輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常認知功能和癡呆之間的過渡階段[1]，早期表現為輕度記憶力下降，逐步可能發展為嚴重的認知損害和功能性障礙[2]。有研究顯示，每年有10%～15%的MCI患者進展為癡呆[3]。在60歲以上的老年群體中，MCI的發病率約為12.7%[4]，隨著我國人口老齡化日益嚴重，MCI患病率也呈遞增趨勢。
迄今為止尚缺乏有效改善MCI患者認知功能的藥物[5]。有研究表明，非藥物干預能有效延緩老年MCI患者的認知功能下降[6]，但不同干預效果的優劣尚無定論。因此，本研究通過網狀Meta分析，比較不同非藥物干預對老年MCI患者認知功能的效果，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
年齡≥60歲的MCI患者，診斷標準參照美國國立衰老研究院和阿爾茨海默病協會（National Institute on Aging-Alzheimer’s Association，NIA-AA）診斷標準、中國阿爾茲海默病協會的MCI診斷標準以及Petersen標準等[7-9]。
1.1.3 干預措施
干預和對照組采用運動療法、認知訓練、穴位按摩、針刺治療、重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、虛擬現實技術（virtual reality，VR）、健康教育中任一種或多種（多成分干預）非藥物干預方法或常規護理。
1.1.4 結局指標
整體認知功能，包括簡易精神狀態量表（minimum mental state examination，MMSE）評分、蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 無法獲得原始數據，以及數據無法提取的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CINAHL、CNKI、WanFang Data、VIP和CBM數據庫，搜集與研究目的相關的RCT，檢索時限均為建庫至2022年11月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：輕度認知障礙、輕度認知損害、認知訓練、運動、針刺、穴位按摩、虛擬現實技術等；英文檢索詞包括：cognition disorders、mild cognitive impairment、mild cognitive disorder、cognitive decline、physical exercise、acupressure、cognitive therapy、cognitive behavioral therapy、acupuncturemusic intervention、multicomponent intervention、mindfulness-based intervention、virtual reality、randomized controlled trial等。
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具[10]。
1.5 統計分析
使用Stata 16.0和Open BUGS 3.2.3軟件進行網狀Meta分析。運用馬爾科夫鏈-蒙特卡羅（Markov Chain-Monte Carlo，MCMC）隨機效應模型，設置4條馬爾科夫鏈，迭代數目為50 000次，前20 000次退火消除初始值影響，最后取得參數的后驗分布。采用均數差（mean difference，MD）及其95％可信區間（confidence interval，CI）為效應分析統計量。通過累計排序概率圖下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）比較各干預措施的效果最佳的概率大小。繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢獲得相關文獻2 486篇，包括：PubMed（n=450）、EMbase（n=454）、Cochrane Library（n=863）、CINAHL（n=585）、CNKI（n=65）、WanFang Data（n=21）、VIP（n=30）和CBM（n=18）。經逐層篩選，最終納入43個RCT[11-53]，包括2 986例患者。
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1。偏倚風險評價結果顯示，34個RCT[11,14-16,18-21,24,26-41,45-53]報道了隨機序列產生的具體方法；21個RCT[11,14-16,19-21,24,26,28-30,32-33,35-36,38-40,52-53]報道了分配隱藏的具體實施細節；7個RCT[15,21,35-37,46,53]報道了盲法；所有納入研究均描述了失訪情況，數據完整性較好。
表1
納入文獻的基本特征
2.3 網狀關系圖
以結局指標MMSE評分為例，其網狀關系見圖1。
圖1
MMSE評分的網狀關系圖
2.4 網狀Meta分析結果
2.4.1 MMSE評分
網狀Meta分析結果顯示，rTMS、穴位按摩、針刺治療、認知訓練和運動療法均優于常規護理；rTMS、穴位按摩和針刺治療均優于健康教育（表2）。最佳概率累積排序結果顯示：rTMS>穴位按摩>針刺治療>運動療法>認知訓練>多成分干預>VR>常規護理>健康教育（圖2）。
表2
非藥物干預措施對老年輕度認知障礙患者認知功能效果的網狀Meta分析結果
圖2
不同非藥物干預措施MMSE評分比較的最佳概率累積排序
2.4.2 MoCA評分
