引用本文： 王薇薇, 吳遜. 癲癇的抑郁共患病. 癲癇雜志, 2015, 1(3): 240-245. doi: 10.7507/2096-0247.20150041 復制
兩千多年前希波克拉底(Hippocrates)已描述了抑郁和焦慮有雙相關系[1]。癲癇為譜系疾患(Spectrum disorders)可以有很多神經精神以及其他系統共患病。2012年美國醫學研究院癲癇公眾健康委員會對共患病的定義為“一種情況合并于另一種情況(如癲癇)其發生率明顯大于一般人群”，所以“癲癇病人不僅有發作的風險，而且有很多共病的健康問題，合并于癲癇的共患病的負擔常超過發作本身”。而且癲癇與共病間有復雜的相互關系[2, 3]。
抑郁為癲癇最常見的共病，包括嚴重抑郁(Major depressive disorder, MDD)、心理沮喪(Dysthmic disorder，DD)、非特定的抑郁障礙(Unspecified depression disorder, UDD)、亞綜合征抑郁發作(Subsyndromal Symptomatic depression episodes, SSDEs)，遲滯性抑郁，激越性抑郁等，對生活質量均有影響[4-6]。
1 機制
癲癇與抑郁間有復雜的共同基礎，但機制尚不完全了解[6]。
1.1 腦結構及腦功能聯系異常
1.1.1
腦結構異常?高分辨率及容積MRI發現額葉、顳葉及邊緣葉、雙側海馬及杏仁核容積下降[1, 6, 7]。Kemmotsu等[8]研究了21例顳葉癲癇(TLE)(左11，右10)的DWI與對照組比較，額邊緣葉微結構異常與抑郁癥狀相關系，以功能聯系(Functional connectivity)MRI對抑郁最敏感。
1.1.2
腦功能聯系異常?容積MRI和功能磁共振(fMRI)研究TLE發現額葉與邊緣葉之間的網絡聯系異常與癲癇共病抑郁的嚴重程度相關[8]。有顯著抑郁癥的TLE海馬皮質及杏仁核與前額葉前區、眶額區、額下區的聯系增強。左或右側TLE不完全相關，在TLE同側海馬平均彌散性(Mean diffusivity)較高，而右側TLE鉤束的部分異向性(Fractional anisotrophy)較低[8]。容積和功能聯系MRI(Volumetric and functional connectivity MRI)發現在TLE海馬與腹側后扣帶回聯系受損與抑郁密切相關，內側顳葉與前額葉前區聯系改變也是抑郁的重要基礎[7]。
1.2 中樞神經遞質異常
5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine, 5-HT)為重要的神經遞質，僅產生于腦橋和延髓的中縫核，其纖維遍及整個中樞神經系統，包括海馬及新皮質。細胞外5-HT濃度的高低與癲癇發作及抑郁均有密切關系，增高可抑制發作，下降則可出現抑郁癥狀及發作[1, 3, 6]。癲癇發作可導致5-HT耗竭出現抑郁[3]。5-HT受體：癲癇共患抑郁者額葉5-HT1A受體結合能力下降，海馬5-HT1A受體mRNA表達下降。在TLE顳葉PET證實海馬、杏仁核、前扣帶回、島葉、中縫核及丘腦5-HT1A受體結合能力下降，均位于同側[3]。5-HT載體：Martinez等用11C-DASB標記5-HT載體的PET發現有抑郁癥狀的TLE與無抑郁癥狀的TLE和對照組比雙側島葉、梭狀回5-HT載體活性降低且不對稱[9]。慢性癲癇通過白細胞介素1β(Interleukin, IL-1β)信使可促使下丘腦垂體腎上腺軸過度活化，繼之上調中腦中縫核5-HT1A受體，使中縫核至海馬的5-HT能傳導下降產生抑郁癥狀[7, 8]。γ氨基丁酸(γ-Amino butyric acid, GABA)神經元和谷氨酸神經元通過5-HT及其受體1A、1B、1D及7產生復雜的相互關系影響抑郁癥狀的產生及嚴重性。此外去甲腎上腺素、多巴胺功能異常，在癲癇共患抑郁中也起一定作用[6, 10]。
1.3 腦源性促神經因子
腦源性促神經因子(Brain-derived neurtrophic factor, BDNF)為神經可塑性的調節劑，與癲癇的形成密切相關。動物實驗在海馬內注入BDNF或一過性過度表達可形成癲癇。癲癇患者海馬內BDNF升高。BDNF與抑郁的形成有關，在治療有效的抑郁患者血清中BDNF升高。
1.4 炎性因子
癲癇產生過程的原因之一為炎性因子。抑郁癥狀也有很多炎性介質參加，最常見的為白細胞介素-6 (Interleukin, IL-6)、IL-1β及腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor, TNF-α)增高，這些也與癲癇的產生有關。在海馬內注射IL-1受體拮抗劑可以改善抑郁癥狀。用IL-1受體拮抗劑及抗炎聯合治療對抑郁有效也可逆轉癲癇的形成過程[1]。
1.5 神經心理因素
癲癇患者對發作的應激反應及對心理的挑戰，如恥辱感，均可導致情緒異常[11]。“習得性無助”理論認為反復發作而有持續性挫折感，自己對一切無能為力，信心喪失陷入無助的心理狀態，因而產生絕望、意志消沉和抑郁，并將一切挫折歸因于自身的心理因素導致抑郁[12]。
1.6 癲癇共患抑郁
癲癇共患抑郁是多因素的，包括：①心理因素；②生物學因素；③抗癲癇的作用，如γ-氨基丁酸GABA濃度增高；④患者的性格及人格特質[13]。不僅精神癥狀包括抑郁為癲癇發作的后果，反之精神癥狀尤其是抑郁可以是癲癇的原因。兩者還可以病因共享，同一病因引起兩者如基因、外傷性腦損害、生命早期應激等[11]。
