局部皮質發育不良(Focal cortical dysplasia, FCD)是兒童難治性癲癇的重要病因之一，在年長兒多表現為部位相關的局灶性發作，低齡兒則可表現為痙攣發作及癲癇性腦病的電-臨床特征。本文報道1例FCD所致晚發型痙攣患兒的腦電圖(EEG)演變及治療反應，探討EEG對FCD病因學診斷的作用，以及對抗癲癇藥物(AEDs)治療有效的致癇性FCD的治療策略。

病例資料 ??患兒男，4歲4個月。2013年2月27日因反復抽搐10個月首次來院就診。患兒于3歲6個月開始出現無誘因發作，表現為點頭伴雙上肢上舉一下，間隔數秒一次成串出現，每串7~8下，有時掉物，不伴跌倒，每日3~4串，無其他發作形式。曾服用丙戊酸鈉(VPA)緩釋片2~3個月，因無效且自覺發作增多而自行停藥。個人史：出生正常，說話晚，表達能力差，起病后無明顯倒退。

外院檢查資料：① EEG示多灶及廣泛性放電，不典型高度失律；②頭顱磁共振(MRI)未見異常；③血生化、常規、血和尿的遺傳代謝篩查無異常發現。

患兒就診后的系列EEG檢查和治療過程見圖 1。給予托吡酯(TPM)治療后發作消失，之后因對TPM的不良反應不能耐受，半年后逐漸替換為VPA單藥治療，至7歲時維持2年半無發作。系列視頻腦電圖(VEEG)檢查顯示起病早期為不典型高度失律，廣泛性及多灶性不規則放電，雙側額顳區著，無明顯局灶性或側向性；發作控制后放電以雙側額區為主，并在病程2年(5歲半)時一度正常。之后盡管臨床無發作，但EEG表現出限局在右側額區的頻繁低波幅棘波發放(Repeated epileptiform discharges, RED)，具有FCD的EEG特征。在EEG的提示下，再次進行MRI檢測(3T薄層掃描)，結果顯示右側額區(額上回及扣帶回)局部皮質灰白質模糊，FLAIR序列呈高信號，提示FCD改變(圖 2)。

圖1 患兒系列EEG記錄及臨床治療反應

a. 2013-3-3(4歲4個月)雙側額、顳區為主廣泛性及多灶性雜亂放電。服用TPM至150 mg (8 mg/kg·d)時發作消失; b. 2013-9-6 (4歲10個月)雙側額極、前顳區大量棘慢波發放，F4可見極低波幅快波。臨床維持無發作。因閉汗低熱，加用VPA20 mg/(kg·d); c. 2014-5-9 (5歲6個月)正常，智力較前進步，開始減TPM，VPA血濃度61μg/mL，加量至12 mL/d; d. 2015-8-9 (5歲9個月)右側額極、前顳區低波幅棘波、多棘波發放。TPM停藥1個月，VPA單藥治療，2年余無發作; e. 2016-1-10 (6歲2個月) EEG右側額極、前顳區低波幅棘波接近持續性反復發放(RED)。VPA單藥維持治療，2年半無發作，智力進步，但仍較同齡兒童落后

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圖2 復查頭顱MRI (2016-1-14，6歲2個月)，示右側額上回及扣帶回局限性皮質增厚，灰白質界線模糊及皮質下白質異常信號

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討論??本文報道的患兒3歲半起病，僅表現為成串痙攣發作，屬于晚發型癲癇性痙攣。晚發型痙攣是1歲以后出現的癲癇性痙攣，需要與West綜合征及Lennox-Gastaut綜合征(LGS)相鑒別，其比West綜合征起病晚，且電-臨床特征與LGS的典型發作形式不同。導致晚發型痙攣的病因可以是隱源性的，或由先天皮層發育畸形(Malformations of corticaldevelopment, MCD)、FCD、染色體病、基因突變及出生后早期或晚期腦損傷等病因導致^[1-5]。而痙攣發作可以是對稱或不對稱的，EEG多數沒有典型的高度失律，可表現為廣泛性和(或)多灶性放電。晚發型痙攣常常是藥物難治性癲癇，并可能同時有其他綜合征如LGS的臨床表現^[6]。治療方面，除給予針對痙攣發作的藥物治療(如促腎上腺皮質激素、TPM、VPA、氨己烯酸等)及生酮飲食治療外，對于影像學或電-臨床提示有局部致癇性病變的患兒，可進行術前評估和手術治療，特別是對致癇性FCD，手術切除可獲得良好效果^[4]。