網狀Meta分析結果顯示，VR、運動療法、rTMS、針刺治療、穴位按摩和認知訓練均優于常規護理；VR、運動療法、rTMS和針刺治療均優于健康教育（表2）。最佳概率累積排序結果顯示：VR>運動療法>rTMS>針刺治療>穴位按摩>認知訓練>健康教育>常規護理（圖3）。
圖3
不同非藥物干預措施MoCA評分比較的最佳概率累積排序
2.5 發表偏倚檢驗
針對MMSE這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示大部分研究基本分布在漏斗內部且呈現左右對稱分布，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖4）。
圖4
針對MMSE評分的漏斗圖
3 討論
MCI患者是老年癡呆的高危群體，其癡呆進展率高達10％～15％[54]，早期干預可以延緩老年癡呆的發生。現有藥物僅能夠改善MCI癥狀而不能預防發病，且治療成本較高[55]。目前關于MCI非藥物干預方法多樣，對老年人群認知功能改善有積極作用[56-58]。但尚無研究評價哪種非藥物干預效果最好，故本研究采用貝葉斯網狀Meta分析對8種非藥物干預方法進行效果評價的排序，以期為MCI患者選擇非藥物治療方式提供依據。
本研究結果顯示，在改善老年MCI患者認知功能方面，rTMS、穴位按摩、針刺治療、認知訓練和運動療法均優于常規護理，其中rTMS的效果最好。有研究[59-60]表明，無創性腦刺激技術如顱骨直流電刺激和重復經顱磁刺激可以調節神經元活動和皮層興奮性，進而有效減輕患者認知功能障礙。王婉怡等[61]認為，無創性腦刺激技術具有無創、無痛、安全性高的特點，其對認知功能的改善效果已被廣泛認同。穴位按摩和針刺治療作為中醫的重要治療手段，已逐步在臨床推廣和應用，并得到老年患者的認可。其中穴位按摩以經脈穴絡為基礎，以按摩為主要的施治方法，樊慧等[62]研究發現對百會穴、印堂穴、風池穴等穴位進行按摩，可達到延緩老年MCI發展的作用。這與以往研究[63]結果一致，其認為中醫傳統療法、體育運動和認知訓練等方式對于改善MCI患者的認知功能均具有顯著療效。多項研究[64-65]證明，根據老年人的身體耐受程度和年齡選擇適宜的體育運動項目，能夠促進神經元再生，增加大腦皮層興奮性。適宜老年MCI患者的運動包含太極拳、游泳等有氧運動及舉啞鈴等抗阻力訓練。
本研究的局限性：① 本研究顯示rTMS對MCI患者認知功能效果最好，但涉及該方法的納入研究僅有5個，且納入研究的樣本量均較小，可能放大干預效果；② 納入研究中僅部分使用盲法和分配隱藏，可能存在實施、測量等偏倚；③ 同類干預措施存在差異，如干預頻率和時間不一等，但受納入研究數量所限，無法進行深入的亞組分析，可能影響結果的準確性。
綜上所述，當前證據顯示，rTMS、穴位按摩、VR、運動療法和針刺治療可能是改善老年輕度認知障礙患者認知功能較為有效的干預方式。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常認知功能和癡呆之間的過渡階段[1]，早期表現為輕度記憶力下降，逐步可能發展為嚴重的認知損害和功能性障礙[2]。有研究顯示，每年有10%～15%的MCI患者進展為癡呆[3]。在60歲以上的老年群體中，MCI的發病率約為12.7%[4]，隨著我國人口老齡化日益嚴重，MCI患病率也呈遞增趨勢。
迄今為止尚缺乏有效改善MCI患者認知功能的藥物[5]。有研究表明，非藥物干預能有效延緩老年MCI患者的認知功能下降[6]，但不同干預效果的優劣尚無定論。因此，本研究通過網狀Meta分析，比較不同非藥物干預對老年MCI患者認知功能的效果，以期為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
年齡≥60歲的MCI患者，診斷標準參照美國國立衰老研究院和阿爾茨海默病協會（National Institute on Aging-Alzheimer’s Association，NIA-AA）診斷標準、中國阿爾茲海默病協會的MCI診斷標準以及Petersen標準等[7-9]。
1.1.3 干預措施
干預和對照組采用運動療法、認知訓練、穴位按摩、針刺治療、重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、虛擬現實技術（virtual reality，VR）、健康教育中任一種或多種（多成分干預）非藥物干預方法或常規護理。
1.1.4 結局指標
整體認知功能，包括簡易精神狀態量表（minimum mental state examination，MMSE）評分、蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 無法獲得原始數據，以及數據無法提取的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CINAHL、CNKI、WanFang Data、VIP和CBM數據庫，搜集與研究目的相關的RCT，檢索時限均為建庫至2022年11月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。中文檢索詞包括：輕度認知障礙、輕度認知損害、認知訓練、運動、針刺、穴位按摩、虛擬現實技術等；英文檢索詞包括：cognition disorders、mild cognitive impairment、mild cognitive disorder、cognitive decline、physical exercise、acupressure、cognitive therapy、cognitive behavioral therapy、acupuncturemusic intervention、multicomponent intervention、mindfulness-based intervention、virtual reality、randomized controlled trial等。
