在臨床工作中,約有30%的患者為難治性癲癇患者。手術治療有時可能是難治性癲癇最后的治療方案。然而對于核磁共振(MRI)陰性的癲癇患者,手術治療有時會十分困難,這類患者術后癲癇無發作率也明顯低于MRI有病灶的患者。應用全腦MRI圖像后處理技術,對于發現微小病灶有巨大幫助。現就MRI后處理技術在難治性局灶性癲癇術前評估中的應用進行綜述,旨在提高臨床醫師對該病的認識并促進其運用。
引用本文： 王韋, 周東. 核磁共振圖像后處理技術在癲癇術前評估中的應用. 癲癇雜志, 2016, 2(6): 523-526. doi: 10.7507/2096-0247.20160092 復制
在臨床工作中，約有30%的患者為難治性癲癇患者[1]。對于難治性癲癇，手術治療可能是最后的治療方案[2]，癲癇切除性手術術后無發作率是難治性癲癇藥物治療的15倍[3]。然而，如何精準的識別致癇灶是癲癇術前評估中的重點和難點，核磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)在其中發揮了重要的作用。精確發現病灶并確定病灶范圍不但可減少術中需要切除的腦組織大小，也可提高術后控制癲癇發作的概率[4]。雖然直觀分析高分辨MRI 已經可以檢出相當數量的致癇灶，如海馬硬化和II B型局灶性皮質發育不良(Focal cortical dysplasia，FCD)，但仍有高達30%的微小FCD患者被漏診[5]，這類患者可能被判讀為MRI陰性患者。有報道表明，在癲癇術前評估中，約1% ～ 43%的患者為MRI陰性[6]。 對于MRI陰性癲癇患者，手術治療有時會十分困難，這類患者術后癲癇無發作率也明顯低于MRI有病灶的患者[3, 7]。應用全腦MRI圖像后處理技術，對于發現微小病灶有巨大幫助。MRI后處理技術是一項對原始MRI進行調整重建再對比分析的方法，它能夠更敏感的發現癲癇相關的結構異常[8]。MRI圖像后處理技術在微小病灶的分析上有著顯著的優勢，如：3D運作；可對大腦各層面信息進行連續分析；可用于回顧性分析；具有可量化性和客觀性，降低了操作者對處理結果的影響。因此，本文對MRI圖像后處理技術在難治性局灶性癲癇術前評估中的應用進行綜述，旨在提高臨床醫師對該病的認識并促進其運用。
1 磁共振圖像后處理技術概述
在癲癇中常用的MRI序列包括三維立體(Three-dimensional，3D)、T1加權(T1-weighted，T1w)容積成像、T2加權(T2-weighted，T2w)成像、液體衰減反轉恢復(Fluid-attenuation inversion recovery，FLAIR)成像及其他反轉恢復成像技術。MRI不均一場強引起的信號不均會增加后處理結果的假陽性率，因此MRI后處理前先要修正圖像不均一的場強。隨后運用計算機將連續薄層掃描的序列重建，顯示精準解剖細節的三維圖像，再將重建為三維圖像的體素立體定向空間模型進行重新分類及分割。每個體素根據其不同特性分入不同的組別，如灰質組、白質組及腦脊液組，然后進行組織的分類和分割。目前運用廣泛的體積測量、以體素為基礎的形態測量(Voxel-based morphometry,VBM)、形態的分析、結構分析、皮質厚度分析及彌散張量成像(Diffusion tensor imaging,DTI)等都運用到了上述過程，成人和兒童使用各自不同的大樣本健康對照，以其對照組的平均值進行匹配對比分析，得到后處理結果，結合臨床用于幫助致癇灶的定位分析[9]。
2 在局灶性皮質發育不良癲癇患者中的應用
FCD是兒童及成人進行癲癇手術的常見病因，對其病灶的精確識別對于手術的成功至關重要。FCD的典型MRI改變包括：灰白質交界不清，T2/FLAIR信號異常，T1信號異常，皮質異常增厚及“鼠尾征”等[4]。VBM是目前最流行的圖像后處理算法。VBM通常用于群組分析，但進行一定調整之后即可用于探測個體患者的皮質異常，還可以通過線性配準算法或更為復雜的空間標準化策略、灰/白質測繪結合分析、運用更小閾值的統計分析等方法進一步提高靈敏度。T1加權MRI的VBM研究證實，對于MRI有明顯FCD病灶的患者，灰質信號的增高與63% ～ 86%的患者病灶相一致[10]。Focke等[11]描述了一種基于體素的分析方法，通過配準的T1加權容積提取出的參數對標準FLAIR圖像進行空間和強化的標準化分析，這種方法在MRI有明顯FCD病灶的患者中敏感度達到88%。
