引用本文： 程敬, 陳陽美, 沈鼎烈, 藍蔚銀. 局灶性皮質發育不良患者手術預后分析. 癲癇雜志, 2016, 2(6): 479-483. doi: 10.7507/2096-0247.20160084 復制
上世紀70年代Taylor等在10例藥物難治性癲癇手術患者腦組織標本中發現大腦皮層結構及形態異常，并命名為局灶性皮質發育不良(Focal cortical dysplasia，FCD)[1]，從此揭開了對FCD的研究序幕。國內外多項研究已經證實幾乎所有FCD患者均有癲癇發作癥狀，且藥物治療效果差，大多需要通過手術控制癲癇發作。
近年來，國外已有較多臨床研究探討FCD患者手術預后及其影響因素，但國內類似研究特別是大樣本的臨床研究為數不多。我們通過隨訪手術治療后的FCD患者，研究其手術預后情況及影響因素，為臨床治療方式的選擇及手術預期效果評估提供參考依據。
資料與方法
1 病例來源
患者全部為2014年1月1日-12月31日于廣東三九腦科醫院癲癇中心住院患者。納入標準：① 已行癲癇病灶切除術，并且經病理活檢確診FCD；② 病理分類符合國際抗癲癇聯盟(ILAE)2011年 FCD分類標準[2]；③ 術前完善長程視頻腦電圖(Video electroencephalogram，VEEG)和頭部磁共振(MRI)檢查，病史資料完善；④ 術后隨訪至少6個月。排除標準：合并其他皮質發育畸形(如結節性硬化、半側巨腦回綜合征等)及輕度皮質發育畸形(mMCD)。入選患者均知情同意，本研究獲得廣東三九腦科醫院倫理委員會批準。
2 分組情況
按照ILAE 1981年癲癇發作分類[3]，將患者分為部分性發作組和全面性發作組。術前腦電圖(EEG)出現尖波、棘波、棘慢波、多棘波、尖慢復合波、多棘慢復合波、高幅失律中任一一種或多種波形視為有癲癇樣放電。將發作間期FEG癲癇樣放電范圍分為局灶性(局限于單側腦區)和非局灶性(癇樣放電分布在雙側腦區、半球、多腦區、彌漫性或全部腦區)。以間歇期癲癇樣放電最顯著的部位作為可能的病灶所在部位。頭顱MRI表現出局部皮層增厚、灰質異位、灰白質分界不清、異常腦回、異常皮質或皮質下高信號者為MRI陽性，見圖 1，上述任何一種影像均未發現者為MRI陰性。采用韋氏智力量表(成人或兒童)和韋氏記憶量表評估患者神經系統發育情況，全智商量表(Full intelligence quotient,FIQ)＜70分者視為智力減退，記憶商(Memory quotient,MQ)＜80分視為記憶減退。按切除部位分為單個腦葉切除組和多個腦葉切除組。術后通過門診、住院復查隨訪6～16個月，隨訪內容包括癲癇發作情況和術后EEG結果。并按Engel療效分級標準評估預后情況。Ⅰ級：發作完全消失或僅有先兆發作；Ⅱ級：發作極少(≤3次/年)；Ⅲ級：發作＞3次/年，但發作減少≥75%；Ⅳ級：發作減少＜75%。Engel Ⅰ級為預后好，Engel Ⅱ-Ⅳ級為預后差。
圖1
FCD患者典型頭顱MRI表現(箭頭所示) a.右側額葉巨腦回畸形; b.右側側腦室前角旁灰質異位;c.左側額下溝周圍異常信號影;d.左側顳葉內側皮層增厚，灰白質界面不清;e.左側顳葉內側皮層增厚、FLAIR序列信號增高
Figure1.
