引用本文： 陳哲, 李思雨, 李海龍, 鄒錕, 曾力楠, 賈知軍, 成果, 唐永, 趙紹陽, 蔣永穆, 張伶俐. 四川省兒童用藥品研發生產和使用現狀調查. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(5): 497-503. doi: 10.7507/1672-2531.202301089 復制
加強兒童用藥保障是健康中國建設的一項重要任務[1]。然而，當前我國兒童藥品短缺問題顯著，國家藥品監督管理局批準的3 500余種化學藥品制劑中，專供兒童使用的僅60多種，占比不足2%；現有的60多種兒童專用藥品也存在劑型單一、劑量不明確等問題[2]。付曉華等[3]分析了處方藥說明書中的兒童用藥信息發現，在1 160份處方藥中，僅有28種為兒童專用藥品品種，構成比僅為2.41%。同時，由于兒童專用藥品和兒童用藥信息缺乏等原因，兒童超說明書用藥情況嚴重[4-5]，臨床中兒童用藥成人化[6]、分劑量使用、超人群和超給藥途徑用藥頻繁發生。《2016年兒童用藥安全調查報告白皮書》[2]顯示，我國90%的臨床基本藥品沒有兒童專用劑型，95%以上沒有兒童用藥安全包裝、未配備專用量器。臨床上兒童用藥仍多是在成人規格劑量上分劑量使用，“用藥靠掰、劑量靠猜”的現象十分普遍。
為促進兒童藥物的生產，保障臨床兒童用藥品需求，本研究調查四川省兒童用藥品的研發生產和使用現狀，剖析兒童用藥品生產使用過程中存在的問題，為保障兒童用藥品提供建議。
1 資料與方法
1.1 生產企業抽樣
采用方便抽樣方法，選取四川省內研發生產兒童藥品的14家生產企業，調研兒童用藥品生產情況（包括生產藥品名稱、劑型、規格、是否醫保報銷、是否為國家基本藥物等）、兒童用藥品研發情況（包括研發人員、研發資金投入、研發影響因素等）。
1.2 醫療機構抽樣
考慮地理位置和經濟發展水平，采用分層隨機抽樣選取成都、綿陽、德陽、南充、瀘州、自貢、遂寧、攀枝花、甘孜9個具有代表性的市（州）作為調查區進行調研（表1）。醫療機構的選取采用方便抽樣[7]，選取設立了兒科的綜合醫院或兒童專科醫院共20家，隨后調研了醫療機構藥品配備使用情況（包括該院藥品數量、兒童用藥品數量、個體化分劑量調配情況、院內制劑使用情況、相關意見建議）。
表1
2020年四川省被調研州市GDP水平
1.3 數據收集
本研究將第一類兒童用藥品定義為包括兒童專用藥品（用于預防、治療、診斷兒童疾病，有目的調節兒童的主要機能且只有兒童適應證、用法和用量的藥物）和兒童適用藥品（包含兒童用藥信息的兒童和成人共用藥）在內的有確切兒童適應癥和用法用量等用藥信息的藥品；第二類兒童用藥品定義為其他說明書中未提及兒童用藥信息（僅標示為兒童酌情減量或遵循醫囑使用）但在臨床上被用于兒童疾病的預防、治療、診斷的藥品。研究者向各調查醫院和生產企業發送經預調查檢驗后的自制標準化問卷，收集兒童用藥品生產和使用情況。醫院問卷由醫療機構藥品配備使用情況調查表（包含配備藥品的品規總數，配備各類兒童用藥品數，門診、住院個體化分劑量調配情況等內容）和兒童用藥品院內制劑情況調查表（包含兒童用藥品院內制劑的批準文號、品種、劑型、規格、價格、年使用數量及治療疾病等內容）；企業問卷由企業兒童用藥品調查表（包含兒童藥品名稱、劑型、規格、作用類別、說明書中成人和兒童用藥信息情況等內容）和企業基本情況調查表（兒童用藥品研發人員情況、兒童用藥品研發資金投入情況、研發第一類兒童用藥品影響因素及優先順序等內容）組成。問卷發放和回收時間分別為2021年7月1日和2021年7月10日。在問卷回收當天檢查問卷填寫的完整性和數據的有效性，并請填表者核實和補填可疑數據和漏填數據。然后，由兩名經過培訓的研究人員獨立將回收的問卷數據錄入Excel 2016。