借助計算機模型可分析MRI上FCD的特殊形態學改變，例如皮質增厚、灰白質交界不清及異常的信號增強[12]。大量研究證實灰白質交界不清是微小FCD靈敏而特異的特征，甚至見于肉眼判讀為MRI陰性的病例中[13]。近期一項應用形態測定分析(Morphometric analysis program，MAP)的研究，對150例“MRI陰性”的癲癇手術患者進行分析后發現，MAP的陽性率可達43%，敏感性0.9，特異性0.67[14]。
借助計算機模型還可分析與FCD相關的多種形態異常。Bernasconi等[12]提出利用形態和一級結構模型繪制出皮層厚度、灰白質交界及相對信號強度的3D圖形。Colliot等[15]運用此模型分析了23例組織病理學證實為FCD的患者，結果顯示78%的患者病灶在以上3個方面均有異常，100%的患者在其中2個方面出現異常。另外，這些MRI后處理特征不僅僅見于較大的FCD病灶，也見于肉眼無法觀察到的微小病灶。Antel[16]對該方法進行了進一步的研究，對肉眼不容易分辨的一些特征進行了量化分析，利用這些特征可以實現FCD的自動識別。該研究小組報道83%的患者(15/18例)利用全自動技術發現FCD病灶，其中在傳統MRI分析漏診的7例患者中成功發現4例患者的病灶。最近，Hong等[17]檢驗了一種基于FCD形態學和信號強度表面特征的自動分類系統的有效性，該研究包含了19例在1.5T和3.0T MRI上陰性的顳葉外癲癇患者，發現該系統敏感度達到74%。而在對照組中(24名健康人及11例顳葉癲癇患者)沒有出現錯誤識別的病灶。這項研究使得自動多因素精確檢出初判MRI陰性的FCD患者成為可能。
另外，對于肉眼判讀為MRI陰性的患者，通過術前評估結合多種方式的非侵入性檢查的數據常常仍可以發現先前不明顯的病灶。其中有些病灶確實被漏讀，但也有一些是對于MRI的“過度解讀”，從而導致了手術討論和埋藏電極的偏倚。前文提到的150例MRI陰性患者的報道中，80例出現了病灶重新識別的情況[14]。在這80例患者中，手術切除肉眼識別的可能的微小MRI病灶與術后癲癇控制情況相關(P=0.014)。亞組分析提示，在MAP陽性的患者中此種相關性更為顯著(P=0.01)，而在MAP陰性的患者中無相關性(P=0.36)。該結果提示，由于MRI圖像后處理技術的可量化性和減少主觀因素的影響，不僅可以應用于發現微小病灶，還可以用于進一步確定可疑病灶以獲得更加真實的陽性結果。
3 在顳葉內側癲癇患者中的應用
結合T2弛豫時間的VBM匹配分析MRI具有很高的敏感度及價值。與正常對照相比，絕大多數海馬萎縮的顳葉癲癇患者，T2的弛豫時間在同側海馬灰質中至少要增加10ms以上。Bernasconi等[18]最先運用雙回波序列研究單側顳葉癲癇的海馬T2弛豫時間，發現超過80% MRI正常的顳葉癲癇患者有異常高的T2弛豫時間，這為MRI上無海馬萎縮證據的患者提供側面的證實信息。其后Pell等[19]提出了基于體素的弛豫時間測定方法(Voxel-based relaxometry)，該方法的試驗結果提示它的效果可以與傳統的感興趣區域分析方法相媲美。VBM對顳葉癲癇中灰質體積變化較敏感，它發現海馬萎縮時灰質丟失不僅僅局限于海馬旁、前顳葉區域，其也會延伸到額葉區域，提示額蓋通路受損的可能。這種異常的延伸已被證實與癲癇發作頻率、癲癇持續時間、癲癇發作時嚴重程度及認知功能損害等有密切關系，也解釋了難治性顳葉癲癇患者海馬切除術后呈現廣泛的大腦灰質體積丟失現象[20]。最近研究表明基于FLAIR像的VBM檢測海馬硬化時有97%的陽性率[21]。雖然VBM方式已經廣泛運用于臨床研究，但不可否認，這一技術還有些許缺陷。由于其內在處理步驟，在空間標準化、分割、平滑處理時根據參數設置的差異對個體來說會產生較大的差異，同時，VBM使用國際通用的MRI對照模板，人種差異導致的人腦結構差異也會影響其分析，從而導致個體分析結果時有不同。例如，對于顳葉內側癲癇患者，病變會引起局部灰白質結構分界不清，VBM對該區域自動分割過程就難以精確。但大樣本的組間比較時通過統一參數，這一影響可以達到最小化。