2 癲癇共患抑郁的發病率
2.1 發生率
2014年以前文獻報道癲癇患者9%~37%共患抑郁，其他疾病為9%~10%，一般人群為6%~19%[1]。國內有關專家共識為8%~48%平均29%[14]。癲癇終生患者抑郁發生率為17%~43%，比一般人群高3～7倍[15]。
歐洲北美的研究癲癇患者9%~33%共患抑郁[16]。Hesdorffen等[17]薈萃分析FDA的資料顯示，3 773例癲癇及14 025例對照，伴有抑郁者分別為17.5%及11.7%，癲癇的抑郁發生率比(IRR)＞1明顯增高。Offmann等[18]報告美國問卷調查172 959人，其中3 488人(2%)有癲癇或發作，32.5%伴有抑郁，無癲癇者為25.6%，優勢比1.27(P＜0.001)。Tellez-Zenteno等[19]調查加拿大36 984人，其中253人(0.6%)有癲癇，而嚴重抑郁疾病(MDD)終生發生率為17.4%，非癲癇為10.7%。Rai等[20]報道94例癲癇及7 071例對照，癲癇9.6%有抑郁共患病，校正OR=2.7(P＜0.01)。Hitris等[21]784例新診斷的癲癇隨訪20年抑郁發生率的比值為2.27。Stefanello等[22]153例癲癇及154例對照，有抑郁共病分別為24.4%及14.7%(OR=1.9，P=0.04)。Kwon等[16]568例癲癇中158例有抑郁(27.8%)，健康對照為8.8%(P＜0.001)。
2.2 不同發作類型的抑郁共患病發生率
TLE發生率最高[16]。Sanchez-Gistou等[23]將380例部分性發作癲癇患者分為顳葉內側硬化(Mesial temporal sclerosis, MTS)、非MTS有其他病變及無病變三組，MTS組的MDD增加2.5倍。該研究者還報道380例復雜部分性發作患者，其中TLE 185例，顳外癲癇123例；合并MDD者分別為71例(38.4%)及40例(32.5%)(P=0.33)；UDD為11例(3.9%)及4例(3.6%)(P=0.74)；DD為18例(8.7%)及13例(10.6%)(P=0.34)，兩組比較無統計學差異[24]。
2.3 癲癇發作療效的抑郁共患病發生率
Kown等[16]報道在568例癲癇發作完全控制者30.5%出現情緒癥狀，抑郁和焦慮的發生頻率分別為27.8％和15.3％，均較健康成人對照組高(P＜0.001)。
2.4 自殺
癲癇患者自殺的發生率為一般人群的3倍[25]。癲癇有抑郁共患病者增至32倍[1]。Bell等[26]統計76篇文獻中癲癇患者190例自殺，標準化死亡率4.8，TLE 6.6，顳葉切除術后13.4，一般人群為3.5。Stefanello等[22]將153例癲癇及154名正常人對照，自殺想法分別為36.7%及23.8%(OR=1.8，P=0.02)；有自殺計劃為18.2%及3.3%(OR=2.0，P=0.04)；自殺企圖為12.1%及5.3%(OR=2.4，P=0.04)。Rai等[20]報道癲癇患者終生自殺想法為26.5%，校正OR=2.7，近年自殺想法12.2%，OR=2.5；對照組終生自殺企圖為12.5%，OR=2.3，近年自殺企圖4.1%，OR=4.6；蓄意自殺為12.7%。Tellez-Zenteno等[19]調查36 984人其中258人有癲癇，25%有自殺的想法，非癲癇為13.3%。Hesdorff等[27]報道診斷癲癇前與診斷后比企圖或實施自殺的發生率比(PR)從2.4~2.6增至5.2~5.6，在嚴格校正MDD，雙相情感障礙及飲酒史以后自殺的企圖增加3.5倍。Kown等[16]自殺的想法與癲癇發作的療效密切相關，發作完全控制者為9.0%，控制不佳者18.3%，未控制者36.0%，對照組為5.6%(P＜0.001)。
3 癲癇共患抑郁的癥狀
癲癇患者的抑郁癥狀50%在臨床表現及持續時間方面均不典型，具有癥狀多樣性的特點[4]。
3.1 常見癥狀
心情低落、疲憊、缺乏興趣、可影響睡眠及認知功能[4]。發作不同階段癥狀不完全相同。
3.2 抑郁癥狀根據發作階段的分類[1 ]
圍發作期抑郁(Peri-ictal depressive symptoms)可再分為：發作前抑郁(Preictal depressive symptoms)；發作時抑郁(Ictal depressive symptoms)；發作后抑郁(Post-ictal depressive symptoms)；發作間抑郁(Inter-ictal depressive symptoms)。
3.2.1
發作前抑郁?煩躁為最常見的癥狀，出現于發作前數小時至數日，發作前24 h最嚴重，并以情緒變化為主[1, 28]。
3.2.2
發作時抑郁?抑郁為發作的主要表現之一[29]，常見于單純部分性發作，先兆的25%為精神癥狀，15%為情緒異常。抑郁后可出現意識障礙成為繼發性復雜部分性發作[30]。通常持續時間短，形式固定常為快樂缺失感，負罪感及自殺想法[1]。
3.2.3
發作后抑郁?發作后精神癥狀中抑郁占47%，可持續數分鐘至7 d，常伴有明顯認知障礙[31]。也可出現于發作后第5日以后，癥狀常為容忍受挫折的能力下降，缺乏興趣及愉悅，無助感，易激惹，反對自我感以及負罪感[1]。
3.2.4
發作間抑郁?抑郁與發作在時間方面無相關性[1, 29]。癥狀可與各種抑郁疾病相似，如MDD、DD、雙相情感障礙及周期性喜樂無常[1]。
3.3 抑郁對發作的影響