1.4 統計分析
使用Excel 2016對數據進行整理，采用描述性分析方法進行數據分析。定量變量若服從正態分布用均數（
）和標準差（s）表示，否則用中位數（M）和四分位數間距（P25～P75）表示；定性變量用頻數（n）和構成比（%）表示，所有的調研結果使用圖表的形式進行呈現。
2 結果
各調查醫院和生產企業均按時完成問卷填寫，問卷回收率為100%，并在問卷回收當天完成問卷填寫的完整性和數據的有效性檢查。
2.1 生產企業研發生產兒童用藥品
2.1.1 企業研發生產兒童用藥品情況
共調研生產企業14家，兒童用藥品116個。按藥品說明書中兒童用藥信息標注情況分類，第一類兒童用藥品75個，第二類兒童用藥品41個。藥品說明書中既有成人用藥信息又有兒童用藥信息43個（37.07%），藥品說明書中僅有成人用藥信息41個（35.34%），藥品說明書中僅有兒童用藥信息32個（27.59%）。其中，已獲批上市藥品109個（93.97%），屬于國家基本藥物21個（18.10%），醫保報銷藥品76個（65.52%）。第一類兒童藥品劑型多為片劑（28，37.34%）和顆粒劑（19，25.34%），但口服溶液劑（3，4.00%）和糖漿劑（5，6.67%）等適合兒童使用劑型較少（表2）。
表2
四川省生產企業兒童用藥的調研概況
2.1.2 企業兒童用藥品研發投入情況
被調研企業兒童用藥品研發人數為5～190人（兒童用藥品研發人員中位數為16人），其中博士占4.2%，碩士占5.5%，本科占50%。近5年企業兒童用藥品研發投入金額為7.6萬元～1億元，中位數為780萬元，進一步計劃投入金額為20萬元～2億元，中位數為850萬元，中位兒童用藥品研發投入/總研發投入比為16.2%，企業兒童用藥品研發投入較低。
2.1.3 生產企業第一類兒童用藥品研發生產影響因素和迫切需要支持的環節
共5家生產企業報告影響其研發生產第一類兒童用藥品的主要因素包括：市場前景（3/5）、研發創新（2/5）、臨床試驗（2/5）、臨床需求/價值（1/5）、適宜規格/劑型設計（1/5）、政策因素（1/5）、采購費用（1/5）、技術因素（1/5）等。其中市場前景、研發投入、臨床試驗是首要考慮因素。
調研結果顯示生產企業認為需要在兒童用藥品研發投入補貼（4/11）、優先審評審批（4/11）、兒童臨床試驗政策傾斜（4/11）、減稅降費（4/11）、修訂說明書（4/11）、采購使用（4/11）、價格報銷（2/11）、市場推廣（2/11）等方面進一步獲得支持。
2.1.4 有批準文號但未生產以及與醫療機構合作研發生產兒童用院內制劑的產品數量
獲得第一類兒童用藥品批準文號但未生產的生產企業有9家（9/14，64.3%），產品共50個，未生產主要原因為市場因素（市場銷售障礙、同類產品多且競爭大）、原材料采購困難。此外，調研企業均沒有與醫療機構合作研發兒童用藥的院內制劑。
2.2 醫療機構兒童藥品配備使用情況調研結果
2.2.1 醫療機構兒童藥品配備情況
共調研醫療機構20家，設立兒科的綜合醫院或兒童專科醫院各10家，醫療機構配備藥品402～1 410種，綜合醫院配備藥品1 177種（中位數），專科醫院配備藥品535種。各醫療機構配備第一類兒童用藥品35～431種，綜合醫院配備225種，專科醫院配備200種；配備第二類兒童用藥品5～1 365種，綜合醫院95種，專科醫院67種（表3）。
表3
醫療機構藥品配備使用情況（種）
2.2.2 醫療機構兒童藥品個體化分劑量調配情況