4 新技術的應用
運用更高的磁場強度有助于提高FCD病灶的檢出率。7T MRI所具備的更高的信號噪聲比(信噪比)、對比噪聲比和空間分辨率使FCD病灶更易識別[22-24]，這也為更精確的組織病理學相關的研究提供了基礎。需要注意的是，盡管7T MRI具有顯著的信噪比和平面分辨率上的優勢，磁場的不均一性也為圖像后處理帶來了更多的挑戰。Seiger等[25]運用不同的脈沖序列對VBM在7T MRI中的應用進行了系統的研究，發現磁化準備快速采集梯度回撥序列(Magnetization prepared rapid acquisition gradient echo sequence，MPRAGE)需要額外的圖像后處理程序對磁場造成的偏倚進行修正，而更復雜的磁化準備2快速采集梯度回撥序列(Magnetization prepared 2 rapid acquisition gradient echoes sequence，MP2RAGE)已經考慮了磁場不均一性的因素，因此在圖像后處理過程中無需進一步校正。
運用多個對比圖像進行MRI圖像后處理可以優化其探測到病灶的可能性。由于T1加權是癲癇評估中最常用到的序列，T1加權圖像也最常作為MRI圖像后處理的輸入序列，而其對應的T2加權圖像在致癇灶的發現中也起到了非常重要的作用[26]，并且也可作為輸入序列進行圖像后處理[27, 28]。運用定量MRI圖像分析如T2弛豫時間、雙反轉恢復、磁化傳遞率圖像，雖然在MRI無病灶的患者中敏感度低于30%，但在MRI有明顯FCD病灶的患者中敏感度可達到87% ～ 100%[29, 30]。
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第五屆 CAAE 腦電圖與神經生理大會
①劉曉燕教授主持開幕儀式;②吳立文教授致開幕辭;③中國抗癲癇協會洪震會長致開幕辭;④安徽省抗癲癇協會傅先明會長致開幕辭;⑤中國抗癲癇協會名譽會長李世綽教授發表《把中國抗癲癇事業推向新高度-全球重點、熱點與難點》報告;⑥美國國立神經病學研究所William Theodore教授作《New PET and fMRI Methods for Seizure Focus Localization William Theodore》演講
在臨床工作中，約有30%的患者為難治性癲癇患者[1]。對于難治性癲癇，手術治療可能是最后的治療方案[2]，癲癇切除性手術術后無發作率是難治性癲癇藥物治療的15倍[3]。然而，如何精準的識別致癇灶是癲癇術前評估中的重點和難點，核磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)在其中發揮了重要的作用。精確發現病灶并確定病灶范圍不但可減少術中需要切除的腦組織大小，也可提高術后控制癲癇發作的概率[4]。雖然直觀分析高分辨MRI 已經可以檢出相當數量的致癇灶，如海馬硬化和II B型局灶性皮質發育不良(Focal cortical dysplasia，FCD)，但仍有高達30%的微小FCD患者被漏診[5]，這類患者可能被判讀為MRI陰性患者。有報道表明，在癲癇術前評估中，約1% ～ 43%的患者為MRI陰性[6]。 對于MRI陰性癲癇患者，手術治療有時會十分困難，這類患者術后癲癇無發作率也明顯低于MRI有病灶的患者[3, 7]。應用全腦MRI圖像后處理技術，對于發現微小病灶有巨大幫助。MRI后處理技術是一項對原始MRI進行調整重建再對比分析的方法，它能夠更敏感的發現癲癇相關的結構異常[8]。MRI圖像后處理技術在微小病灶的分析上有著顯著的優勢，如：3D運作；可對大腦各層面信息進行連續分析；可用于回顧性分析；具有可量化性和客觀性，降低了操作者對處理結果的影響。因此，本文對MRI圖像后處理技術在難治性局灶性癲癇術前評估中的應用進行綜述，旨在提高臨床醫師對該病的認識并促進其運用。
1 磁共振圖像后處理技術概述