MRI image of FCD patients(arrow) a. pachygyria in right frontal lobe;b. Gray matter heterotopia around the anterior horn lateral ventricle c. T2/FLAIR signal abnormal within left sulcus frontalis inferior;d.increased cortical thickness and blurring of the gray/white junction inside of the left temporal lobe;e. increased cortical thickness and T2/FLAIR signal abnormal inside of the left temporal lobe
3 統計學方法
采用SPSS 17.0軟件進行統計學處理。正態分布的計量資料以均數±標準差描述，采用獨立樣本t檢驗或方差檢驗(兩組比較)，非正態分布的計量資料以M(Q25，Q75)描述，采用獨立樣本Mann-whitney檢驗U檢驗，計量資料采用例數和率描述，采用χ2檢驗，多變量分析采用Logistic回歸分析。檢驗水準α=0.05，P＜值0.05為差異有統計學意義。
結果
1 一般情況與預后
本研究共納入102例，其中男65例，女37例。發病年齡 2個月～45歲，手術年齡3～47歲；全部患者均有癲癇發作表現。術后隨訪6～16個月，預后好組共83例(81.4%)，預后差組共19例(18.6%)。兩組比較，預后好組患者年齡＜3歲和出現智力減退人數所占比例較小，且差異具有統計學意義；即起病年齡＜3歲：Engel Ⅰ級12/83(14.5%)，Engel Ⅱ~Ⅲ級7/19(36.8%)，P=0.024；出現智力減退：Engel Ⅰ級33/83(45.2%)，Engel Ⅱ~Ⅲ級13/19(68.4%)，P=0.040。進一步分析兩組患者智力量表得分情況，發現Engel Ⅰ級組患者PIQ為(89.4±18.53)分，明顯高于Engel Ⅱ~Ⅲ級組(65.80±15.71)分，P=0.031。在性別、手術年齡、是否存在記憶力減退、癲癇發作特點以及既往相關病史方面兩組差異無統計學意義，見表 1。
表1
FCD患者臨床資料與Engel分級的相關性比較
Table1.
The pertinence between clinical feature and Engel classification in FCD
2 輔助檢查與預后
預后差組患者術前EEG發作間期非局灶性癇樣放電率、MRI陰性率以及術后EEG癇樣放電率均高于預后好組患者，差異均具有統計學意義。兩組術前EEG發作間期非局灶性癇樣放電率分別為89.5%和59.8%，P=0.014；MRI陰性率為68.4%和36.1%，P=0.010；術后EEG癇樣放電率為89.5%和49.4%，P=0.001。預后差組患者MRI與EEG病灶一致率5.9%，明顯低于預后好組患者67.5%，P=0.000。術后EEG癇樣放電是否為局灶性放電在兩組之間無明顯差別，見表 2。
表2
FCD患者輔助檢查和預后Engel分級的相關性[例(百分比)]
Table2.
The pertinence between auxiliary examination and Engel classification in FCD [n(%)]
表3
FCD 患者病理類型及切除部位與預后相關性
Table3.
The pertinence between pathological type、resected lobe and Engel classification in FCD
3 病理分類及切除部位與預后
本組病例中，FCD I 型患者數量占54.9%(56/102)，各病理類型的術后Engel Ⅰ級率無明顯差異。預后差的患者多個腦葉切除比例(42.1%)較預后好組患者(13.3%)高，P=0.010。在單個腦葉切除的83例患者中，不同腦葉切除的術后Engel Ⅰ級率無明顯差異。
4 Logistic回歸分析
將是否出現癲癇持續狀態、術后EEG是否有癇樣放電、術前EEG放電范圍、手術范圍、MRI是否陽性、MRI與EEG定位一致性、是否有智力障礙納入二元Logistic回歸分析，發現MRI陰性[OR=0.173；95% CI(0.033，0.909)；P=0.038]、MRI與EEG定位不一致[OR=13.965；95% CI(1.339，145.632)；P=0.028]是預后不良的獨立危險因素。
討論