以往報道的癥狀性晚發型痙攣多為藥物難治性癲癇，而隱源性病因者可能預后相對較好。本例患兒起病初期的外院頭顱MRI未見明顯異常，可能受成像質量和分辨率的影響，也與閱片經驗有關。該患兒的電-臨床特征在于：①痙攣發作起病晚；②對常規AEDs (TPM和VPA)反應良好；③ EEG隨年齡發育和治療干預而逐漸演變，早期廣泛性放電掩蓋了局部致癇區的特征，中間曾一過性正常，以后逐漸出現越來越局灶的放電，并具有FCD的特征，這為臨床病因學診斷提供了線索，進一步的MRI復查證實存在右側額葉FCD。

受腦發育成熟度的影響，一般在低齡兒童的FCD容易出現類似“全面性”的電-臨床表現，如痙攣、肌陣攣、失神等，在VEEG上缺乏定側或定位信息^[7]。該患兒3歲半起病，出現晚發型痙攣和不典型高度失律，隨著年齡增長和有效治療，EEG改變經歷了一個對致癇區從“掩蓋”到“發現”的演變過程。其早期EEG的廣泛及多灶放電，以及癲癇發作控制后的一過性EEG正常化都“掩蓋”了局部致癇區，而后期出現的局灶性反復RED又提供了進一步尋找致癇性病變的線索，進而通過MRI發現了FCD的存在。這表明從嬰幼兒到學齡前兒童，生理或病理性的腦發育不成熟都可導致癲癇癥狀學和EEG的不典型表現，而有效的治療可消除廣泛性或彌漫性的腦電活動異常，凸顯FCD局部的異常電活動。以往的很多研究和臨床實踐顯示，FCD的局部異常電活動一旦形成，多數將持續恒定存在。

FCD導致的癲癇多數為藥物難治性，需要手術切除致癇性病灶以控制發作，且文獻報道手術切除越早，神經元重塑性越好，患兒也恢復的越好^{[4, 8]}。但也有20%的患兒藥物治療可以有效控制發作。然而臨床對于致癇性FCD在AEDs治療有效的情況下，仍然面臨很多問題和挑戰，特別是如果EEG仍持續存在局灶性放電的情況下，AEDs治療需要維持多長時間？是否需要終生服藥？如果停藥復發的風險有多大？如果考慮手術治療，手術時機如何選擇？以及早期或延期手術的利弊得失如何等等。所有這些問題目前都沒有一致的看法，并存在很多爭論。

我們目前對此種情況的治療策略是，在與家長充分解釋溝通的前提下，如果AEDs能有效控制發作，且沒有由藥物或癲癇樣放電帶來的嚴重不良影響，則建議繼續正規藥物治療，在維持3年以上無發作后，不論EEG正常與否，均可考慮逐漸減停AEDs，而不建議無限期的藥物治療。如在減停AEDs期間或之后出現復發，則考慮手術治療。如果存在下述情況之一，則建議早期進行手術治療：①需要多藥控制發作，且藥物對認知發育和生活質量等方面的不良影響嚴重，超過手術治療的影響；②雖然沒有臨床發作，但持續癲癇樣放電導致明顯的神經和精神功能障礙；③位于中央區的FCD (延期手術不利于功能重塑)。但癲癇伴FCD患兒認知功能和神經精神功能的影響是多方面的，包括FCD病變引起的功能障礙、癲癇發作和放電的影響、藥物作用及社會心理因素等，需要綜合評估以決定手術時間和手術策略。總之如何能使這類患兒得到最有利的治療，仍是一個需要探索和討論的問題。

