非隨機研究是評估暴露（包括環境、職業和行為等暴露）對人類健康影響的重要方法。暴露類非隨機研究偏倚風險評價工具（ROBINS-E）用于評價自然環境暴露或職業暴露觀察性研究中的偏倚風險。本文主要介紹ROBINS-E 2022版的主要內容，包括制訂背景、各偏倚領域及相關的信號問題回答以及操作過程。
1 ROBINS-E 2022版的制訂背景
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）雖然是因果推斷研究設計的金標準，但很多情況下，由于倫理學、可行性等原因而難以實施。即使開展了RCT，所獲得的證據也可能存在局限性，例如，與所評估暴露的預期影響持續時間相比，RCT的隨訪時間通常比較短。因此，非隨機研究（nonrandomized studies，NRS）依舊是評估暴露（包括環境、職業和行為等）對人類健康影響的重要方法[1]。最佳臨床證據仍有可能來自大樣本、長期隨訪的NRS的系統評價，因此對NRS采用恰當的方法學質量評價顯得尤為重要[2]。
2016年發布的干預類NRS的偏倚風險評價工具ROBINS-I（risk of bias in nonrandomized studies of interventions）[2]源自ACROBAT-NRSI（a Cochrane risk of bias assessment tool for non-randomized studies of interventions）[3]，用于評價干預類NRS的真實性。國內孫鳳[4]、王浩[5]、馬佩芳[6]等團隊分別對ROBINS-I工具進行了中文翻譯和解讀。干預措施雖然有時可以看作人為、有意的“暴露”，但是與環境中無意的暴露還是大相徑庭：人為、有意的干預措施通常是臨時的或多次的，多見于防治類研究；環境中無意的暴露通常是長期持續的，需要一定時間和劑量的累積，如病因學研究中的危險因素，而且，對于暴露很難精確測量其開始時間、持續時間以及暴露水平等。因此ROBINS-I工具對于研究環境暴露因素（通常是無意中發生的暴露）的NRS缺乏適用性[7]。
2017年GRADE工作組Morgan等以ROBINS-I工具[2]為模板，基于GRADE證據分級原則[8]，開發了新的暴露類非隨機研究偏倚風險評價工具（risk of bias in nonrandomized studies of exposure，ROBINS-E）[7,9]，主要用于評價自然環境暴露或職業暴露觀察性研究中的偏倚風險。2019年1月GRADE工作組Morgan等[10]正式發表更新ROBINS-E工具2019版，國內王巍巍等[11]對其進行了中文介紹與解讀。ROBINS-E工具[7]遵循了與RCT偏倚風險評價工具RoB 2[12]和干預類NRS偏倚風險評價工具ROBINS-I[2]相似的開發原則，故而比較嚴謹科學。然而，由于ROBINS-E工具尚在初步測試階段，仍存在一定的局限性，例如：未充分考慮工具的適用性，循證實踐的過程復雜、操作性較差[9]。在此背景下，2022年6月Higgins和Morgan等[1]以ROBINS-E專家組的名義發布了ROBINS-E 2022版工具，本文對其進行解讀。
2 ROBINS-E 2022版解讀
ROBINS-E工具操作過程較為復雜，大致分為三步：第一是系統評價的計劃階段，列出混雜因素并進行適用性評價；第二是對每項研究結果的初步評價，即對系統評價準備數據合并的各類研究結果進行初步評價；第三是對納入研究的偏倚風險評價，即對每項研究的7個偏倚領域分別進行偏倚風險評價，然后評價研究的整體偏倚風險。ROBINS-E工具應用的基本流程見圖1。
圖1
ROBINS-E工具的基本流程
2.1 計劃階段：列出混雜因素并進行適用性評價