FCD是皮質發育畸形的常見類型，以難治性癲癇和認知障礙為主要表現，FCD占兒童癲癇手術30%以上[4]，在成人癲癇手術中并不罕見。大量國內外研究證實FCD術后癲癇控制率高[5-8]，與本研究所得術后癲癇無發作率81.4%(83/102)相符合。
年齡較小的患者中樞神經系統尚未發育成熟，癲癇網絡的建立可能會導致更廣泛的癲癇敏感區域，所以相對于起病年齡較晚的患者，早期發病的患者可能因為擁有更廣泛的致癇區域而導致病灶切除不完全。大量臨床研究顯示起病年齡相對小的患者預后較差[7, 9, 10]，本研究發現起病年齡＜3歲的患兒預后更差，需進一步證實該結論。Otsuki 等[11]認為早期手術者預后更好，但本研究未發現手術年齡與預后有明顯相關性。Kwon等[7]通過長期觀察隨訪發現術前嚴重智力減退與術后預后不良有相關性，本研究在該結論基礎上進一步發現韋氏智力量表中PIQ分數為影響預后的主要因素。
術前MRI陰性、EEG廣泛性癇樣放電以及EEG與MRI對病灶定位不一致均會影響手術醫生對致癇病灶范圍判斷的精確性，故出現致癇病灶不完全切除的幾率隨之升高，從而影響術后癲癇控制情況。同時術后EEG存在癇樣放電也提示可能存在殘留致癇病灶。故本研究結果提示致癇病灶不完全切除為預后不良的影響因素之一，與Rowland等[5, 8, 12-14]結果一致。
有報道稱FCD Ⅱ型預后相對好，FCD Ⅰ型預后較差[10, 15-17]。Mrelashvili 等[16]認為與FCD Ⅰ型相比，FCD Ⅱ型的致癇性高，病變部位多在顳葉以外，MRI陽性率高，EEG更容易局灶化，故致癇病灶完全切除的可能性比FCD Ⅰ型大，預后相對較好。但也有研究[6]認為FCD Ⅰ型較其他類型預后好，其可能的原因是病理損害較重的FCD類型具有較高的致癇性，雖然病理損害較重的FCD類型在MRI出現局灶性異常表現的可能性大，但事實上異常的神經元細胞與其周圍組織結構形成廣泛的神經網絡發揮癇樣放電能力，使得真正的致癇區域遠大于MRI異常范圍，故手術不易將其完全切除。本研究暫未發現不同病理類型與預后之間的相關性。
Chern、Mühlebner等[12, 14]認為顳葉病變預后相對較好，但本研究未得出相關結論。我們認為切除范圍涉及多個腦葉與預后不良相關。但也有文獻提示單個腦葉切除預后好[18]，目前尚缺乏多中心隨機對照試驗進一步論證切除部位與預后之間關系。本研究所有病例均來之同一中心，隨訪時間較短，未能分析患者術后服藥情況以及智力水平變化情況，故存在一定局限性。
本研究表明手術切除致癇病灶能有效治療FCD，術后癲癇完全控制率達81.4%。起病年齡＜3歲、術前出現智力減退，特別是PIQ得分下降、術前EEG非局灶性癇樣放電、MRI陰性、MRI與EEG定位不一致、術后EEG發作間期癇樣放電可能為手術預后不良的危險因素。MRI陰性和MRI與EEG定位不一致是預后不良的獨立危險因素。
上世紀70年代Taylor等在10例藥物難治性癲癇手術患者腦組織標本中發現大腦皮層結構及形態異常，并命名為局灶性皮質發育不良(Focal cortical dysplasia，FCD)[1]，從此揭開了對FCD的研究序幕。國內外多項研究已經證實幾乎所有FCD患者均有癲癇發作癥狀，且藥物治療效果差，大多需要通過手術控制癲癇發作。
近年來，國外已有較多臨床研究探討FCD患者手術預后及其影響因素，但國內類似研究特別是大樣本的臨床研究為數不多。我們通過隨訪手術治療后的FCD患者，研究其手術預后情況及影響因素，為臨床治療方式的選擇及手術預期效果評估提供參考依據。
資料與方法
1 病例來源
患者全部為2014年1月1日-12月31日于廣東三九腦科醫院癲癇中心住院患者。納入標準：① 已行癲癇病灶切除術，并且經病理活檢確診FCD；② 病理分類符合國際抗癲癇聯盟(ILAE)2011年 FCD分類標準[2]；③ 術前完善長程視頻腦電圖(Video electroencephalogram，VEEG)和頭部磁共振(MRI)檢查，病史資料完善；④ 術后隨訪至少6個月。排除標準：合并其他皮質發育畸形(如結節性硬化、半側巨腦回綜合征等)及輕度皮質發育畸形(mMCD)。入選患者均知情同意，本研究獲得廣東三九腦科醫院倫理委員會批準。
2 分組情況