Hesdorffer等[32]對比145癲癇及290例對照，共患抑郁者發作的風險增加6倍。Cramer等[33]調查GTCs(321例)、部分性發作(60例)、微小發作(144例)，用SSQ問卷評價發作的嚴重程度，有抑郁共患病者更為嚴重(P＜0.001)。Hitris等[21]對780例新診斷的癲癇隨訪20年，診斷癲癇前有抑郁者藥物難治性癲癇增加2倍。Petrovski等[1]對138例新診斷的癲癇用A-B神經心理評估量表(A-B neuropsychological assessment scale, ABNAS)評價有否抑郁，評分高者，治療后發作消失者少。
4 診斷
4.1 應用癲癇專用的神經系統疾病抑郁評價表錄(Neurological diseases depression inventory for epilepsy, NDDI-E)篩查癲癇病共患抑郁
該評價表簡單方便，可排除抗癲癇藥(AEDs)精神方面的不良影響及認知問題。共6個問題：①每件事都是挑戰；②我做的都不對；③罪惡感；④我認為死了更好；⑤挫折感；⑥很難找到愉快。計分：4分(幾乎總有或經常)；3分(有時)；2分(很少)；1分(無)。總分共6～24分，在3 min內即可完成測試。＞15分提示有MDD，對MDD的特異性為90%，敏感性81%，陽性預測值為0.62。但由于語言不同診斷點不同，如韓國為＞11，日本＞16[1, 34]。
4.2 其他量表
患者健康調查問卷-2(Patient Health Questionnaire-2, PHQ-2)≥9提示有抑郁，敏感性80%，特異性100%[1, 34]。綜合醫院用抑郁焦慮量表(Hospital anxiety and depression scale, HAD)≥7提示有抑郁；PHQ-9)≥7提示有抑郁；BECK抑郁量表第二版(BECK Depression Scale, BECK-Ⅱ)＞11提示輕中度抑郁；流行病學調查用抑郁自評量表(Clinical epidemiological self-rating scale for depresssion, CES-D)＞14提示輕中度抑郁[35]。
4.3 癲癇共患抑郁診斷中存在的問題
癲癇共患抑郁診斷中存在以下問題[30]：患者、家屬甚至醫生認為抑郁是發作、社會功能受損、學習就業受挫的“正常反應”；臨床表現常不典型；患者習慣于情緒低落狀態，甚至不承認情緒低落；誤認為抑郁是癲癇病的表現，不尋求有針對性的治療；神經科醫生對抑郁不熟悉或不重視。
5 癲癇患者共患抑郁的危險因素
Roeder等[36]報道單變量線性回歸分析，危險因素為多種AEDs治療，癲癇病程長，部分性發作，抑郁量表平分高；多變量線性回歸分析僅為多種AEDs治療。此外尚有報道女性、初級教育、有焦慮共病，以及過去有情緒疾病為危險因素[5, 23]。長期療效不佳的癲癇于完全無發作后出現抑郁稱為“矛盾現象”，機制不明，可能由于精神病理的變化或強制正常化[3]。癲癇發作頻繁者33%有抑郁而控制良好者及停藥者僅為6%[16]。醫源性的危險因素也不可忽視：①對易感者(有精神病史及/或家族史)應用對精神狀態有不利影響的AEDs；②以前曾有情緒疾病已緩解，停用具有穩定情緒或抗抑郁作用的AEDs；③在抗抑郁藥(Antidepressive drugs, APDs)治療中加用有酶誘導作用的AEDs(如苯巴比妥、撲米酮、卡馬西平、奧卡西平或大劑量托吡酯)[4]。
6 癲癇共患抑郁的治療
治療的目的是抑郁癥狀完全消失，治療的方法有APDs、認知行為治療(Cognitive behavioral therapy, CBT)、AEDs及精神治療[4]，其中主要的有效治療為APDs及精神治療，在這兩種治療無效的情況下可以考慮電驚厥治療，精神外科，神經調控治療包括深部腦刺激及經顱磁刺激，迷走神經刺激等[11]。
6.1 治療中應考慮的因素
在選擇治療方面時應考慮是否為特殊的綜合征，過去疾病史中是否有發作，過去的治療效果，是否有軀體共患病，藥物的相互作用，自殺的風險，以及費用、病人的意見及信任程度[11]。
ILAE 2007年印度會議[37]在癲癇合并精神疾病管理的共識中有關抑郁的治療：
6.1.1
有輕度抑郁不應等待?原因為：①自殺的風險增加；②對生活質量及發作的治療均不利；③費用增加。應做特殊的精神服務。有MDD或自殺想法者應到精神科診治。
6.1.2
支持治療?精神教育和CBT。
6.1.3
發作間抑郁?神經內科醫師經過培訓可以治療，首選選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)。
6.1.4
抑郁與顳葉發作有關?①發作期及圍發作期抑郁藥物療效不一樣；②難治性部分性發作圍發作期抑郁APDs療效不好。
6.1.5
APDs治療?應從小劑量開始緩慢加量至預期療效及最小不良反應。
6.1.6
首次抑郁恢復后APDs治療?治療應持續6個月，第二次及多次抑郁后應持續APDs治療2年。
6.1.7
不使用對精神有影響并可導致抑郁的AEDs。
6.1.8
APDs治療應結合教育及精神治療。
6.1.9
不用鋰鹽，鋰鹽與卡馬西平合用可致腦病。
6.1.10
在指導下制定自我幫助計劃?了解癲癇的性質、過程及治療目的，以及APDs的不良反應及中毒癥狀。
6.2 APDs的選擇