對于一項研究的評價應基于盡可能多的信息，在進行ROBINS-E評價之前，用戶需要指定可能影響暴露對結局的效應影響的重要混雜因素以及收集一些其他信息，這些信息將為個別研究的評價提供信息，確定這些混雜因素是否適合指定的暴露-結局組合，包括可用于測量暴露和結局的方法類型，以及適合評價暴露對結局影響的統計分析類型。如果系統評價使用ROBINS-E工具評價適用性，需要進一步完成適用性評價（表1）。評價納入研究是否適用于系統評價，研究提供的信息（暴露對結局的效應影響）是否有用。
表1
ROBINS-E工具（計劃階段初步評價）
2.2 對每項研究結果的初步評價
對相關研究進行適用性評價后，需要先對相關研究的結果進行初步評價（表2）。首先要指定待評價偏倚風險的數值研究結果，決定是否進行偏倚風險評價，篩除掉具有極高偏倚風險的結果，從而避免用戶進行之后的詳細評價。確定研究結果沒有極高偏倚風險后，用戶需要收集有關受試者、暴露測量、結局和結果所依據的分析方法的信息，指定與此結果相關的分析模型以及指定由此結果估計的暴露效應。最后對混雜因素進行評價。若多個評價者獨立運行ROBINS-E，則在每個評價者單獨進行對混雜因素進行評價和7個偏倚領域偏倚評價工作之前，他們從A到D部分的評價應達成一致。
表2
ROBINS-E工具（對每項研究結果的初步評價）
2.3 對每項研究的偏倚風險評價
完成對每項研究結果的初步評價（表2）后，就可以對每項研究進行偏倚風險評價。ROBINS-E偏倚風險評價涉及7個偏倚領域：混雜偏倚、暴露測量的偏倚、選擇偏倚、暴露后干預的偏倚、數據缺失的偏倚、結局測量的偏倚、選擇性報告結果的偏倚。每個領域下有多個信號問題。其中，混雜偏倚領域的信號問題有兩種變異情況，暴露測量的偏倚領域的信號問題有三種變異情況。在評價每項NRS的偏倚風險時，需要依據初步評價（表2）C5～C8的回答來選擇合適的變異路徑，然后盡量客觀地回答這些信號問題。信號問題有“是”（yes，Y）、“極可能是”（strong yes，SY）、“可能是”（probably yes，PY）、“輕度可能是”（weak yes，WY）、“否”（no，N）、“極可能否”（strong no，SN）、“可能否”（probably no，PN）、“輕度可能否”（weak no，WN）、“沒有信息”（no information，NI）、“不適用”（not applicable，NA）等供選答案。各領域相關信號問題及供選答案見表4。
表4
ROBINS-E工具（對每項研究的偏倚風險評價）
2.3.1 偏倚風險分級
基于信號問題的回答，每個領域的偏倚風險由低到高分為“低風險”、“中風險”、“高風險”和“極高風險”四級。各領域偏倚風險分級的決策路徑圖見圖2～圖9。
圖2
混雜偏倚領域決策路徑圖（a）
圖3
混雜偏倚領域決策路徑圖（b）
圖4
暴露測量的偏倚領域決策路徑圖
圖5
選擇偏倚領域決策路徑圖
圖6
暴露后干預的偏倚領域決策路徑圖
圖7
數據缺失的偏倚領域決策路徑圖
圖8
結局測量的偏倚領域決策路徑圖
圖9
選擇性報告結果的偏倚領域決策路徑圖
① 混雜偏倚（圖2～圖3）：該領域的問題集中于（表2）E部分初步評估中被定為重要的混雜因素。該偏倚領域存在兩個變異情況，需要依據初步評價（表2）C5～C8的回答來選擇合適的變異路徑，其中變異（a）只需要解決基線混雜，變異（b）需要解決基線混雜和時依混雜。
② 暴露測量的偏倚（圖4）：該領域針對測量誤差（對于連續變量）或分類錯誤（對于分類變量）的偏倚風險。該領域有3個變異情況，根據是否存在多種隨時間變化的暴露來選擇變異情況。測量單個時間點的暴露選擇變異（a），測量多個時間點的暴露選擇變異（b），根據暴露狀態或暴露程度對受試者的隨訪時間進行分段，選擇變異（c），圖4適用于該領域的所有3個變異情況。