醫療機構報告門診和住院需分劑量藥品0～414種，平均57種。此外，12家醫療機構報告了分劑量調配的具體操作方法：藥師將分劑量的方法告知臨床醫務人員或患者及家屬，由其自行分劑量（7/12）；使用單劑量擺藥機分劑量包裝（3/12）；徒手掰開、使用切藥器或刀具切割后分劑量（3/12）；使用精密天平或普通天平稱量分裝（2/12）；藥師人工數藥分裝（2/12）；磨粉后溶于液體中并用注射器分割分裝（1/12）。
2.2.3 醫療機構需要改劑型、分劑量的藥品
6家調研醫療機構對30種藥品提出改劑型、分劑量建議（表4）。建議將部分藥品劑型改為混懸劑、粉劑、糖漿劑或口服溶液等兒童友好劑型，或是將現有較大規格的藥品改為小規格的藥品，以便兒童使用。
表4
醫療機構對改劑型、分劑量的藥品建議
2.2.4 兒童用院內制劑情況
8家醫療機構兒童用院內制劑共計73種，其中自費兒童用院內制劑31種，醫保可報銷40種（剩余2種因規格不同可醫保報銷或自費）。目前，正常生產供應的58種，因原料短缺、原料漲價、臨床用量小等原因而停產有15種。當前醫療機構報告配置和使用兒童用院內制劑的問題包括：① 制劑原輔料、包材不定期漲價，購買困難；② 兒童用院內制劑限院內患者使用，增加了患者獲取藥品的難度和成本；③ 水合氯醛口服溶液為小兒多種檢查鎮靜用藥，各婦幼及兒童專科醫院需求較大，有調劑使用需求。部分醫療機構建議：① 醫保應考慮每年或不超過兩年酌情調整一次價格；② 有關部門應加強制劑原料藥供應保障與價格監管，以滿足醫療機構正常制劑生產需求；③ 政府相關部門需出臺相應政策簡化醫院制劑轉化上市的審批要求和流程；④ 簡化醫療機構之間制劑的調劑手續，滿足對醫療機構制劑需求。
3 討論
3.1 研發生產和使用兒童藥品存在的問題
3.1.1 企業高學歷研發人員占比不高，兒童藥品研發經費投入不足
生產企業研發人員主要是以本科人員為主，碩士、博士占比分別約為5.5%、4.2%，高學歷研發人員缺乏。企業兒童用藥品研發投入中位占比為16.2%，研發投入占比不高，兒童藥品研發投入不足。
3.1.2 兒童臨床試驗困難是阻礙第一類兒童用藥品研發的主要因素
超半數報告的生產企業均認為兒童臨床試驗是研發生產第一類兒童用藥品重要影響因素。兒童臨床試驗開展困難、難以進行是研發生產第一類兒童用藥品研發主要障礙之一。據報道，現階段我國藥物臨床試驗7 802項，兒童用藥有關333項，僅占4%[8]。多方面因素共同阻礙兒童臨床研究開展[9]：① 兒童臨床研究成本高且與之收益不匹配，企業開展兒童臨床研究動力不足。② 兒童臨床試驗限制嚴格，兒童參與臨床研究必須征得監護人許可，且目前由于缺乏良好的臨床試驗受試者保障機制，受試者招募非常困難。③ 兒童臨床試驗中心缺乏，目前我國732家藥物臨床試驗機構中，具備兒科臨床試驗資質的僅有110家，占15%[9]。
3.1.3 兒童用藥品被《國家基本藥物目錄》收錄少
第一類兒童用藥品中國家基本藥物僅占14.70%（10/68）。與《WHO兒童基本藥物標準清單》相比，《國家基本藥物目錄》（2018版）中兒童用藥品無血液制品、新生兒特殊用藥，未收錄刻痕片、可壓碎片、肌內注射劑等兒童適宜品規，兩個目錄藥品品種重合率僅35.2%[10]。
3.1.4 藥品個體化分劑量調配需求大，但分劑量方法缺乏規范
因適合兒童使用藥品劑型和規格缺乏，臨床不得不通過自行減少劑量、改變劑型及再調配等方式使用現有成人藥品來治療兒童。醫療機構報告門診和住院需分劑量藥品品規總數范圍為4～414種，平均57種，其常見分劑量方法為藥師將分劑量方法告知醫務人員、患者或家屬自行分劑量。這種給藥方式不但會影響藥品療效及用藥依從性，而且難以掌握準確的藥物劑量[11]，容易造成用藥不足或藥品過量，從而威脅兒童生命安全[12]。
3.1.5 部分兒童用藥品有待進一步研發改善，以滿足兒童臨床用藥需求