按照ILAE 1981年癲癇發作分類[3]，將患者分為部分性發作組和全面性發作組。術前腦電圖(EEG)出現尖波、棘波、棘慢波、多棘波、尖慢復合波、多棘慢復合波、高幅失律中任一一種或多種波形視為有癲癇樣放電。將發作間期FEG癲癇樣放電范圍分為局灶性(局限于單側腦區)和非局灶性(癇樣放電分布在雙側腦區、半球、多腦區、彌漫性或全部腦區)。以間歇期癲癇樣放電最顯著的部位作為可能的病灶所在部位。頭顱MRI表現出局部皮層增厚、灰質異位、灰白質分界不清、異常腦回、異常皮質或皮質下高信號者為MRI陽性，見圖 1，上述任何一種影像均未發現者為MRI陰性。采用韋氏智力量表(成人或兒童)和韋氏記憶量表評估患者神經系統發育情況，全智商量表(Full intelligence quotient,FIQ)＜70分者視為智力減退，記憶商(Memory quotient,MQ)＜80分視為記憶減退。按切除部位分為單個腦葉切除組和多個腦葉切除組。術后通過門診、住院復查隨訪6～16個月，隨訪內容包括癲癇發作情況和術后EEG結果。并按Engel療效分級標準評估預后情況。Ⅰ級：發作完全消失或僅有先兆發作；Ⅱ級：發作極少(≤3次/年)；Ⅲ級：發作＞3次/年，但發作減少≥75%；Ⅳ級：發作減少＜75%。Engel Ⅰ級為預后好，Engel Ⅱ-Ⅳ級為預后差。
圖1
FCD患者典型頭顱MRI表現(箭頭所示) a.右側額葉巨腦回畸形; b.右側側腦室前角旁灰質異位;c.左側額下溝周圍異常信號影;d.左側顳葉內側皮層增厚，灰白質界面不清;e.左側顳葉內側皮層增厚、FLAIR序列信號增高
Figure1.
MRI image of FCD patients(arrow) a. pachygyria in right frontal lobe;b. Gray matter heterotopia around the anterior horn lateral ventricle c. T2/FLAIR signal abnormal within left sulcus frontalis inferior;d.increased cortical thickness and blurring of the gray/white junction inside of the left temporal lobe;e. increased cortical thickness and T2/FLAIR signal abnormal inside of the left temporal lobe
3 統計學方法
采用SPSS 17.0軟件進行統計學處理。正態分布的計量資料以均數±標準差描述，采用獨立樣本t檢驗或方差檢驗(兩組比較)，非正態分布的計量資料以M(Q25，Q75)描述，采用獨立樣本Mann-whitney檢驗U檢驗，計量資料采用例數和率描述，采用χ2檢驗，多變量分析采用Logistic回歸分析。檢驗水準α=0.05，P＜值0.05為差異有統計學意義。
結果
1 一般情況與預后
本研究共納入102例，其中男65例，女37例。發病年齡 2個月～45歲，手術年齡3～47歲；全部患者均有癲癇發作表現。術后隨訪6～16個月，預后好組共83例(81.4%)，預后差組共19例(18.6%)。兩組比較，預后好組患者年齡＜3歲和出現智力減退人數所占比例較小，且差異具有統計學意義；即起病年齡＜3歲：Engel Ⅰ級12/83(14.5%)，Engel Ⅱ~Ⅲ級7/19(36.8%)，P=0.024；出現智力減退：Engel Ⅰ級33/83(45.2%)，Engel Ⅱ~Ⅲ級13/19(68.4%)，P=0.040。進一步分析兩組患者智力量表得分情況，發現Engel Ⅰ級組患者PIQ為(89.4±18.53)分，明顯高于Engel Ⅱ~Ⅲ級組(65.80±15.71)分，P=0.031。在性別、手術年齡、是否存在記憶力減退、癲癇發作特點以及既往相關病史方面兩組差異無統計學意義，見表 1。
表1
FCD患者臨床資料與Engel分級的相關性比較
Table1.
The pertinence between clinical feature and Engel classification in FCD
2 輔助檢查與預后
預后差組患者術前EEG發作間期非局灶性癇樣放電率、MRI陰性率以及術后EEG癇樣放電率均高于預后好組患者，差異均具有統計學意義。兩組術前EEG發作間期非局灶性癇樣放電率分別為89.5%和59.8%，P=0.014；MRI陰性率為68.4%和36.1%，P=0.010；術后EEG癇樣放電率為89.5%和49.4%，P=0.001。預后差組患者MRI與EEG病灶一致率5.9%，明顯低于預后好組患者67.5%，P=0.000。術后EEG癇樣放電是否為局灶性放電在兩組之間無明顯差別，見表 2。
表2
FCD患者輔助檢查和預后Engel分級的相關性[例(百分比)]
Table2.
The pertinence between auxiliary examination and Engel classification in FCD [n(%)]
表3
FCD 患者病理類型及切除部位與預后相關性
Table3.