③ 選擇偏倚（圖5）：該領域分為3個部分，第一部分是在暴露窗口期開始后排除隨訪導致的偏倚，第二部分涵蓋了因選擇納入研究的受試者而產生的其他偏倚，第三部分涵蓋了校正分析潛在的選擇偏倚。
④ 暴露后干預的偏倚（圖6）：該領域涉及暴露導致干預措施改變研究進程的情況，因此影響暴露對結局的真值的估計，在大多數情況下，如果沒有采取干預措施來減輕暴露的影響，那么在該領域不會出現問題。
⑤ 數據缺失的偏倚（圖7）：暴露、結局和混雜變量的數據可能會丟失，缺失數據很可能會導致在最常見的分析方法中出現偏倚，與RoB 2、ROBINS-I等工具的相關領域類似。
⑥ 結局測量的偏倚（圖8）：若結局被錯誤分類或測量誤差，則會引起偏倚，結局的錯誤分類或測量誤差可能是無差異或有差異的。無組間差異的誤差與暴露無關，系統評價水平下其不會影響精度或引起偏倚；隨機情況下其會影響精度而不會引起偏倚。組間差異的誤差是與暴露水平相關的測量誤差，其將偏向暴露結局關系。可能出現測量偏倚的情況：結局測量者是否知道暴露水平（特別是主觀結局），使用不同方法來評估具有不同暴露水平的參與者結局，測量偏倚與暴露水平有關。對結局測量者實施盲法則可以降低偏倚風險。
⑦ 選擇性報告結果的偏倚（圖9）：選擇性報告偏倚是由于研究者從多個暴露測量、多個結局測量、多個數據分析、多個亞組分析中刻意選擇部分結果進行報告導致的，與RoB 2、ROBINS-I等工具的相關領域類似。
2.3.2 預計偏倚方向
對每個領域，預計暴露對結局的效應估計值發生偏倚的方向，有“暴露更有利”、“暴露更有害”、“趨于無效假設”、“遠離無效假設”、“信息不足”5個選項。對于混雜偏倚的方向可以回顧表3。
表3
未能成功調整混雜因素造成的偏倚方向
2.3.3 評價偏倚風險是否威脅到研究結論
NRS的結論通常著眼于暴露是否對結局有重要的效應。對每個領域，基于偏倚方向和研究報告的效應估計值，需要進一步評價偏倚風險是否足夠高到得出相反的研究結論，即威脅到研究結論。對每個領域，有“是”、“否”和“無法判斷”三個選項。
2.3.4 整體偏倚風險評價
對于整體偏倚風險的分級：如果所有領域都是“低風險”，那么研究的整體偏倚風險就是“低風險”；如果有的領域為“中風險”且不存在“高風險”或“極高風險”的領域，那么整體偏倚風險為“中風險”；如果有的領域是“高風險”且不存在“極高風險”的領域，那么整體偏倚風險就是“高風險”；只要有的領域“極高風險”，那么整體偏倚風險就是“極高風險”。對于整體偏倚方向：如果所有領域的預計偏倚方向一致時，就可以判斷整體偏倚方向；反之，無法預計整體偏倚方向時就選擇“信息不足”。對于整體偏倚風險是否威脅到研究結論：如果所有領域都是“否”，那么整體偏倚風險就沒有威脅到研究結論；如果有的領域為“無法判斷”且不存在“是”的領域，那么就無法判斷整體偏倚風險是否威脅到研究結論；如果有的領域是“是”，那么整體偏倚風險就威脅到了研究結論。
3 ROBINS-E 2022版的Excel文件操作過程
ROBINS-E 2022版在其官網上提供了配套的Excel工具，該工具使評價過程標準化，簡化了使用者評價偏倚風險的過程，提高了工作效率，而且降低了人為犯錯的可能性。本文以2013年4月一篇關于產前和產后雙酚A暴露與BMI、腰圍、體脂百分比和肥胖的關系的文章[13]來舉例說明ROBINS-E的實際應用，篇幅所限僅演示暴露后干預偏倚領域的偏倚風險評價。
首先，進入Risk of bias tools官網（http://www.riskofbias.info/），點擊ROBINS-E并下載（亦可下載本文附件），然后打開對應的Excel文件。打開Excel工具后，左側藍色底紋單元格為導航欄，展示了ROBINS-E工具的各步驟及相關偏倚領域。