被調研醫療機構對30種藥品提出改劑型、分劑量建議，建議將部分藥品改為混懸劑、粉劑、糖漿劑或口服溶液或是將現有較大規格的藥品改為小規格的藥品。兒童往往難以吞咽整片或膠囊，糖漿劑、溶液劑、顆粒劑、貼劑等劑型相對更適于兒童使用[13-14]，但這類劑型制備工藝更為復雜、生產成本更高且對藥物的穩定性提出了考驗[15]。
3.2 對策建議
3.2.1 增加兒童藥物研發生產投入和政策支持
政府部門應對兒童藥物研制、生產、定價等環節增加經濟補償，激勵企業引入高學歷研發人員，增加兒童用藥品研發投入，以促進兒童藥品的研發和上市，加快豐富兒童的藥品市場，以滿足廣大兒童患者對安全、有效和合理用藥的需求，提高兒童用藥的可及性。我國可學習歐美等國家的先進經驗，建立兒童用藥委員會，以指導兒童用藥研發[16-19]。同時，借鑒國外延長專利期等鼓勵政策，延長兒科藥品的市場保護期，給予額外市場專賣權，并對失去專利保護的兒童用藥研究提供政府資助等[16-19]。
3.2.2 促進兒童藥物臨床試驗
積極健全完善兒童藥物臨床研究指導原則和指南，明確技術要求和統一標準，促進臨床、研發和生產等各個環節的結合。臨床試驗機構是兒童藥物臨床試驗的必需條件，政府應加大投入，建立更多有能力承擔兒童藥物臨床研究的臨床試驗機構。規范合理開展臨床試驗，積累兒童用藥臨床資料，才能加快兒童用藥研發，持續完善兒童用藥的規范。與美國和歐盟為規范兒童臨床研究制定的強制條款相比，目前國內兒童臨床試驗可以遵循的法律法規有限[20]。2021年，為鼓勵以我國兒科臨床需求為導向，根據兒童生長發育特點和兒科臨床實踐需要，開發兒童用化學藥品改良型新藥，國家藥品監督管理局藥品評審中心發布《兒童用化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則》[21]。該指導原則主要是針對兒童用改良型新藥的臨床研究設計和開展過程中需要關注的問題提出建議和意見，以供兒童用化學藥品改良型新藥和增加兒童用規格等藥品研發參考。而針對兒童臨床試驗審批難度大、風險高以及愿意參加試驗的兒童少等困難，期望相關部門也能盡快制定相應的法規政策，以確保兒童臨床試驗順利開展[22]。此外還可建立全國兒童藥物臨床試驗協作網，以利于全國各兒童專科醫院和綜合醫院兒科聯合開展多中心臨床試驗。
3.2.3 規范藥品說明書，增補兒童用藥信息
藥品說明書中兒童用藥信息缺失或表意不明確是導致兒科不規范處方行為和不合理用藥引發兒童用藥安全有效性問題的重要原因之一。自2006年起，國家藥監局便發布系列政策規范藥品說明書[23-24]。2021年，國家藥監局藥審中心發布針對兒童用藥品的說明書撰寫原則，即《化學藥品和治療用生物制品說明書中兒童用藥相關信息撰寫的技術指導原則（試行）》，以促進企業有序開展起草和完善藥品說明書中兒童用藥信息的相關工作，更好地指導臨床合理用藥[25]。生產企業應根據上市后藥品有效性和安全性信息，及時完善或修訂說明書中兒童用藥信息，持續提高藥品說明書的實時性與科學性，使藥品說明書真正成為指導兒童患者和醫師的合理用藥指南[26]。對比中美兩國兒童藥品說明書，美國說明書有專業術語更通俗易懂，并對安全性給予了充足的強調和警告，而且突出藥用輔料安全性等優點值得我國學習和借鑒。
3.3 研究局限性
本研究的局限性：① 本研究調研的醫療機構和藥品生產企業均來自四川省，可能限制了調研結果的外推性和普遍性。② 樣本生產企業和醫療機構的選取采用方便抽樣而不是隨機抽樣，樣本醫院的代表性和調研結果可靠性可能受限，結果有待其它研究進一步確證。
4 結語