在癲癇中常用的MRI序列包括三維立體(Three-dimensional，3D)、T1加權(T1-weighted，T1w)容積成像、T2加權(T2-weighted，T2w)成像、液體衰減反轉恢復(Fluid-attenuation inversion recovery，FLAIR)成像及其他反轉恢復成像技術。MRI不均一場強引起的信號不均會增加后處理結果的假陽性率，因此MRI后處理前先要修正圖像不均一的場強。隨后運用計算機將連續薄層掃描的序列重建，顯示精準解剖細節的三維圖像，再將重建為三維圖像的體素立體定向空間模型進行重新分類及分割。每個體素根據其不同特性分入不同的組別，如灰質組、白質組及腦脊液組，然后進行組織的分類和分割。目前運用廣泛的體積測量、以體素為基礎的形態測量(Voxel-based morphometry,VBM)、形態的分析、結構分析、皮質厚度分析及彌散張量成像(Diffusion tensor imaging,DTI)等都運用到了上述過程，成人和兒童使用各自不同的大樣本健康對照，以其對照組的平均值進行匹配對比分析，得到后處理結果，結合臨床用于幫助致癇灶的定位分析[9]。
2 在局灶性皮質發育不良癲癇患者中的應用
FCD是兒童及成人進行癲癇手術的常見病因，對其病灶的精確識別對于手術的成功至關重要。FCD的典型MRI改變包括：灰白質交界不清，T2/FLAIR信號異常，T1信號異常，皮質異常增厚及“鼠尾征”等[4]。VBM是目前最流行的圖像后處理算法。VBM通常用于群組分析，但進行一定調整之后即可用于探測個體患者的皮質異常，還可以通過線性配準算法或更為復雜的空間標準化策略、灰/白質測繪結合分析、運用更小閾值的統計分析等方法進一步提高靈敏度。T1加權MRI的VBM研究證實，對于MRI有明顯FCD病灶的患者，灰質信號的增高與63% ～ 86%的患者病灶相一致[10]。Focke等[11]描述了一種基于體素的分析方法，通過配準的T1加權容積提取出的參數對標準FLAIR圖像進行空間和強化的標準化分析，這種方法在MRI有明顯FCD病灶的患者中敏感度達到88%。
借助計算機模型可分析MRI上FCD的特殊形態學改變，例如皮質增厚、灰白質交界不清及異常的信號增強[12]。大量研究證實灰白質交界不清是微小FCD靈敏而特異的特征，甚至見于肉眼判讀為MRI陰性的病例中[13]。近期一項應用形態測定分析(Morphometric analysis program，MAP)的研究，對150例“MRI陰性”的癲癇手術患者進行分析后發現，MAP的陽性率可達43%，敏感性0.9，特異性0.67[14]。
借助計算機模型還可分析與FCD相關的多種形態異常。Bernasconi等[12]提出利用形態和一級結構模型繪制出皮層厚度、灰白質交界及相對信號強度的3D圖形。Colliot等[15]運用此模型分析了23例組織病理學證實為FCD的患者，結果顯示78%的患者病灶在以上3個方面均有異常，100%的患者在其中2個方面出現異常。另外，這些MRI后處理特征不僅僅見于較大的FCD病灶，也見于肉眼無法觀察到的微小病灶。Antel[16]對該方法進行了進一步的研究，對肉眼不容易分辨的一些特征進行了量化分析，利用這些特征可以實現FCD的自動識別。該研究小組報道83%的患者(15/18例)利用全自動技術發現FCD病灶，其中在傳統MRI分析漏診的7例患者中成功發現4例患者的病灶。最近，Hong等[17]檢驗了一種基于FCD形態學和信號強度表面特征的自動分類系統的有效性，該研究包含了19例在1.5T和3.0T MRI上陰性的顳葉外癲癇患者，發現該系統敏感度達到74%。而在對照組中(24名健康人及11例顳葉癲癇患者)沒有出現錯誤識別的病灶。這項研究使得自動多因素精確檢出初判MRI陰性的FCD患者成為可能。
另外，對于肉眼判讀為MRI陰性的患者，通過術前評估結合多種方式的非侵入性檢查的數據常常仍可以發現先前不明顯的病灶。其中有些病灶確實被漏讀，但也有一些是對于MRI的“過度解讀”，從而導致了手術討論和埋藏電極的偏倚。前文提到的150例MRI陰性患者的報道中，80例出現了病灶重新識別的情況[14]。在這80例患者中，手術切除肉眼識別的可能的微小MRI病灶與術后癲癇控制情況相關(P=0.014)。亞組分析提示，在MAP陽性的患者中此種相關性更為顯著(P=0.01)，而在MAP陰性的患者中無相關性(P=0.36)。該結果提示，由于MRI圖像后處理技術的可量化性和減少主觀因素的影響，不僅可以應用于發現微小病灶，還可以用于進一步確定可疑病灶以獲得更加真實的陽性結果。