ILAE癲癇神經精神問題委員會國際共識[37]，美國癲癇基金會心情障礙專家組共識[30]，以及國內專家共識[14]均建議首選SSRIs藥物，尤其是西酞普蘭，因其安全性及耐受性好，無藥物間相互作用，促癲癇發作傾向低。也可用5-羥色胺去甲腎上腺素重吸收抑制劑(Serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs)。三環抗抑郁(Tricyclic antidepressants, TCAs)因其不良反應較多有可能增加癲癇發作，很少選用[4]。
6.3 APDs
6.3.1
SSRIs為第二代APDs，在神經元突觸前膜選擇性地抑制5羥色胺再吸收轉移因子，使突觸部位5羥色胺濃度增加[11]。常用的有帕羅西汀(起始劑量10 mg/d，最大劑量60 mg/d)，舍曲林(25 mg/d，200 mg/d)，艾司西酞普蘭(5 mg/d，30 mg/d)[38]。
對144例癲癇共患MDD應用SSRIs及CBT的雙盲對照研究。舍曲林治療16周后60%抑郁癥狀緩解，52周無復發。開放研究舍曲林59%完全緩解；西酞普蘭18%完全緩解，67%中至顯著緩解；米氮平、瑞波西汀緩解率分別為14.8%及20%，癥狀減少50%以上分別為52%及53%[4]。
6.3.2
SNRIs為第二代APDs，在突觸前膜選擇性抑制5羥色胺轉移因子及去甲腎上腺素轉移因子，增加5羥色胺及去甲腎上腺素在突觸部位的濃度[11]。常用的有氟伏沙明(起始劑量20 mg/d，最大劑量80 mg/d)，文拉法辛(37.5 mg/d，300 mg/d)，度洛西汀(30 mg/d，120 mg/d)[38]。
6.3.3
TCAs不常用于癲癇共患抑郁的患者。常用的有阿米替林(150～300 mg/d)，丙咪嗪(150～300 mg/d)，去甲丙咪嗪(150～300 mg/d)，多慮平(150～300 mg/d)，去甲替林(50～150 mg/d)[38]。在SSRIs及SNRIs治療無效的情況下可考慮應用TCAs[1]。
6.3.4
APDs對發作的影響?目前尚無充分依據證實APDs可誘發癲癇發作[4, 14]。但不同的APDs對發作閾值的影響不同僅在血濃度過高及代謝緩慢時可使發作增多[4, 11]。與安慰劑比SSRIs，SNRIs及α2拮抗劑治療時癲癇發作率低于安慰劑，標準化發生率為0.48‰[4]。有四種APDs治療量可致發作：氯丙咪嗪、麥普替林、氯胍氧卓、丁氨苯丙酮[4]。美國FDA對氯丙咪嗪、三唑安定、丁氯苯丙酮的發作風險曾發出警告[39]。國內指南明確指出應避免應用阿莫沙平、氯丙咪嗪、安非他酮及麥普替林[14]。
總結1994年-2011年SSRIs及SNRIs治療癲癇共患抑郁的研究未發現導致發作增加[11]。Alper等[39]復習1984年-2004年FDA臨床試驗，APDs(33 885例)與對照組(1 363例)比較，在人暴露年(Rerson exosure year, PEY)校正后發作的發生率APDs為0.004/per PEY，安慰劑為0.02/per PEY(P=0.019)。APDs并未增加發作的頻率。不但如此，有證據表明APDs尤其是SSRIs對癲癇本身有疾病緩和作用，可使發作減少。其機制為SSRIs可以減少與癲癇活動擴布有關的苔蘚纖維突觸的異化作用，減少癲癇活動的擴布；在SSRIs中西酞普蘭可以減少因發作引起的反應性膠質增生及異常細胞增殖并減少細胞死亡及軸突芽生，因而緩和了病理性海馬回路由于發作造成的改變，防止進一步發作；APDs并可通過單胺能機制影響癲癇的進程減少發作，如5-HT1A受體激動劑可以抑制實驗大鼠的點燃作用，表明5-HT1A受體可能介導SSRIs對發作的影響；此外APDs可以影響GABA系統，也可影響鈉、鉀、氯通道發揮抗驚厥作用。但尚需進一步研究APDs對癲癇的發生及神經可塑性重組的影響以了解APDs如何影響癲癇的發生[11]。
6.3.5
APDs與AEDs的互相作用?APDs中氟伏沙明、帕羅西汀、氟西汀為肝內P450酶的強抑制劑，舍曲林為中等抑制劑，西酞普蘭為輕度抑制劑，均可能使AEDs血濃度增高[40]。
具有P450誘導作用的AEDs(卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮等)可降低APDs的血濃度。丙戊酸是P450的抑制劑使APDs血濃度升高[40]。
6.4 認知行為治療
CBT對很多疾病的共患病抑郁有效[41]。在6個隨機對照研究中3個研究發現CBT對癲癇共患抑郁有效，其他3個研究中2個研究發現抑郁癥狀有改善。
6.5 AEDs與抑郁
有些AEDs治療中易出現抑郁，其出現率為卡馬西平1%，氨己烯酸5%，塞加賓5%，托吡酯與劑量相關200 mg/為9%，1 000 mg/為19%。此外苯巴比妥，唑尼沙胺，乙琥胺，左乙拉西坦，非氨酯，拉莫三嗪，普瑞巴林亦有報道[1, 25, 42]。丙戊酸、卡馬西平、奧卡西平、加巴噴丁以及拉莫三嗪、苯妥英有情緒穩定作用，對抑郁有利[1, 14]。AEDs導致抑郁及其他精神障礙的機制：①非特異性與劑量相關的不良反應；②特異性或特異質效果，見于易感性個體；③強迫正常化：于嚴重癲癇及腦電圖異常患者用AEDs后發作消失，EEG變為正常。此時可以出現抑郁或其他精神異常[42]。
7 抑郁復發的因素
抑郁復發的因素主要包括[14]：①治療前有多次抑郁發作；②MDD；③抑郁癥狀持續時間長；④有精神或雙相情緒共患病；⑤兩次抑郁癥出現間未完全恢復。
8 結語
癲癇是譜系疾病，抑郁是最常見的共患病，對患者生活質量的影響甚至超過癲癇本身。國內對此重視不夠，神經與精神科之間合作交流很少，以致于有抑郁共患病的癲癇患者得不到全面有效的治療。應重視臨床跨學科的問題，共同制定診斷及治療方案。解決困擾病人的共患病問題，提高生活質量。