根據所需評價的文獻內容進行相關評價，完成相關項目評估：需回答每個選項內的信號問題，在信號問題的單元格后方一列的單元格有該信號問題的解釋，信號問題的答案可以從下拉菜單中選擇，并且Next question提示下一個需要回答的信號問題。完成每個選項的評價后點擊Go to README單元格回到主頁面。對每項研究的偏倚風險評價的每個領域的評價時，黃色單元格會提示選擇相應領域的變異進行評價。評價完成后點擊Go to Summary即可看到所有領域的偏倚風險評價結果，然后評價整體偏倚風險。
4 討論
ROBINS-E 2019版存在一定的局限性[10-11]，ROBINS-E 2022版與之相比具有以下特點：一是在流程與信號問題的設計上更加嚴謹，保留了從詳細信號問題中更好的識別偏倚風險的優點，減少了人為因素導致偏倚風險評價不準確的問題，例如：① 初步評價更加充分，包括在系統評價水平的計劃階段初步評價（表1）、在數據合并水平上的對每項研究結果的初步評價（表2）。② 混雜偏倚和暴露測量的偏倚等領域新增了信號問題的變異路徑，需要通過前置的初步評價的結果來選擇變異路徑，這樣可以更準確的評估每項納入研究的偏倚風險，保證ROBINS-E工具的科學性與嚴謹性。③ 部分信號問題的供選答案把PY擴展成SY和WY、PN擴展成SN和WN，對于可能性的選擇更加細膩。④ 基于偏倚風險評價的偏倚方向與分級，新增了對偏倚風險是否威脅到研究結論的評價。二是在保證嚴謹與科學性的同時，也使得ROBINS-E工具更加復雜，對于初學者與臨床研究者不是那么友好：初學者學習門檻較高，需要深厚的臨床流行病學和統計學知識作儲備；臨床研究者在評價研究時，需要耗費更長的時間和更多的精力。三是新版本提供了Excel文件，增強了工具的可操作性，可以減少了評價人員的工作量，可以彌補了工具復雜的缺點。
綜上所述，ROBINS-E 2022版適用于自然環境和職業環境等暴露類NRS的偏倚風險評價，可以為臨床研究者、政策制定者等提供有力的支持，值得推廣應用。
1 ROBINS-E 2022版的制訂背景
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）雖然是因果推斷研究設計的金標準，但很多情況下，由于倫理學、可行性等原因而難以實施。即使開展了RCT，所獲得的證據也可能存在局限性，例如，與所評估暴露的預期影響持續時間相比，RCT的隨訪時間通常比較短。因此，非隨機研究（nonrandomized studies，NRS）依舊是評估暴露（包括環境、職業和行為等）對人類健康影響的重要方法[1]。最佳臨床證據仍有可能來自大樣本、長期隨訪的NRS的系統評價，因此對NRS采用恰當的方法學質量評價顯得尤為重要[2]。
2016年發布的干預類NRS的偏倚風險評價工具ROBINS-I（risk of bias in nonrandomized studies of interventions）[2]源自ACROBAT-NRSI（a Cochrane risk of bias assessment tool for non-randomized studies of interventions）[3]，用于評價干預類NRS的真實性。國內孫鳳[4]、王浩[5]、馬佩芳[6]等團隊分別對ROBINS-I工具進行了中文翻譯和解讀。干預措施雖然有時可以看作人為、有意的“暴露”，但是與環境中無意的暴露還是大相徑庭：人為、有意的干預措施通常是臨時的或多次的，多見于防治類研究；環境中無意的暴露通常是長期持續的，需要一定時間和劑量的累積，如病因學研究中的危險因素，而且，對于暴露很難精確測量其開始時間、持續時間以及暴露水平等。因此ROBINS-I工具對于研究環境暴露因素（通常是無意中發生的暴露）的NRS缺乏適用性[7]。