政府部門應積極健全完善兒童用藥臨床研究的指導原則和指南，并增加對兒童藥物研制、生產、定價等環節經濟補償，激勵企業加大兒童用藥品研發投入。此外，企業可重點關注臨床需求量大、尚無兒童適宜規格、需人工分劑量使用的兒童藥品的研發和生產，以滿足兒童臨床用藥需求。
加強兒童用藥保障是健康中國建設的一項重要任務[1]。然而，當前我國兒童藥品短缺問題顯著，國家藥品監督管理局批準的3 500余種化學藥品制劑中，專供兒童使用的僅60多種，占比不足2%；現有的60多種兒童專用藥品也存在劑型單一、劑量不明確等問題[2]。付曉華等[3]分析了處方藥說明書中的兒童用藥信息發現，在1 160份處方藥中，僅有28種為兒童專用藥品品種，構成比僅為2.41%。同時，由于兒童專用藥品和兒童用藥信息缺乏等原因，兒童超說明書用藥情況嚴重[4-5]，臨床中兒童用藥成人化[6]、分劑量使用、超人群和超給藥途徑用藥頻繁發生。《2016年兒童用藥安全調查報告白皮書》[2]顯示，我國90%的臨床基本藥品沒有兒童專用劑型，95%以上沒有兒童用藥安全包裝、未配備專用量器。臨床上兒童用藥仍多是在成人規格劑量上分劑量使用，“用藥靠掰、劑量靠猜”的現象十分普遍。
為促進兒童藥物的生產，保障臨床兒童用藥品需求，本研究調查四川省兒童用藥品的研發生產和使用現狀，剖析兒童用藥品生產使用過程中存在的問題，為保障兒童用藥品提供建議。
1 資料與方法
1.1 生產企業抽樣
采用方便抽樣方法，選取四川省內研發生產兒童藥品的14家生產企業，調研兒童用藥品生產情況（包括生產藥品名稱、劑型、規格、是否醫保報銷、是否為國家基本藥物等）、兒童用藥品研發情況（包括研發人員、研發資金投入、研發影響因素等）。
1.2 醫療機構抽樣
考慮地理位置和經濟發展水平，采用分層隨機抽樣選取成都、綿陽、德陽、南充、瀘州、自貢、遂寧、攀枝花、甘孜9個具有代表性的市（州）作為調查區進行調研（表1）。醫療機構的選取采用方便抽樣[7]，選取設立了兒科的綜合醫院或兒童專科醫院共20家，隨后調研了醫療機構藥品配備使用情況（包括該院藥品數量、兒童用藥品數量、個體化分劑量調配情況、院內制劑使用情況、相關意見建議）。
表1
2020年四川省被調研州市GDP水平
1.3 數據收集
本研究將第一類兒童用藥品定義為包括兒童專用藥品（用于預防、治療、診斷兒童疾病，有目的調節兒童的主要機能且只有兒童適應證、用法和用量的藥物）和兒童適用藥品（包含兒童用藥信息的兒童和成人共用藥）在內的有確切兒童適應癥和用法用量等用藥信息的藥品；第二類兒童用藥品定義為其他說明書中未提及兒童用藥信息（僅標示為兒童酌情減量或遵循醫囑使用）但在臨床上被用于兒童疾病的預防、治療、診斷的藥品。研究者向各調查醫院和生產企業發送經預調查檢驗后的自制標準化問卷，收集兒童用藥品生產和使用情況。醫院問卷由醫療機構藥品配備使用情況調查表（包含配備藥品的品規總數，配備各類兒童用藥品數，門診、住院個體化分劑量調配情況等內容）和兒童用藥品院內制劑情況調查表（包含兒童用藥品院內制劑的批準文號、品種、劑型、規格、價格、年使用數量及治療疾病等內容）；企業問卷由企業兒童用藥品調查表（包含兒童藥品名稱、劑型、規格、作用類別、說明書中成人和兒童用藥信息情況等內容）和企業基本情況調查表（兒童用藥品研發人員情況、兒童用藥品研發資金投入情況、研發第一類兒童用藥品影響因素及優先順序等內容）組成。問卷發放和回收時間分別為2021年7月1日和2021年7月10日。在問卷回收當天檢查問卷填寫的完整性和數據的有效性，并請填表者核實和補填可疑數據和漏填數據。然后，由兩名經過培訓的研究人員獨立將回收的問卷數據錄入Excel 2016。
1.4 統計分析