兩千多年前希波克拉底(Hippocrates)已描述了抑郁和焦慮有雙相關系[1]。癲癇為譜系疾患(Spectrum disorders)可以有很多神經精神以及其他系統共患病。2012年美國醫學研究院癲癇公眾健康委員會對共患病的定義為“一種情況合并于另一種情況(如癲癇)其發生率明顯大于一般人群”，所以“癲癇病人不僅有發作的風險，而且有很多共病的健康問題，合并于癲癇的共患病的負擔常超過發作本身”。而且癲癇與共病間有復雜的相互關系[2, 3]。
抑郁為癲癇最常見的共病，包括嚴重抑郁(Major depressive disorder, MDD)、心理沮喪(Dysthmic disorder，DD)、非特定的抑郁障礙(Unspecified depression disorder, UDD)、亞綜合征抑郁發作(Subsyndromal Symptomatic depression episodes, SSDEs)，遲滯性抑郁，激越性抑郁等，對生活質量均有影響[4-6]。
1 機制
癲癇與抑郁間有復雜的共同基礎，但機制尚不完全了解[6]。
1.1 腦結構及腦功能聯系異常
1.1.1
腦結構異常?高分辨率及容積MRI發現額葉、顳葉及邊緣葉、雙側海馬及杏仁核容積下降[1, 6, 7]。Kemmotsu等[8]研究了21例顳葉癲癇(TLE)(左11，右10)的DWI與對照組比較，額邊緣葉微結構異常與抑郁癥狀相關系，以功能聯系(Functional connectivity)MRI對抑郁最敏感。
1.1.2
腦功能聯系異常?容積MRI和功能磁共振(fMRI)研究TLE發現額葉與邊緣葉之間的網絡聯系異常與癲癇共病抑郁的嚴重程度相關[8]。有顯著抑郁癥的TLE海馬皮質及杏仁核與前額葉前區、眶額區、額下區的聯系增強。左或右側TLE不完全相關，在TLE同側海馬平均彌散性(Mean diffusivity)較高，而右側TLE鉤束的部分異向性(Fractional anisotrophy)較低[8]。容積和功能聯系MRI(Volumetric and functional connectivity MRI)發現在TLE海馬與腹側后扣帶回聯系受損與抑郁密切相關，內側顳葉與前額葉前區聯系改變也是抑郁的重要基礎[7]。
1.2 中樞神經遞質異常
5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine, 5-HT)為重要的神經遞質，僅產生于腦橋和延髓的中縫核，其纖維遍及整個中樞神經系統，包括海馬及新皮質。細胞外5-HT濃度的高低與癲癇發作及抑郁均有密切關系，增高可抑制發作，下降則可出現抑郁癥狀及發作[1, 3, 6]。癲癇發作可導致5-HT耗竭出現抑郁[3]。5-HT受體：癲癇共患抑郁者額葉5-HT1A受體結合能力下降，海馬5-HT1A受體mRNA表達下降。在TLE顳葉PET證實海馬、杏仁核、前扣帶回、島葉、中縫核及丘腦5-HT1A受體結合能力下降，均位于同側[3]。5-HT載體：Martinez等用11C-DASB標記5-HT載體的PET發現有抑郁癥狀的TLE與無抑郁癥狀的TLE和對照組比雙側島葉、梭狀回5-HT載體活性降低且不對稱[9]。慢性癲癇通過白細胞介素1β(Interleukin, IL-1β)信使可促使下丘腦垂體腎上腺軸過度活化，繼之上調中腦中縫核5-HT1A受體，使中縫核至海馬的5-HT能傳導下降產生抑郁癥狀[7, 8]。γ氨基丁酸(γ-Amino butyric acid, GABA)神經元和谷氨酸神經元通過5-HT及其受體1A、1B、1D及7產生復雜的相互關系影響抑郁癥狀的產生及嚴重性。此外去甲腎上腺素、多巴胺功能異常，在癲癇共患抑郁中也起一定作用[6, 10]。
1.3 腦源性促神經因子
腦源性促神經因子(Brain-derived neurtrophic factor, BDNF)為神經可塑性的調節劑，與癲癇的形成密切相關。動物實驗在海馬內注入BDNF或一過性過度表達可形成癲癇。癲癇患者海馬內BDNF升高。BDNF與抑郁的形成有關，在治療有效的抑郁患者血清中BDNF升高。
1.4 炎性因子
癲癇產生過程的原因之一為炎性因子。抑郁癥狀也有很多炎性介質參加，最常見的為白細胞介素-6 (Interleukin, IL-6)、IL-1β及腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor, TNF-α)增高，這些也與癲癇的產生有關。在海馬內注射IL-1受體拮抗劑可以改善抑郁癥狀。用IL-1受體拮抗劑及抗炎聯合治療對抑郁有效也可逆轉癲癇的形成過程[1]。
1.5 神經心理因素
癲癇患者對發作的應激反應及對心理的挑戰，如恥辱感，均可導致情緒異常[11]。“習得性無助”理論認為反復發作而有持續性挫折感，自己對一切無能為力，信心喪失陷入無助的心理狀態，因而產生絕望、意志消沉和抑郁，并將一切挫折歸因于自身的心理因素導致抑郁[12]。
1.6 癲癇共患抑郁
癲癇共患抑郁是多因素的，包括：①心理因素；②生物學因素；③抗癲癇的作用，如γ-氨基丁酸GABA濃度增高；④患者的性格及人格特質[13]。不僅精神癥狀包括抑郁為癲癇發作的后果，反之精神癥狀尤其是抑郁可以是癲癇的原因。兩者還可以病因共享，同一病因引起兩者如基因、外傷性腦損害、生命早期應激等[11]。
2 癲癇共患抑郁的發病率
2.1 發生率