局部皮質發育不良(Focal cortical dysplasia, FCD)是兒童難治性癲癇的重要病因之一，在年長兒多表現為部位相關的局灶性發作，低齡兒則可表現為痙攣發作及癲癇性腦病的電-臨床特征。本文報道1例FCD所致晚發型痙攣患兒的腦電圖(EEG)演變及治療反應，探討EEG對FCD病因學診斷的作用，以及對抗癲癇藥物(AEDs)治療有效的致癇性FCD的治療策略。

病例資料 ??患兒男，4歲4個月。2013年2月27日因反復抽搐10個月首次來院就診。患兒于3歲6個月開始出現無誘因發作，表現為點頭伴雙上肢上舉一下，間隔數秒一次成串出現，每串7~8下，有時掉物，不伴跌倒，每日3~4串，無其他發作形式。曾服用丙戊酸鈉(VPA)緩釋片2~3個月，因無效且自覺發作增多而自行停藥。個人史：出生正常，說話晚，表達能力差，起病后無明顯倒退。

外院檢查資料：① EEG示多灶及廣泛性放電，不典型高度失律；②頭顱磁共振(MRI)未見異常；③血生化、常規、血和尿的遺傳代謝篩查無異常發現。

患兒就診后的系列EEG檢查和治療過程見圖 1。給予托吡酯(TPM)治療后發作消失，之后因對TPM的不良反應不能耐受，半年后逐漸替換為VPA單藥治療，至7歲時維持2年半無發作。系列視頻腦電圖(VEEG)檢查顯示起病早期為不典型高度失律，廣泛性及多灶性不規則放電，雙側額顳區著，無明顯局灶性或側向性；發作控制后放電以雙側額區為主，并在病程2年(5歲半)時一度正常。之后盡管臨床無發作，但EEG表現出限局在右側額區的頻繁低波幅棘波發放(Repeated epileptiform discharges, RED)，具有FCD的EEG特征。在EEG的提示下，再次進行MRI檢測(3T薄層掃描)，結果顯示右側額區(額上回及扣帶回)局部皮質灰白質模糊，FLAIR序列呈高信號，提示FCD改變(圖 2)。

圖1 患兒系列EEG記錄及臨床治療反應

a. 2013-3-3(4歲4個月)雙側額、顳區為主廣泛性及多灶性雜亂放電。服用TPM至150 mg (8 mg/kg·d)時發作消失; b. 2013-9-6 (4歲10個月)雙側額極、前顳區大量棘慢波發放，F4可見極低波幅快波。臨床維持無發作。因閉汗低熱，加用VPA20 mg/(kg·d); c. 2014-5-9 (5歲6個月)正常，智力較前進步，開始減TPM，VPA血濃度61μg/mL，加量至12 mL/d; d. 2015-8-9 (5歲9個月)右側額極、前顳區低波幅棘波、多棘波發放。TPM停藥1個月，VPA單藥治療，2年余無發作; e. 2016-1-10 (6歲2個月) EEG右側額極、前顳區低波幅棘波接近持續性反復發放(RED)。VPA單藥維持治療，2年半無發作，智力進步，但仍較同齡兒童落后

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圖2 復查頭顱MRI (2016-1-14，6歲2個月)，示右側額上回及扣帶回局限性皮質增厚，灰白質界線模糊及皮質下白質異常信號

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討論??本文報道的患兒3歲半起病，僅表現為成串痙攣發作，屬于晚發型癲癇性痙攣。晚發型痙攣是1歲以后出現的癲癇性痙攣，需要與West綜合征及Lennox-Gastaut綜合征(LGS)相鑒別，其比West綜合征起病晚，且電-臨床特征與LGS的典型發作形式不同。導致晚發型痙攣的病因可以是隱源性的，或由先天皮層發育畸形(Malformations of corticaldevelopment, MCD)、FCD、染色體病、基因突變及出生后早期或晚期腦損傷等病因導致^[1-5]。而痙攣發作可以是對稱或不對稱的，EEG多數沒有典型的高度失律，可表現為廣泛性和(或)多灶性放電。晚發型痙攣常常是藥物難治性癲癇，并可能同時有其他綜合征如LGS的臨床表現^[6]。治療方面，除給予針對痙攣發作的藥物治療(如促腎上腺皮質激素、TPM、VPA、氨己烯酸等)及生酮飲食治療外，對于影像學或電-臨床提示有局部致癇性病變的患兒，可進行術前評估和手術治療，特別是對致癇性FCD，手術切除可獲得良好效果^[4]。