2017年GRADE工作組Morgan等以ROBINS-I工具[2]為模板，基于GRADE證據分級原則[8]，開發了新的暴露類非隨機研究偏倚風險評價工具（risk of bias in nonrandomized studies of exposure，ROBINS-E）[7,9]，主要用于評價自然環境暴露或職業暴露觀察性研究中的偏倚風險。2019年1月GRADE工作組Morgan等[10]正式發表更新ROBINS-E工具2019版，國內王巍巍等[11]對其進行了中文介紹與解讀。ROBINS-E工具[7]遵循了與RCT偏倚風險評價工具RoB 2[12]和干預類NRS偏倚風險評價工具ROBINS-I[2]相似的開發原則，故而比較嚴謹科學。然而，由于ROBINS-E工具尚在初步測試階段，仍存在一定的局限性，例如：未充分考慮工具的適用性，循證實踐的過程復雜、操作性較差[9]。在此背景下，2022年6月Higgins和Morgan等[1]以ROBINS-E專家組的名義發布了ROBINS-E 2022版工具，本文對其進行解讀。
2 ROBINS-E 2022版解讀
ROBINS-E工具操作過程較為復雜，大致分為三步：第一是系統評價的計劃階段，列出混雜因素并進行適用性評價；第二是對每項研究結果的初步評價，即對系統評價準備數據合并的各類研究結果進行初步評價；第三是對納入研究的偏倚風險評價，即對每項研究的7個偏倚領域分別進行偏倚風險評價，然后評價研究的整體偏倚風險。ROBINS-E工具應用的基本流程見圖1。
圖1
ROBINS-E工具的基本流程
2.1 計劃階段：列出混雜因素并進行適用性評價
對于一項研究的評價應基于盡可能多的信息，在進行ROBINS-E評價之前，用戶需要指定可能影響暴露對結局的效應影響的重要混雜因素以及收集一些其他信息，這些信息將為個別研究的評價提供信息，確定這些混雜因素是否適合指定的暴露-結局組合，包括可用于測量暴露和結局的方法類型，以及適合評價暴露對結局影響的統計分析類型。如果系統評價使用ROBINS-E工具評價適用性，需要進一步完成適用性評價（表1）。評價納入研究是否適用于系統評價，研究提供的信息（暴露對結局的效應影響）是否有用。
表1
ROBINS-E工具（計劃階段初步評價）
2.2 對每項研究結果的初步評價
對相關研究進行適用性評價后，需要先對相關研究的結果進行初步評價（表2）。首先要指定待評價偏倚風險的數值研究結果，決定是否進行偏倚風險評價，篩除掉具有極高偏倚風險的結果，從而避免用戶進行之后的詳細評價。確定研究結果沒有極高偏倚風險后，用戶需要收集有關受試者、暴露測量、結局和結果所依據的分析方法的信息，指定與此結果相關的分析模型以及指定由此結果估計的暴露效應。最后對混雜因素進行評價。若多個評價者獨立運行ROBINS-E，則在每個評價者單獨進行對混雜因素進行評價和7個偏倚領域偏倚評價工作之前，他們從A到D部分的評價應達成一致。
表2
ROBINS-E工具（對每項研究結果的初步評價）
2.3 對每項研究的偏倚風險評價
完成對每項研究結果的初步評價（表2）后，就可以對每項研究進行偏倚風險評價。ROBINS-E偏倚風險評價涉及7個偏倚領域：混雜偏倚、暴露測量的偏倚、選擇偏倚、暴露后干預的偏倚、數據缺失的偏倚、結局測量的偏倚、選擇性報告結果的偏倚。每個領域下有多個信號問題。其中，混雜偏倚領域的信號問題有兩種變異情況，暴露測量的偏倚領域的信號問題有三種變異情況。在評價每項NRS的偏倚風險時，需要依據初步評價（表2）C5～C8的回答來選擇合適的變異路徑，然后盡量客觀地回答這些信號問題。信號問題有“是”（yes，Y）、“極可能是”（strong yes，SY）、“可能是”（probably yes，PY）、“輕度可能是”（weak yes，WY）、“否”（no，N）、“極可能否”（strong no，SN）、“可能否”（probably no，PN）、“輕度可能否”（weak no，WN）、“沒有信息”（no information，NI）、“不適用”（not applicable，NA）等供選答案。各領域相關信號問題及供選答案見表4。