1.3 文獻篩選和資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用Cochrane手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評價工具[10]。
1.5 統計分析
使用Stata 16.0和Open BUGS 3.2.3軟件進行網狀Meta分析。運用馬爾科夫鏈-蒙特卡羅（Markov Chain-Monte Carlo，MCMC）隨機效應模型，設置4條馬爾科夫鏈，迭代數目為50 000次，前20 000次退火消除初始值影響，最后取得參數的后驗分布。采用均數差（mean difference，MD）及其95％可信區間（confidence interval，CI）為效應分析統計量。通過累計排序概率圖下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）比較各干預措施的效果最佳的概率大小。繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢獲得相關文獻2 486篇，包括：PubMed（n=450）、EMbase（n=454）、Cochrane Library（n=863）、CINAHL（n=585）、CNKI（n=65）、WanFang Data（n=21）、VIP（n=30）和CBM（n=18）。經逐層篩選，最終納入43個RCT[11-53]，包括2 986例患者。
2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表1。偏倚風險評價結果顯示，34個RCT[11,14-16,18-21,24,26-41,45-53]報道了隨機序列產生的具體方法；21個RCT[11,14-16,19-21,24,26,28-30,32-33,35-36,38-40,52-53]報道了分配隱藏的具體實施細節；7個RCT[15,21,35-37,46,53]報道了盲法；所有納入研究均描述了失訪情況，數據完整性較好。
表1
納入文獻的基本特征
2.3 網狀關系圖
以結局指標MMSE評分為例，其網狀關系見圖1。
圖1
MMSE評分的網狀關系圖
2.4 網狀Meta分析結果
2.4.1 MMSE評分
網狀Meta分析結果顯示，rTMS、穴位按摩、針刺治療、認知訓練和運動療法均優于常規護理；rTMS、穴位按摩和針刺治療均優于健康教育（表2）。最佳概率累積排序結果顯示：rTMS>穴位按摩>針刺治療>運動療法>認知訓練>多成分干預>VR>常規護理>健康教育（圖2）。
表2
非藥物干預措施對老年輕度認知障礙患者認知功能效果的網狀Meta分析結果
圖2
不同非藥物干預措施MMSE評分比較的最佳概率累積排序
2.4.2 MoCA評分
網狀Meta分析結果顯示，VR、運動療法、rTMS、針刺治療、穴位按摩和認知訓練均優于常規護理；VR、運動療法、rTMS和針刺治療均優于健康教育（表2）。最佳概率累積排序結果顯示：VR>運動療法>rTMS>針刺治療>穴位按摩>認知訓練>健康教育>常規護理（圖3）。
圖3
不同非藥物干預措施MoCA評分比較的最佳概率累積排序
2.5 發表偏倚檢驗
針對MMSE這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗，結果顯示大部分研究基本分布在漏斗內部且呈現左右對稱分布，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖4）。
圖4
針對MMSE評分的漏斗圖
3 討論
MCI患者是老年癡呆的高危群體，其癡呆進展率高達10％～15％[54]，早期干預可以延緩老年癡呆的發生。現有藥物僅能夠改善MCI癥狀而不能預防發病，且治療成本較高[55]。目前關于MCI非藥物干預方法多樣，對老年人群認知功能改善有積極作用[56-58]。但尚無研究評價哪種非藥物干預效果最好，故本研究采用貝葉斯網狀Meta分析對8種非藥物干預方法進行效果評價的排序，以期為MCI患者選擇非藥物治療方式提供依據。
本研究結果顯示，在改善老年MCI患者認知功能方面，rTMS、穴位按摩、針刺治療、認知訓練和運動療法均優于常規護理，其中rTMS的效果最好。有研究[59-60]表明，無創性腦刺激技術如顱骨直流電刺激和重復經顱磁刺激可以調節神經元活動和皮層興奮性，進而有效減輕患者認知功能障礙。王婉怡等[61]認為，無創性腦刺激技術具有無創、無痛、安全性高的特點，其對認知功能的改善效果已被廣泛認同。穴位按摩和針刺治療作為中醫的重要治療手段，已逐步在臨床推廣和應用，并得到老年患者的認可。其中穴位按摩以經脈穴絡為基礎，以按摩為主要的施治方法，樊慧等[62]研究發現對百會穴、印堂穴、風池穴等穴位進行按摩，可達到延緩老年MCI發展的作用。這與以往研究[63]結果一致，其認為中醫傳統療法、體育運動和認知訓練等方式對于改善MCI患者的認知功能均具有顯著療效。多項研究[64-65]證明，根據老年人的身體耐受程度和年齡選擇適宜的體育運動項目，能夠促進神經元再生，增加大腦皮層興奮性。適宜老年MCI患者的運動包含太極拳、游泳等有氧運動及舉啞鈴等抗阻力訓練。
本研究的局限性：① 本研究顯示rTMS對MCI患者認知功能效果最好，但涉及該方法的納入研究僅有5個，且納入研究的樣本量均較小，可能放大干預效果；② 納入研究中僅部分使用盲法和分配隱藏，可能存在實施、測量等偏倚；③ 同類干預措施存在差異，如干預頻率和時間不一等，但受納入研究數量所限，無法進行深入的亞組分析，可能影響結果的準確性。
綜上所述，當前證據顯示，rTMS、穴位按摩、VR、運動療法和針刺治療可能是改善老年輕度認知障礙患者認知功能較為有效的干預方式。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