使用Excel 2016對數據進行整理，采用描述性分析方法進行數據分析。定量變量若服從正態分布用均數（）和標準差（s）表示，否則用中位數（M）和四分位數間距（P25～P75）表示；定性變量用頻數（n）和構成比（%）表示，所有的調研結果使用圖表的形式進行呈現。
2 結果
各調查醫院和生產企業均按時完成問卷填寫，問卷回收率為100%，并在問卷回收當天完成問卷填寫的完整性和數據的有效性檢查。
2.1 生產企業研發生產兒童用藥品
2.1.1 企業研發生產兒童用藥品情況
共調研生產企業14家，兒童用藥品116個。按藥品說明書中兒童用藥信息標注情況分類，第一類兒童用藥品75個，第二類兒童用藥品41個。藥品說明書中既有成人用藥信息又有兒童用藥信息43個（37.07%），藥品說明書中僅有成人用藥信息41個（35.34%），藥品說明書中僅有兒童用藥信息32個（27.59%）。其中，已獲批上市藥品109個（93.97%），屬于國家基本藥物21個（18.10%），醫保報銷藥品76個（65.52%）。第一類兒童藥品劑型多為片劑（28，37.34%）和顆粒劑（19，25.34%），但口服溶液劑（3，4.00%）和糖漿劑（5，6.67%）等適合兒童使用劑型較少（表2）。
表2
四川省生產企業兒童用藥的調研概況
2.1.2 企業兒童用藥品研發投入情況
被調研企業兒童用藥品研發人數為5～190人（兒童用藥品研發人員中位數為16人），其中博士占4.2%，碩士占5.5%，本科占50%。近5年企業兒童用藥品研發投入金額為7.6萬元～1億元，中位數為780萬元，進一步計劃投入金額為20萬元～2億元，中位數為850萬元，中位兒童用藥品研發投入/總研發投入比為16.2%，企業兒童用藥品研發投入較低。
2.1.3 生產企業第一類兒童用藥品研發生產影響因素和迫切需要支持的環節
共5家生產企業報告影響其研發生產第一類兒童用藥品的主要因素包括：市場前景（3/5）、研發創新（2/5）、臨床試驗（2/5）、臨床需求/價值（1/5）、適宜規格/劑型設計（1/5）、政策因素（1/5）、采購費用（1/5）、技術因素（1/5）等。其中市場前景、研發投入、臨床試驗是首要考慮因素。
調研結果顯示生產企業認為需要在兒童用藥品研發投入補貼（4/11）、優先審評審批（4/11）、兒童臨床試驗政策傾斜（4/11）、減稅降費（4/11）、修訂說明書（4/11）、采購使用（4/11）、價格報銷（2/11）、市場推廣（2/11）等方面進一步獲得支持。
2.1.4 有批準文號但未生產以及與醫療機構合作研發生產兒童用院內制劑的產品數量
獲得第一類兒童用藥品批準文號但未生產的生產企業有9家（9/14，64.3%），產品共50個，未生產主要原因為市場因素（市場銷售障礙、同類產品多且競爭大）、原材料采購困難。此外，調研企業均沒有與醫療機構合作研發兒童用藥的院內制劑。
2.2 醫療機構兒童藥品配備使用情況調研結果
2.2.1 醫療機構兒童藥品配備情況
共調研醫療機構20家，設立兒科的綜合醫院或兒童專科醫院各10家，醫療機構配備藥品402～1 410種，綜合醫院配備藥品1 177種（中位數），專科醫院配備藥品535種。各醫療機構配備第一類兒童用藥品35～431種，綜合醫院配備225種，專科醫院配備200種；配備第二類兒童用藥品5～1 365種，綜合醫院95種，專科醫院67種（表3）。
表3
醫療機構藥品配備使用情況（種）
2.2.2 醫療機構兒童藥品個體化分劑量調配情況
醫療機構報告門診和住院需分劑量藥品0～414種，平均57種。此外，12家醫療機構報告了分劑量調配的具體操作方法：藥師將分劑量的方法告知臨床醫務人員或患者及家屬，由其自行分劑量（7/12）；使用單劑量擺藥機分劑量包裝（3/12）；徒手掰開、使用切藥器或刀具切割后分劑量（3/12）；使用精密天平或普通天平稱量分裝（2/12）；藥師人工數藥分裝（2/12）；磨粉后溶于液體中并用注射器分割分裝（1/12）。