表4
ROBINS-E工具（對每項研究的偏倚風險評價）
2.3.1 偏倚風險分級
基于信號問題的回答，每個領域的偏倚風險由低到高分為“低風險”、“中風險”、“高風險”和“極高風險”四級。各領域偏倚風險分級的決策路徑圖見圖2～圖9。
圖2
混雜偏倚領域決策路徑圖（a）
圖3
混雜偏倚領域決策路徑圖（b）
圖4
暴露測量的偏倚領域決策路徑圖
圖5
選擇偏倚領域決策路徑圖
圖6
暴露后干預的偏倚領域決策路徑圖
圖7
數據缺失的偏倚領域決策路徑圖
圖8
結局測量的偏倚領域決策路徑圖
圖9
選擇性報告結果的偏倚領域決策路徑圖
① 混雜偏倚（圖2～圖3）：該領域的問題集中于（表2）E部分初步評估中被定為重要的混雜因素。該偏倚領域存在兩個變異情況，需要依據初步評價（表2）C5～C8的回答來選擇合適的變異路徑，其中變異（a）只需要解決基線混雜，變異（b）需要解決基線混雜和時依混雜。
② 暴露測量的偏倚（圖4）：該領域針對測量誤差（對于連續變量）或分類錯誤（對于分類變量）的偏倚風險。該領域有3個變異情況，根據是否存在多種隨時間變化的暴露來選擇變異情況。測量單個時間點的暴露選擇變異（a），測量多個時間點的暴露選擇變異（b），根據暴露狀態或暴露程度對受試者的隨訪時間進行分段，選擇變異（c），圖4適用于該領域的所有3個變異情況。
③ 選擇偏倚（圖5）：該領域分為3個部分，第一部分是在暴露窗口期開始后排除隨訪導致的偏倚，第二部分涵蓋了因選擇納入研究的受試者而產生的其他偏倚，第三部分涵蓋了校正分析潛在的選擇偏倚。
④ 暴露后干預的偏倚（圖6）：該領域涉及暴露導致干預措施改變研究進程的情況，因此影響暴露對結局的真值的估計，在大多數情況下，如果沒有采取干預措施來減輕暴露的影響，那么在該領域不會出現問題。
⑤ 數據缺失的偏倚（圖7）：暴露、結局和混雜變量的數據可能會丟失，缺失數據很可能會導致在最常見的分析方法中出現偏倚，與RoB 2、ROBINS-I等工具的相關領域類似。
⑥ 結局測量的偏倚（圖8）：若結局被錯誤分類或測量誤差，則會引起偏倚，結局的錯誤分類或測量誤差可能是無差異或有差異的。無組間差異的誤差與暴露無關，系統評價水平下其不會影響精度或引起偏倚；隨機情況下其會影響精度而不會引起偏倚。組間差異的誤差是與暴露水平相關的測量誤差，其將偏向暴露結局關系。可能出現測量偏倚的情況：結局測量者是否知道暴露水平（特別是主觀結局），使用不同方法來評估具有不同暴露水平的參與者結局，測量偏倚與暴露水平有關。對結局測量者實施盲法則可以降低偏倚風險。
⑦ 選擇性報告結果的偏倚（圖9）：選擇性報告偏倚是由于研究者從多個暴露測量、多個結局測量、多個數據分析、多個亞組分析中刻意選擇部分結果進行報告導致的，與RoB 2、ROBINS-I等工具的相關領域類似。
2.3.2 預計偏倚方向
對每個領域，預計暴露對結局的效應估計值發生偏倚的方向，有“暴露更有利”、“暴露更有害”、“趨于無效假設”、“遠離無效假設”、“信息不足”5個選項。對于混雜偏倚的方向可以回顧表3。
表3
未能成功調整混雜因素造成的偏倚方向
2.3.3 評價偏倚風險是否威脅到研究結論
NRS的結論通常著眼于暴露是否對結局有重要的效應。對每個領域，基于偏倚方向和研究報告的效應估計值，需要進一步評價偏倚風險是否足夠高到得出相反的研究結論，即威脅到研究結論。對每個領域，有“是”、“否”和“無法判斷”三個選項。