2014年以前文獻報道癲癇患者9%~37%共患抑郁，其他疾病為9%~10%，一般人群為6%~19%[1]。國內有關專家共識為8%~48%平均29%[14]。癲癇終生患者抑郁發生率為17%~43%，比一般人群高3～7倍[15]。
歐洲北美的研究癲癇患者9%~33%共患抑郁[16]。Hesdorffen等[17]薈萃分析FDA的資料顯示，3 773例癲癇及14 025例對照，伴有抑郁者分別為17.5%及11.7%，癲癇的抑郁發生率比(IRR)＞1明顯增高。Offmann等[18]報告美國問卷調查172 959人，其中3 488人(2%)有癲癇或發作，32.5%伴有抑郁，無癲癇者為25.6%，優勢比1.27(P＜0.001)。Tellez-Zenteno等[19]調查加拿大36 984人，其中253人(0.6%)有癲癇，而嚴重抑郁疾病(MDD)終生發生率為17.4%，非癲癇為10.7%。Rai等[20]報道94例癲癇及7 071例對照，癲癇9.6%有抑郁共患病，校正OR=2.7(P＜0.01)。Hitris等[21]784例新診斷的癲癇隨訪20年抑郁發生率的比值為2.27。Stefanello等[22]153例癲癇及154例對照，有抑郁共病分別為24.4%及14.7%(OR=1.9，P=0.04)。Kwon等[16]568例癲癇中158例有抑郁(27.8%)，健康對照為8.8%(P＜0.001)。
2.2 不同發作類型的抑郁共患病發生率
TLE發生率最高[16]。Sanchez-Gistou等[23]將380例部分性發作癲癇患者分為顳葉內側硬化(Mesial temporal sclerosis, MTS)、非MTS有其他病變及無病變三組，MTS組的MDD增加2.5倍。該研究者還報道380例復雜部分性發作患者，其中TLE 185例，顳外癲癇123例；合并MDD者分別為71例(38.4%)及40例(32.5%)(P=0.33)；UDD為11例(3.9%)及4例(3.6%)(P=0.74)；DD為18例(8.7%)及13例(10.6%)(P=0.34)，兩組比較無統計學差異[24]。
2.3 癲癇發作療效的抑郁共患病發生率
Kown等[16]報道在568例癲癇發作完全控制者30.5%出現情緒癥狀，抑郁和焦慮的發生頻率分別為27.8％和15.3％，均較健康成人對照組高(P＜0.001)。
2.4 自殺
癲癇患者自殺的發生率為一般人群的3倍[25]。癲癇有抑郁共患病者增至32倍[1]。Bell等[26]統計76篇文獻中癲癇患者190例自殺，標準化死亡率4.8，TLE 6.6，顳葉切除術后13.4，一般人群為3.5。Stefanello等[22]將153例癲癇及154名正常人對照，自殺想法分別為36.7%及23.8%(OR=1.8，P=0.02)；有自殺計劃為18.2%及3.3%(OR=2.0，P=0.04)；自殺企圖為12.1%及5.3%(OR=2.4，P=0.04)。Rai等[20]報道癲癇患者終生自殺想法為26.5%，校正OR=2.7，近年自殺想法12.2%，OR=2.5；對照組終生自殺企圖為12.5%，OR=2.3，近年自殺企圖4.1%，OR=4.6；蓄意自殺為12.7%。Tellez-Zenteno等[19]調查36 984人其中258人有癲癇，25%有自殺的想法，非癲癇為13.3%。Hesdorff等[27]報道診斷癲癇前與診斷后比企圖或實施自殺的發生率比(PR)從2.4~2.6增至5.2~5.6，在嚴格校正MDD，雙相情感障礙及飲酒史以后自殺的企圖增加3.5倍。Kown等[16]自殺的想法與癲癇發作的療效密切相關，發作完全控制者為9.0%，控制不佳者18.3%，未控制者36.0%，對照組為5.6%(P＜0.001)。
3 癲癇共患抑郁的癥狀
癲癇患者的抑郁癥狀50%在臨床表現及持續時間方面均不典型，具有癥狀多樣性的特點[4]。
3.1 常見癥狀
心情低落、疲憊、缺乏興趣、可影響睡眠及認知功能[4]。發作不同階段癥狀不完全相同。
3.2 抑郁癥狀根據發作階段的分類[1 ]
圍發作期抑郁(Peri-ictal depressive symptoms)可再分為：發作前抑郁(Preictal depressive symptoms)；發作時抑郁(Ictal depressive symptoms)；發作后抑郁(Post-ictal depressive symptoms)；發作間抑郁(Inter-ictal depressive symptoms)。
3.2.1
發作前抑郁?煩躁為最常見的癥狀，出現于發作前數小時至數日，發作前24 h最嚴重，并以情緒變化為主[1, 28]。
3.2.2
發作時抑郁?抑郁為發作的主要表現之一[29]，常見于單純部分性發作，先兆的25%為精神癥狀，15%為情緒異常。抑郁后可出現意識障礙成為繼發性復雜部分性發作[30]。通常持續時間短，形式固定常為快樂缺失感，負罪感及自殺想法[1]。
3.2.3
發作后抑郁?發作后精神癥狀中抑郁占47%，可持續數分鐘至7 d，常伴有明顯認知障礙[31]。也可出現于發作后第5日以后，癥狀常為容忍受挫折的能力下降，缺乏興趣及愉悅，無助感，易激惹，反對自我感以及負罪感[1]。
3.2.4
發作間抑郁?抑郁與發作在時間方面無相關性[1, 29]。癥狀可與各種抑郁疾病相似，如MDD、DD、雙相情感障礙及周期性喜樂無常[1]。
3.3 抑郁對發作的影響