2.2.3 醫療機構需要改劑型、分劑量的藥品
6家調研醫療機構對30種藥品提出改劑型、分劑量建議（表4）。建議將部分藥品劑型改為混懸劑、粉劑、糖漿劑或口服溶液等兒童友好劑型，或是將現有較大規格的藥品改為小規格的藥品，以便兒童使用。
表4
醫療機構對改劑型、分劑量的藥品建議
2.2.4 兒童用院內制劑情況
8家醫療機構兒童用院內制劑共計73種，其中自費兒童用院內制劑31種，醫保可報銷40種（剩余2種因規格不同可醫保報銷或自費）。目前，正常生產供應的58種，因原料短缺、原料漲價、臨床用量小等原因而停產有15種。當前醫療機構報告配置和使用兒童用院內制劑的問題包括：① 制劑原輔料、包材不定期漲價，購買困難；② 兒童用院內制劑限院內患者使用，增加了患者獲取藥品的難度和成本；③ 水合氯醛口服溶液為小兒多種檢查鎮靜用藥，各婦幼及兒童專科醫院需求較大，有調劑使用需求。部分醫療機構建議：① 醫保應考慮每年或不超過兩年酌情調整一次價格；② 有關部門應加強制劑原料藥供應保障與價格監管，以滿足醫療機構正常制劑生產需求；③ 政府相關部門需出臺相應政策簡化醫院制劑轉化上市的審批要求和流程；④ 簡化醫療機構之間制劑的調劑手續，滿足對醫療機構制劑需求。
3 討論
3.1 研發生產和使用兒童藥品存在的問題
3.1.1 企業高學歷研發人員占比不高，兒童藥品研發經費投入不足
生產企業研發人員主要是以本科人員為主，碩士、博士占比分別約為5.5%、4.2%，高學歷研發人員缺乏。企業兒童用藥品研發投入中位占比為16.2%，研發投入占比不高，兒童藥品研發投入不足。
3.1.2 兒童臨床試驗困難是阻礙第一類兒童用藥品研發的主要因素
超半數報告的生產企業均認為兒童臨床試驗是研發生產第一類兒童用藥品重要影響因素。兒童臨床試驗開展困難、難以進行是研發生產第一類兒童用藥品研發主要障礙之一。據報道，現階段我國藥物臨床試驗7 802項，兒童用藥有關333項，僅占4%[8]。多方面因素共同阻礙兒童臨床研究開展[9]：① 兒童臨床研究成本高且與之收益不匹配，企業開展兒童臨床研究動力不足。② 兒童臨床試驗限制嚴格，兒童參與臨床研究必須征得監護人許可，且目前由于缺乏良好的臨床試驗受試者保障機制，受試者招募非常困難。③ 兒童臨床試驗中心缺乏，目前我國732家藥物臨床試驗機構中，具備兒科臨床試驗資質的僅有110家，占15%[9]。
3.1.3 兒童用藥品被《國家基本藥物目錄》收錄少
第一類兒童用藥品中國家基本藥物僅占14.70%（10/68）。與《WHO兒童基本藥物標準清單》相比，《國家基本藥物目錄》（2018版）中兒童用藥品無血液制品、新生兒特殊用藥，未收錄刻痕片、可壓碎片、肌內注射劑等兒童適宜品規，兩個目錄藥品品種重合率僅35.2%[10]。
3.1.4 藥品個體化分劑量調配需求大，但分劑量方法缺乏規范
因適合兒童使用藥品劑型和規格缺乏，臨床不得不通過自行減少劑量、改變劑型及再調配等方式使用現有成人藥品來治療兒童。醫療機構報告門診和住院需分劑量藥品品規總數范圍為4～414種，平均57種，其常見分劑量方法為藥師將分劑量方法告知醫務人員、患者或家屬自行分劑量。這種給藥方式不但會影響藥品療效及用藥依從性，而且難以掌握準確的藥物劑量[11]，容易造成用藥不足或藥品過量，從而威脅兒童生命安全[12]。
3.1.5 部分兒童用藥品有待進一步研發改善，以滿足兒童臨床用藥需求
被調研醫療機構對30種藥品提出改劑型、分劑量建議，建議將部分藥品改為混懸劑、粉劑、糖漿劑或口服溶液或是將現有較大規格的藥品改為小規格的藥品。兒童往往難以吞咽整片或膠囊，糖漿劑、溶液劑、顆粒劑、貼劑等劑型相對更適于兒童使用[13-14]，但這類劑型制備工藝更為復雜、生產成本更高且對藥物的穩定性提出了考驗[15]。