2.3.4 整體偏倚風險評價
對于整體偏倚風險的分級：如果所有領域都是“低風險”，那么研究的整體偏倚風險就是“低風險”；如果有的領域為“中風險”且不存在“高風險”或“極高風險”的領域，那么整體偏倚風險為“中風險”；如果有的領域是“高風險”且不存在“極高風險”的領域，那么整體偏倚風險就是“高風險”；只要有的領域“極高風險”，那么整體偏倚風險就是“極高風險”。對于整體偏倚方向：如果所有領域的預計偏倚方向一致時，就可以判斷整體偏倚方向；反之，無法預計整體偏倚方向時就選擇“信息不足”。對于整體偏倚風險是否威脅到研究結論：如果所有領域都是“否”，那么整體偏倚風險就沒有威脅到研究結論；如果有的領域為“無法判斷”且不存在“是”的領域，那么就無法判斷整體偏倚風險是否威脅到研究結論；如果有的領域是“是”，那么整體偏倚風險就威脅到了研究結論。
3 ROBINS-E 2022版的Excel文件操作過程
ROBINS-E 2022版在其官網上提供了配套的Excel工具，該工具使評價過程標準化，簡化了使用者評價偏倚風險的過程，提高了工作效率，而且降低了人為犯錯的可能性。本文以2013年4月一篇關于產前和產后雙酚A暴露與BMI、腰圍、體脂百分比和肥胖的關系的文章[13]來舉例說明ROBINS-E的實際應用，篇幅所限僅演示暴露后干預偏倚領域的偏倚風險評價。
首先，進入Risk of bias tools官網（http://www.riskofbias.info/），點擊ROBINS-E并下載（亦可下載本文附件），然后打開對應的Excel文件。打開Excel工具后，左側藍色底紋單元格為導航欄，展示了ROBINS-E工具的各步驟及相關偏倚領域。
根據所需評價的文獻內容進行相關評價，完成相關項目評估：需回答每個選項內的信號問題，在信號問題的單元格后方一列的單元格有該信號問題的解釋，信號問題的答案可以從下拉菜單中選擇，并且Next question提示下一個需要回答的信號問題。完成每個選項的評價后點擊Go to README單元格回到主頁面。對每項研究的偏倚風險評價的每個領域的評價時，黃色單元格會提示選擇相應領域的變異進行評價。評價完成后點擊Go to Summary即可看到所有領域的偏倚風險評價結果，然后評價整體偏倚風險。
4 討論
ROBINS-E 2019版存在一定的局限性[10-11]，ROBINS-E 2022版與之相比具有以下特點：一是在流程與信號問題的設計上更加嚴謹，保留了從詳細信號問題中更好的識別偏倚風險的優點，減少了人為因素導致偏倚風險評價不準確的問題，例如：① 初步評價更加充分，包括在系統評價水平的計劃階段初步評價（表1）、在數據合并水平上的對每項研究結果的初步評價（表2）。② 混雜偏倚和暴露測量的偏倚等領域新增了信號問題的變異路徑，需要通過前置的初步評價的結果來選擇變異路徑，這樣可以更準確的評估每項納入研究的偏倚風險，保證ROBINS-E工具的科學性與嚴謹性。③ 部分信號問題的供選答案把PY擴展成SY和WY、PN擴展成SN和WN，對于可能性的選擇更加細膩。④ 基于偏倚風險評價的偏倚方向與分級，新增了對偏倚風險是否威脅到研究結論的評價。二是在保證嚴謹與科學性的同時，也使得ROBINS-E工具更加復雜，對于初學者與臨床研究者不是那么友好：初學者學習門檻較高，需要深厚的臨床流行病學和統計學知識作儲備；臨床研究者在評價研究時，需要耗費更長的時間和更多的精力。三是新版本提供了Excel文件，增強了工具的可操作性，可以減少了評價人員的工作量，可以彌補了工具復雜的缺點。
綜上所述，ROBINS-E 2022版適用于自然環境和職業環境等暴露類NRS的偏倚風險評價，可以為臨床研究者、政策制定者等提供有力的支持，值得推廣應用。