Hesdorffer等[32]對比145癲癇及290例對照，共患抑郁者發作的風險增加6倍。Cramer等[33]調查GTCs(321例)、部分性發作(60例)、微小發作(144例)，用SSQ問卷評價發作的嚴重程度，有抑郁共患病者更為嚴重(P＜0.001)。Hitris等[21]對780例新診斷的癲癇隨訪20年，診斷癲癇前有抑郁者藥物難治性癲癇增加2倍。Petrovski等[1]對138例新診斷的癲癇用A-B神經心理評估量表(A-B neuropsychological assessment scale, ABNAS)評價有否抑郁，評分高者，治療后發作消失者少。
4 診斷
4.1 應用癲癇專用的神經系統疾病抑郁評價表錄(Neurological diseases depression inventory for epilepsy, NDDI-E)篩查癲癇病共患抑郁
該評價表簡單方便，可排除抗癲癇藥(AEDs)精神方面的不良影響及認知問題。共6個問題：①每件事都是挑戰；②我做的都不對；③罪惡感；④我認為死了更好；⑤挫折感；⑥很難找到愉快。計分：4分(幾乎總有或經常)；3分(有時)；2分(很少)；1分(無)。總分共6～24分，在3 min內即可完成測試。＞15分提示有MDD，對MDD的特異性為90%，敏感性81%，陽性預測值為0.62。但由于語言不同診斷點不同，如韓國為＞11，日本＞16[1, 34]。
4.2 其他量表
患者健康調查問卷-2(Patient Health Questionnaire-2, PHQ-2)≥9提示有抑郁，敏感性80%，特異性100%[1, 34]。綜合醫院用抑郁焦慮量表(Hospital anxiety and depression scale, HAD)≥7提示有抑郁；PHQ-9)≥7提示有抑郁；BECK抑郁量表第二版(BECK Depression Scale, BECK-Ⅱ)＞11提示輕中度抑郁；流行病學調查用抑郁自評量表(Clinical epidemiological self-rating scale for depresssion, CES-D)＞14提示輕中度抑郁[35]。
4.3 癲癇共患抑郁診斷中存在的問題
癲癇共患抑郁診斷中存在以下問題[30]：患者、家屬甚至醫生認為抑郁是發作、社會功能受損、學習就業受挫的“正常反應”；臨床表現常不典型；患者習慣于情緒低落狀態，甚至不承認情緒低落；誤認為抑郁是癲癇病的表現，不尋求有針對性的治療；神經科醫生對抑郁不熟悉或不重視。
5 癲癇患者共患抑郁的危險因素
Roeder等[36]報道單變量線性回歸分析，危險因素為多種AEDs治療，癲癇病程長，部分性發作，抑郁量表平分高；多變量線性回歸分析僅為多種AEDs治療。此外尚有報道女性、初級教育、有焦慮共病，以及過去有情緒疾病為危險因素[5, 23]。長期療效不佳的癲癇于完全無發作后出現抑郁稱為“矛盾現象”，機制不明，可能由于精神病理的變化或強制正常化[3]。癲癇發作頻繁者33%有抑郁而控制良好者及停藥者僅為6%[16]。醫源性的危險因素也不可忽視：①對易感者(有精神病史及/或家族史)應用對精神狀態有不利影響的AEDs；②以前曾有情緒疾病已緩解，停用具有穩定情緒或抗抑郁作用的AEDs；③在抗抑郁藥(Antidepressive drugs, APDs)治療中加用有酶誘導作用的AEDs(如苯巴比妥、撲米酮、卡馬西平、奧卡西平或大劑量托吡酯)[4]。
6 癲癇共患抑郁的治療
治療的目的是抑郁癥狀完全消失，治療的方法有APDs、認知行為治療(Cognitive behavioral therapy, CBT)、AEDs及精神治療[4]，其中主要的有效治療為APDs及精神治療，在這兩種治療無效的情況下可以考慮電驚厥治療，精神外科，神經調控治療包括深部腦刺激及經顱磁刺激，迷走神經刺激等[11]。
6.1 治療中應考慮的因素
在選擇治療方面時應考慮是否為特殊的綜合征，過去疾病史中是否有發作，過去的治療效果，是否有軀體共患病，藥物的相互作用，自殺的風險，以及費用、病人的意見及信任程度[11]。
ILAE 2007年印度會議[37]在癲癇合并精神疾病管理的共識中有關抑郁的治療：
6.1.1
有輕度抑郁不應等待?原因為：①自殺的風險增加；②對生活質量及發作的治療均不利；③費用增加。應做特殊的精神服務。有MDD或自殺想法者應到精神科診治。
6.1.2
支持治療?精神教育和CBT。
6.1.3
發作間抑郁?神經內科醫師經過培訓可以治療，首選選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)。
6.1.4
抑郁與顳葉發作有關?①發作期及圍發作期抑郁藥物療效不一樣；②難治性部分性發作圍發作期抑郁APDs療效不好。
6.1.5
APDs治療?應從小劑量開始緩慢加量至預期療效及最小不良反應。
6.1.6
首次抑郁恢復后APDs治療?治療應持續6個月，第二次及多次抑郁后應持續APDs治療2年。
6.1.7
不使用對精神有影響并可導致抑郁的AEDs。
6.1.8
APDs治療應結合教育及精神治療。
6.1.9
不用鋰鹽，鋰鹽與卡馬西平合用可致腦病。
6.1.10
在指導下制定自我幫助計劃?了解癲癇的性質、過程及治療目的，以及APDs的不良反應及中毒癥狀。
6.2 APDs的選擇
ILAE癲癇神經精神問題委員會國際共識[37]，美國癲癇基金會心情障礙專家組共識[30]，以及國內專家共識[14]均建議首選SSRIs藥物，尤其是西酞普蘭，因其安全性及耐受性好，無藥物間相互作用，促癲癇發作傾向低。也可用5-羥色胺去甲腎上腺素重吸收抑制劑(Serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs)。三環抗抑郁(Tricyclic antidepressants, TCAs)因其不良反應較多有可能增加癲癇發作，很少選用[4]。
