
很多AHS的病例報道中均可監測到血清人類皰疹病毒(Human herpes virus, HHV)，如HHV-5、HHV-6和HHV-7，尤其在嚴重病例報道中發現HHV-6 IgG抗體滴度升高，但未發現IgM抗體。事實上，健康人群中HHV-6血清陽性率為60%~80%，而在病毒感染初期，這些皰疹病毒被再激活。皰疹病毒再激活的機制尚未完全闡明，但可能與刺激免疫系統的AEDs中有毒活性介質的代謝有關。通常認為是潛伏期病毒在免疫抑制條件下，激活的單核細胞和CD4+ T細胞介導藥敏反應所產生[7]。
研究表明，AHS與IgE-介導(快速)的Ⅰ型超敏反應及T細胞介導(遲發)的Ⅳ型超敏反應相關。AEDs的代謝過程中產生的毒性中間產物聚集后會導致細胞凋亡，迫使T淋巴細胞引起免疫應答。CD4+ T細胞主要造成斑丘疹樣皮膚損害，CD8+ T細胞介導的細胞毒素反應則與SJS/TEN有關。有研究表明，細胞毒性蛋白導致廣泛的角質細胞凋亡和血管內皮細胞凋亡為SJS/TEN的特征改變，并從中觀察到大量CD8+T細胞和CD68+巨噬細胞，認為血管內皮細胞和角質細胞的凋亡與顆粒酶B、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor, TNF-α)、Fas配體和可溶性Fas配體(sFasL)的表達有關[2, 7, 8]。
人類白細胞抗原基因(Human leucocyte antigen，HLA)是目前已知的人類最復雜的基因系統，它位于第6號染色體短臂6p21.3區域，長約3.6Mb，占人類基因組的1/3 000。近年來研究表明，HLA基因多態性與多種藥物導致的嚴重皮膚不良反應密切相關，如阿巴卡韋所致皮膚不良反應與HLA-B*5701基因有關，別嘌呤醇所致皮膚不良反應與HLA-B*5801基因密切有關。自2004年研究證實HLA-B*1502基因可作為中國漢族人群中CBZ所致的SIS/TEN(CBZ-SJS/TEN)的易感基因以來，泰國、印度、馬來西亞等人群中也證實了CBZ-SJS/TEN與HLA-B*1502呈強相關性。2008年在美國食品藥物管理局(FDA)證實CBZ-SJS/TEN與HLA-B*1502在高加索人群患者中并無明確相關性。并且無一研究證實，在日本人群中，服用芳香族AEDs后所致SJS/TEN的患者攜帶HLA-B*1502[9, 10]。但鑒于亞洲人群攜帶HLA-B*1502基因后引起SJS/TEN比例較高，建議其使用卡馬西平前進行該基因測試。而眾多研究表明，HLA-A*3101是與日本、歐洲、韓國等地區CBZ-SJS/TEN的易感基因。薈萃分析表明，除HLA-B*1502和HLA-A*3101外，AEDs所致的cADRs還與以下基因存在明確相關性：HLA-A*1101、HLA-B*1301、HLA-B*1511、HLA-B*3802、HLA-B*4002、HLA-B*4601、HLA-B*5101、HLA-B*5502及HLA-B*5601[11]。最近有研究表明，HLA-B*502可作為亞洲或漢族人群中AEDs致皮膚不良反應的易感基因[12]。還有研究發現HLA-DRB1*04:05等位基因可能是左乙拉西坦(LEV)所致cADRs的危險因素之一，雖然LEV致cADRs發生頻率較低，但使用其治療癲癇時仍應密切監測cADRs的發生，特別是在起始用藥的4周內[13]。
3 高危因素
AEDs所致皮膚不良反應也存在某些高危因素。因藥物代謝功能通常為年齡相關，所以年幼( < 13歲)或老年(>64歲)患者爆發皮疹的風險明顯增高[14, 15]。研究表明對于LTG而言，兒童爆發皮疹比成年人更常見，并且女性發生率高于男性[2]。