3 在顳葉內側癲癇患者中的應用
結合T2弛豫時間的VBM匹配分析MRI具有很高的敏感度及價值。與正常對照相比，絕大多數海馬萎縮的顳葉癲癇患者，T2的弛豫時間在同側海馬灰質中至少要增加10ms以上。Bernasconi等[18]最先運用雙回波序列研究單側顳葉癲癇的海馬T2弛豫時間，發現超過80% MRI正常的顳葉癲癇患者有異常高的T2弛豫時間，這為MRI上無海馬萎縮證據的患者提供側面的證實信息。其后Pell等[19]提出了基于體素的弛豫時間測定方法(Voxel-based relaxometry)，該方法的試驗結果提示它的效果可以與傳統的感興趣區域分析方法相媲美。VBM對顳葉癲癇中灰質體積變化較敏感，它發現海馬萎縮時灰質丟失不僅僅局限于海馬旁、前顳葉區域，其也會延伸到額葉區域，提示額蓋通路受損的可能。這種異常的延伸已被證實與癲癇發作頻率、癲癇持續時間、癲癇發作時嚴重程度及認知功能損害等有密切關系，也解釋了難治性顳葉癲癇患者海馬切除術后呈現廣泛的大腦灰質體積丟失現象[20]。最近研究表明基于FLAIR像的VBM檢測海馬硬化時有97%的陽性率[21]。雖然VBM方式已經廣泛運用于臨床研究，但不可否認，這一技術還有些許缺陷。由于其內在處理步驟，在空間標準化、分割、平滑處理時根據參數設置的差異對個體來說會產生較大的差異，同時，VBM使用國際通用的MRI對照模板，人種差異導致的人腦結構差異也會影響其分析，從而導致個體分析結果時有不同。例如，對于顳葉內側癲癇患者，病變會引起局部灰白質結構分界不清，VBM對該區域自動分割過程就難以精確。但大樣本的組間比較時通過統一參數，這一影響可以達到最小化。
4 新技術的應用
運用更高的磁場強度有助于提高FCD病灶的檢出率。7T MRI所具備的更高的信號噪聲比(信噪比)、對比噪聲比和空間分辨率使FCD病灶更易識別[22-24]，這也為更精確的組織病理學相關的研究提供了基礎。需要注意的是，盡管7T MRI具有顯著的信噪比和平面分辨率上的優勢，磁場的不均一性也為圖像后處理帶來了更多的挑戰。Seiger等[25]運用不同的脈沖序列對VBM在7T MRI中的應用進行了系統的研究，發現磁化準備快速采集梯度回撥序列(Magnetization prepared rapid acquisition gradient echo sequence，MPRAGE)需要額外的圖像后處理程序對磁場造成的偏倚進行修正，而更復雜的磁化準備2快速采集梯度回撥序列(Magnetization prepared 2 rapid acquisition gradient echoes sequence，MP2RAGE)已經考慮了磁場不均一性的因素，因此在圖像后處理過程中無需進一步校正。
運用多個對比圖像進行MRI圖像后處理可以優化其探測到病灶的可能性。由于T1加權是癲癇評估中最常用到的序列，T1加權圖像也最常作為MRI圖像后處理的輸入序列，而其對應的T2加權圖像在致癇灶的發現中也起到了非常重要的作用[26]，并且也可作為輸入序列進行圖像后處理[27, 28]。運用定量MRI圖像分析如T2弛豫時間、雙反轉恢復、磁化傳遞率圖像，雖然在MRI無病灶的患者中敏感度低于30%，但在MRI有明顯FCD病灶的患者中敏感度可達到87% ～ 100%[29, 30]。
圖${contentEle.labelNum}
第五屆 CAAE 腦電圖與神經生理大會
①劉曉燕教授主持開幕儀式;②吳立文教授致開幕辭;③中國抗癲癇協會洪震會長致開幕辭;④安徽省抗癲癇協會傅先明會長致開幕辭;⑤中國抗癲癇協會名譽會長李世綽教授發表《把中國抗癲癇事業推向新高度-全球重點、熱點與難點》報告;⑥美國國立神經病學研究所William Theodore教授作《New PET and fMRI Methods for Seizure Focus Localization William Theodore》演講