6.3 APDs
6.3.1
SSRIs為第二代APDs，在神經元突觸前膜選擇性地抑制5羥色胺再吸收轉移因子，使突觸部位5羥色胺濃度增加[11]。常用的有帕羅西汀(起始劑量10 mg/d，最大劑量60 mg/d)，舍曲林(25 mg/d，200 mg/d)，艾司西酞普蘭(5 mg/d，30 mg/d)[38]。
對144例癲癇共患MDD應用SSRIs及CBT的雙盲對照研究。舍曲林治療16周后60%抑郁癥狀緩解，52周無復發。開放研究舍曲林59%完全緩解；西酞普蘭18%完全緩解，67%中至顯著緩解；米氮平、瑞波西汀緩解率分別為14.8%及20%，癥狀減少50%以上分別為52%及53%[4]。
6.3.2
SNRIs為第二代APDs，在突觸前膜選擇性抑制5羥色胺轉移因子及去甲腎上腺素轉移因子，增加5羥色胺及去甲腎上腺素在突觸部位的濃度[11]。常用的有氟伏沙明(起始劑量20 mg/d，最大劑量80 mg/d)，文拉法辛(37.5 mg/d，300 mg/d)，度洛西汀(30 mg/d，120 mg/d)[38]。
6.3.3
TCAs不常用于癲癇共患抑郁的患者。常用的有阿米替林(150～300 mg/d)，丙咪嗪(150～300 mg/d)，去甲丙咪嗪(150～300 mg/d)，多慮平(150～300 mg/d)，去甲替林(50～150 mg/d)[38]。在SSRIs及SNRIs治療無效的情況下可考慮應用TCAs[1]。
6.3.4
APDs對發作的影響?目前尚無充分依據證實APDs可誘發癲癇發作[4, 14]。但不同的APDs對發作閾值的影響不同僅在血濃度過高及代謝緩慢時可使發作增多[4, 11]。與安慰劑比SSRIs，SNRIs及α2拮抗劑治療時癲癇發作率低于安慰劑，標準化發生率為0.48‰[4]。有四種APDs治療量可致發作：氯丙咪嗪、麥普替林、氯胍氧卓、丁氨苯丙酮[4]。美國FDA對氯丙咪嗪、三唑安定、丁氯苯丙酮的發作風險曾發出警告[39]。國內指南明確指出應避免應用阿莫沙平、氯丙咪嗪、安非他酮及麥普替林[14]。
總結1994年-2011年SSRIs及SNRIs治療癲癇共患抑郁的研究未發現導致發作增加[11]。Alper等[39]復習1984年-2004年FDA臨床試驗，APDs(33 885例)與對照組(1 363例)比較，在人暴露年(Rerson exosure year, PEY)校正后發作的發生率APDs為0.004/per PEY，安慰劑為0.02/per PEY(P=0.019)。APDs并未增加發作的頻率。不但如此，有證據表明APDs尤其是SSRIs對癲癇本身有疾病緩和作用，可使發作減少。其機制為SSRIs可以減少與癲癇活動擴布有關的苔蘚纖維突觸的異化作用，減少癲癇活動的擴布；在SSRIs中西酞普蘭可以減少因發作引起的反應性膠質增生及異常細胞增殖并減少細胞死亡及軸突芽生，因而緩和了病理性海馬回路由于發作造成的改變，防止進一步發作；APDs并可通過單胺能機制影響癲癇的進程減少發作，如5-HT1A受體激動劑可以抑制實驗大鼠的點燃作用，表明5-HT1A受體可能介導SSRIs對發作的影響；此外APDs可以影響GABA系統，也可影響鈉、鉀、氯通道發揮抗驚厥作用。但尚需進一步研究APDs對癲癇的發生及神經可塑性重組的影響以了解APDs如何影響癲癇的發生[11]。
6.3.5
APDs與AEDs的互相作用?APDs中氟伏沙明、帕羅西汀、氟西汀為肝內P450酶的強抑制劑，舍曲林為中等抑制劑，西酞普蘭為輕度抑制劑，均可能使AEDs血濃度增高[40]。
具有P450誘導作用的AEDs(卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮等)可降低APDs的血濃度。丙戊酸是P450的抑制劑使APDs血濃度升高[40]。
6.4 認知行為治療
CBT對很多疾病的共患病抑郁有效[41]。在6個隨機對照研究中3個研究發現CBT對癲癇共患抑郁有效，其他3個研究中2個研究發現抑郁癥狀有改善。
6.5 AEDs與抑郁
有些AEDs治療中易出現抑郁，其出現率為卡馬西平1%，氨己烯酸5%，塞加賓5%，托吡酯與劑量相關200 mg/為9%，1 000 mg/為19%。此外苯巴比妥，唑尼沙胺，乙琥胺，左乙拉西坦，非氨酯，拉莫三嗪，普瑞巴林亦有報道[1, 25, 42]。丙戊酸、卡馬西平、奧卡西平、加巴噴丁以及拉莫三嗪、苯妥英有情緒穩定作用，對抑郁有利[1, 14]。AEDs導致抑郁及其他精神障礙的機制：①非特異性與劑量相關的不良反應；②特異性或特異質效果，見于易感性個體；③強迫正常化：于嚴重癲癇及腦電圖異常患者用AEDs后發作消失，EEG變為正常。此時可以出現抑郁或其他精神異常[42]。
7 抑郁復發的因素
抑郁復發的因素主要包括[14]：①治療前有多次抑郁發作；②MDD；③抑郁癥狀持續時間長；④有精神或雙相情緒共患病；⑤兩次抑郁癥出現間未完全恢復。
8 結語
癲癇是譜系疾病，抑郁是最常見的共患病，對患者生活質量的影響甚至超過癲癇本身。國內對此重視不夠，神經與精神科之間合作交流很少，以致于有抑郁共患病的癲癇患者得不到全面有效的治療。應重視臨床跨學科的問題，共同制定診斷及治療方案。解決困擾病人的共患病問題，提高生活質量。