以往報道的癥狀性晚發型痙攣多為藥物難治性癲癇，而隱源性病因者可能預后相對較好。本例患兒起病初期的外院頭顱MRI未見明顯異常，可能受成像質量和分辨率的影響，也與閱片經驗有關。該患兒的電-臨床特征在于：①痙攣發作起病晚；②對常規AEDs (TPM和VPA)反應良好；③ EEG隨年齡發育和治療干預而逐漸演變，早期廣泛性放電掩蓋了局部致癇區的特征，中間曾一過性正常，以后逐漸出現越來越局灶的放電，并具有FCD的特征，這為臨床病因學診斷提供了線索，進一步的MRI復查證實存在右側額葉FCD。

受腦發育成熟度的影響，一般在低齡兒童的FCD容易出現類似“全面性”的電-臨床表現，如痙攣、肌陣攣、失神等，在VEEG上缺乏定側或定位信息^[7]。該患兒3歲半起病，出現晚發型痙攣和不典型高度失律，隨著年齡增長和有效治療，EEG改變經歷了一個對致癇區從“掩蓋”到“發現”的演變過程。其早期EEG的廣泛及多灶放電，以及癲癇發作控制后的一過性EEG正常化都“掩蓋”了局部致癇區，而后期出現的局灶性反復RED又提供了進一步尋找致癇性病變的線索，進而通過MRI發現了FCD的存在。這表明從嬰幼兒到學齡前兒童，生理或病理性的腦發育不成熟都可導致癲癇癥狀學和EEG的不典型表現，而有效的治療可消除廣泛性或彌漫性的腦電活動異常，凸顯FCD局部的異常電活動。以往的很多研究和臨床實踐顯示，FCD的局部異常電活動一旦形成，多數將持續恒定存在。

FCD導致的癲癇多數為藥物難治性，需要手術切除致癇性病灶以控制發作，且文獻報道手術切除越早，神經元重塑性越好，患兒也恢復的越好^{[4, 8]}。但也有20%的患兒藥物治療可以有效控制發作。然而臨床對于致癇性FCD在AEDs治療有效的情況下，仍然面臨很多問題和挑戰，特別是如果EEG仍持續存在局灶性放電的情況下，AEDs治療需要維持多長時間？是否需要終生服藥？如果停藥復發的風險有多大？如果考慮手術治療，手術時機如何選擇？以及早期或延期手術的利弊得失如何等等。所有這些問題目前都沒有一致的看法，并存在很多爭論。

我們目前對此種情況的治療策略是，在與家長充分解釋溝通的前提下，如果AEDs能有效控制發作，且沒有由藥物或癲癇樣放電帶來的嚴重不良影響，則建議繼續正規藥物治療，在維持3年以上無發作后，不論EEG正常與否，均可考慮逐漸減停AEDs，而不建議無限期的藥物治療。如在減停AEDs期間或之后出現復發，則考慮手術治療。如果存在下述情況之一，則建議早期進行手術治療：①需要多藥控制發作，且藥物對認知發育和生活質量等方面的不良影響嚴重，超過手術治療的影響；②雖然沒有臨床發作，但持續癲癇樣放電導致明顯的神經和精神功能障礙；③位于中央區的FCD (延期手術不利于功能重塑)。但癲癇伴FCD患兒認知功能和神經精神功能的影響是多方面的，包括FCD病變引起的功能障礙、癲癇發作和放電的影響、藥物作用及社會心理因素等，需要綜合評估以決定手術時間和手術策略。總之如何能使這類患兒得到最有利的治療，仍是一個需要探索和討論的問題。