大多數嚴重皮膚不良反應都由特殊AEDs引起。Wang等[16]所進行的一項研究表明，不同的AEDs中，LTG、CBZ引起皮膚不良反應遠大于奧卡西平(OXC)、丙戊酸鈉(VPA)、LEV和托吡酯等。PB所致的皮膚不良反應可導致麻疹樣斑丘疹爆發、血管神經性水腫、大皰疹、剝脫性皮炎、狼瘡綜合征、光感性紫癜、血清病和SJS/TEN等。LTG能引起的皮膚不良反應變化于輕度斑丘疹至SJS不等。OXC較少引起皮膚性不良反應, 但有報道稱挪威患者中OXC引起皮膚不良反應的發病率為3%~8%。由于CBZ和OXC在結構上有相似性，攜帶HLA-B*1502基因患者可在服用CBZ后引起皮膚性不良反應，有研究者猜想HLA-B*1502基因攜帶者可在服用OXC后引起皮膚性不良反應[10]。有研究報道在漢族人群中OXC可促使HLA-B*1502基因攜帶者引起MPE，然而也有研究表明在南方漢族人群中該結論不存在[5-7]。乙琥胺可形成全身性紅斑狼瘡、皮膚瘙癢、蕁麻疹或SJS。苯二氮卓類藥物也較少可引起皮疹和變態反應[14]。
如果患者既往服用AEDs后爆發皮疹，那么其再次發生皮疹的潛在風險高出3~4倍。芳香族AEDs中的特質性的交叉反應可以被“半抗原假說”或“藥理相互作用理論”所解釋。先前使用芳香族類AEDs如：CBZ、LTG、OXC、PHT、PB等爆發皮疹后，其再次服用上述藥物后再次爆發皮疹發生率為40%~58%。其中以PHT與CBZ兩者間交叉過敏最常見(58%)[15-17]。
4 診斷與治療
AEDs所致皮膚不良反應的診斷關鍵在于提高對該病的認識，追問病史，細致查體，及早發現，及早治療。皮膚過敏試驗、淋巴細胞轉化試驗和淋巴細胞毒性試驗均對其有診斷意義。組織病理學上則可觀察到廣泛角質細胞形成及表皮細胞壞死[18, 19]。同時，需要將SJS/TEN與多形性紅斑、單純病毒感染性皰疹、急性廣泛性皰疹病等相鑒別[20]。
在用藥前需評估以降低皮疹發生風險，由于過高的起始劑量和快速用藥方案在早期研究中表明能夠致使皮疹發生率更高，藥物推薦減量慢速能夠降低因皮疹而導致停藥的患者比例。并且聯合用藥比單藥治療發生皮疹的可能性更大。例如，LTG與VPA聯用時，VPA可通過競爭結合葡糖醛酸抑制LGT的代謝，致使過敏反應。因此，LGT較低起始劑量并緩慢增加劑量可有效降低皮疹發生率[21]。
當出現皮膚不良反應時，需立即停用原藥物。對于大多數輕微皮疹，由于其通常有自限性，可選擇對癥支持治療，口服糖皮質激素可加速某些遷延性發疹性皰疹病的恢復，常少有后遺癥。對于已經發展為HSS的患者應立即停用所有可疑藥物。檢查患者的用藥史，尤其是停用別嘌呤醇、非甾體類抗炎藥、磺胺類抗生素等常引起皮膚不良反應的用藥[22]。
住院患者可將所服用的芳香族AEDs改換為引起低過敏反應的藥物，如苯二氮卓類、LEV、加巴噴丁等。積極進行對癥支持治療，如：控制體溫、血漿置換、皮膚傷口護理、保證水電解質平衡、營養支持、預防感染等其他并發癥。同時要積極進行其他系統損傷的干預，SJS/TEN患者需轉入燒傷病房，伴有眼部病變的患者需盡早請眼科會診，評估肺功能，必要時使用呼吸機，監測全身感染或膿毒血癥。對于嚴重皮疹的藥物治療目前仍存在很大爭議。超過50%的全球執業醫師將高劑量免疫球蛋白靜滴作為TEN最常規的免疫調節治療。Barton等[23]進行的一項薈萃分析表明選用免疫球蛋白≥2g/kg的劑量可降低其病死率。全球調查中，使用第二廣泛的TEN治療方式為使用免疫抑制劑，如環孢素可通過抑制CD4+細胞活化而減輕皮膚損害，建議每天使用3~5mg/kg。但急性腎損傷、低血容量或敗血癥均可影響免疫抑制劑的使用。糖皮質激素的全身沖擊治療常用于SJS及DIHS，但目前尚無全身激素用于TEN治療的對照性研究。通常使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉針劑1 000mg進行為期3 d的靜脈沖擊治療。口服糖皮質激素則為每天1mg/kg，癥狀控制后于6~8周后逐漸減量。此類治療目前仍存在爭議。若沒有可選擇的藥物時，免疫脫敏劑可選用，治療包括有抗組胺類藥物(H1受體拮抗劑)、腎上腺素、類固醇類藥物等[2, 24]。
5 結語
芳香族AEDs，尤其是CBZ和LTG普遍能產生特質性皮膚不良反應，某些嚴重皮膚不良反應具有致死性。免疫相關性、遺傳易感性及藥物交叉反應在AEDs超敏反應中起了很大作用。為了避免其高風險，謹慎調整藥物劑量、認真觀察臨床表現、不斷研究藥物基因組學和正確進行臨床治療，能將其不良反應最小化。