3.2 對策建議
3.2.1 增加兒童藥物研發生產投入和政策支持
政府部門應對兒童藥物研制、生產、定價等環節增加經濟補償，激勵企業引入高學歷研發人員，增加兒童用藥品研發投入，以促進兒童藥品的研發和上市，加快豐富兒童的藥品市場，以滿足廣大兒童患者對安全、有效和合理用藥的需求，提高兒童用藥的可及性。我國可學習歐美等國家的先進經驗，建立兒童用藥委員會，以指導兒童用藥研發[16-19]。同時，借鑒國外延長專利期等鼓勵政策，延長兒科藥品的市場保護期，給予額外市場專賣權，并對失去專利保護的兒童用藥研究提供政府資助等[16-19]。
3.2.2 促進兒童藥物臨床試驗
積極健全完善兒童藥物臨床研究指導原則和指南，明確技術要求和統一標準，促進臨床、研發和生產等各個環節的結合。臨床試驗機構是兒童藥物臨床試驗的必需條件，政府應加大投入，建立更多有能力承擔兒童藥物臨床研究的臨床試驗機構。規范合理開展臨床試驗，積累兒童用藥臨床資料，才能加快兒童用藥研發，持續完善兒童用藥的規范。與美國和歐盟為規范兒童臨床研究制定的強制條款相比，目前國內兒童臨床試驗可以遵循的法律法規有限[20]。2021年，為鼓勵以我國兒科臨床需求為導向，根據兒童生長發育特點和兒科臨床實踐需要，開發兒童用化學藥品改良型新藥，國家藥品監督管理局藥品評審中心發布《兒童用化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則》[21]。該指導原則主要是針對兒童用改良型新藥的臨床研究設計和開展過程中需要關注的問題提出建議和意見，以供兒童用化學藥品改良型新藥和增加兒童用規格等藥品研發參考。而針對兒童臨床試驗審批難度大、風險高以及愿意參加試驗的兒童少等困難，期望相關部門也能盡快制定相應的法規政策，以確保兒童臨床試驗順利開展[22]。此外還可建立全國兒童藥物臨床試驗協作網，以利于全國各兒童專科醫院和綜合醫院兒科聯合開展多中心臨床試驗。
3.2.3 規范藥品說明書，增補兒童用藥信息
藥品說明書中兒童用藥信息缺失或表意不明確是導致兒科不規范處方行為和不合理用藥引發兒童用藥安全有效性問題的重要原因之一。自2006年起，國家藥監局便發布系列政策規范藥品說明書[23-24]。2021年，國家藥監局藥審中心發布針對兒童用藥品的說明書撰寫原則，即《化學藥品和治療用生物制品說明書中兒童用藥相關信息撰寫的技術指導原則（試行）》，以促進企業有序開展起草和完善藥品說明書中兒童用藥信息的相關工作，更好地指導臨床合理用藥[25]。生產企業應根據上市后藥品有效性和安全性信息，及時完善或修訂說明書中兒童用藥信息，持續提高藥品說明書的實時性與科學性，使藥品說明書真正成為指導兒童患者和醫師的合理用藥指南[26]。對比中美兩國兒童藥品說明書，美國說明書有專業術語更通俗易懂，并對安全性給予了充足的強調和警告，而且突出藥用輔料安全性等優點值得我國學習和借鑒。
3.3 研究局限性
本研究的局限性：① 本研究調研的醫療機構和藥品生產企業均來自四川省，可能限制了調研結果的外推性和普遍性。② 樣本生產企業和醫療機構的選取采用方便抽樣而不是隨機抽樣，樣本醫院的代表性和調研結果可靠性可能受限，結果有待其它研究進一步確證。
4 結語
政府部門應積極健全完善兒童用藥臨床研究的指導原則和指南，并增加對兒童藥物研制、生產、定價等環節經濟補償，激勵企業加大兒童用藥品研發投入。此外，企業可重點關注臨床需求量大、尚無兒童適宜規格、需人工分劑量使用的兒童藥品的研發和生產，以滿足兒童臨床用藥需求。