The pertinence between pathological type、resected lobe and Engel classification in FCD
3 病理分類及切除部位與預后
本組病例中，FCD I 型患者數量占54.9%(56/102)，各病理類型的術后Engel Ⅰ級率無明顯差異。預后差的患者多個腦葉切除比例(42.1%)較預后好組患者(13.3%)高，P=0.010。在單個腦葉切除的83例患者中，不同腦葉切除的術后Engel Ⅰ級率無明顯差異。
4 Logistic回歸分析
將是否出現癲癇持續狀態、術后EEG是否有癇樣放電、術前EEG放電范圍、手術范圍、MRI是否陽性、MRI與EEG定位一致性、是否有智力障礙納入二元Logistic回歸分析，發現MRI陰性[OR=0.173；95% CI(0.033，0.909)；P=0.038]、MRI與EEG定位不一致[OR=13.965；95% CI(1.339，145.632)；P=0.028]是預后不良的獨立危險因素。
討論
FCD是皮質發育畸形的常見類型，以難治性癲癇和認知障礙為主要表現，FCD占兒童癲癇手術30%以上[4]，在成人癲癇手術中并不罕見。大量國內外研究證實FCD術后癲癇控制率高[5-8]，與本研究所得術后癲癇無發作率81.4%(83/102)相符合。
年齡較小的患者中樞神經系統尚未發育成熟，癲癇網絡的建立可能會導致更廣泛的癲癇敏感區域，所以相對于起病年齡較晚的患者，早期發病的患者可能因為擁有更廣泛的致癇區域而導致病灶切除不完全。大量臨床研究顯示起病年齡相對小的患者預后較差[7, 9, 10]，本研究發現起病年齡＜3歲的患兒預后更差，需進一步證實該結論。Otsuki 等[11]認為早期手術者預后更好，但本研究未發現手術年齡與預后有明顯相關性。Kwon等[7]通過長期觀察隨訪發現術前嚴重智力減退與術后預后不良有相關性，本研究在該結論基礎上進一步發現韋氏智力量表中PIQ分數為影響預后的主要因素。
術前MRI陰性、EEG廣泛性癇樣放電以及EEG與MRI對病灶定位不一致均會影響手術醫生對致癇病灶范圍判斷的精確性，故出現致癇病灶不完全切除的幾率隨之升高，從而影響術后癲癇控制情況。同時術后EEG存在癇樣放電也提示可能存在殘留致癇病灶。故本研究結果提示致癇病灶不完全切除為預后不良的影響因素之一，與Rowland等[5, 8, 12-14]結果一致。
有報道稱FCD Ⅱ型預后相對好，FCD Ⅰ型預后較差[10, 15-17]。Mrelashvili 等[16]認為與FCD Ⅰ型相比，FCD Ⅱ型的致癇性高，病變部位多在顳葉以外，MRI陽性率高，EEG更容易局灶化，故致癇病灶完全切除的可能性比FCD Ⅰ型大，預后相對較好。但也有研究[6]認為FCD Ⅰ型較其他類型預后好，其可能的原因是病理損害較重的FCD類型具有較高的致癇性，雖然病理損害較重的FCD類型在MRI出現局灶性異常表現的可能性大，但事實上異常的神經元細胞與其周圍組織結構形成廣泛的神經網絡發揮癇樣放電能力，使得真正的致癇區域遠大于MRI異常范圍，故手術不易將其完全切除。本研究暫未發現不同病理類型與預后之間的相關性。
Chern、Mühlebner等[12, 14]認為顳葉病變預后相對較好，但本研究未得出相關結論。我們認為切除范圍涉及多個腦葉與預后不良相關。但也有文獻提示單個腦葉切除預后好[18]，目前尚缺乏多中心隨機對照試驗進一步論證切除部位與預后之間關系。本研究所有病例均來之同一中心，隨訪時間較短，未能分析患者術后服藥情況以及智力水平變化情況，故存在一定局限性。
本研究表明手術切除致癇病灶能有效治療FCD，術后癲癇完全控制率達81.4%。起病年齡＜3歲、術前出現智力減退，特別是PIQ得分下降、術前EEG非局灶性癇樣放電、MRI陰性、MRI與EEG定位不一致、術后EEG發作間期癇樣放電可能為手術預后不良的危險因素。MRI陰性和MRI與EEG定位不一致是預后不良的獨立危險因素。
