引用本文： 張琴, 田攀文, 李為民. 一代EGFR-TKIs一線治療晚期非小細胞肺癌的成本-效用分析. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(3): 265-271. doi: 10.7507/1672-2531.202212012 復制
肺癌是我國及全球病死率最高的惡性腫瘤[1]，其中最常見的亞型非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）發病率約占85%[2]，五年生存率不到20%[3]。由于肺癌早期診斷率低，大部分患者就診時已為中晚期，失去手術機會。腫瘤驅動基因的發現推動肺癌治療進入了分子靶向治療的“精準醫療”和“個體化治療”時代，其中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是NSCLC中最常見的驅動基因，在亞洲人群中突變率高達50%[4-5]。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）已成為EGFR驅動基因陽性晚期NSCLC患者的標準一線治療藥物，能顯著提高療效，改善患者的預后[6-8]。靶向藥物在提高療效和生存時間的同時也導致醫療費用迅速上漲，給患者家庭和社會帶來了沉重的經濟負擔。2016年全球肺癌的經濟成本相比過去十年增長了近50%[9]；法國的幾項研究結果表明肺癌治療平均成本的增加主要歸因于靶向治療[10-12]；EGFR-TKIs治療的費用在患者和社會的經濟負擔中占比較高[13]。國家醫保局已開展了抗癌藥醫保準入專項談判以減輕肺癌患者的經濟負擔[14]。
EGFR突變陽性NSCLC患者的一線治療策略具有多個選擇，在臨床實踐中成本-效用比（cost effectiveness ratio，CER）是醫生與患者選擇一線靶向治療策略時需要考慮的重要因素。目前，中國已經批準上市的第一代EGFR-TKIs有吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼。但現有的研究中涉及衛生經濟學領域的實證研究較少，國內已有的研究多從藥物經濟學角度進行系統評價、構建的Markov模型中各項參數基本來源于文獻資料、治療成本只考慮了直接醫療費用，缺乏基于一手資料的大樣本真實世界研究。因此，本研究基于四川大學華西醫院的大樣本肺癌真實世界臨床研究數據，全面評估三種一代EGFR-TKIs藥物一線治療晚期NSCLC的臨床療效、安全性和經濟性，并通過構建Markov模型從全社會的角度對成本消耗和健康產出進行成本-效用分析，篩選得到最具成本-效用的一線靶向治療藥物，幫助醫生和患者進行科學決策，為診療指南和醫保政策的制定提供證據。
1 對象與方法
1.1 數據來源
本研究采用患者登記研究，數據來源于四川大學華西醫院2009—2019年NSCLC患者的多維真實世界數據，采用雙向隊列研究方法，回顧性收集2016年前確診患者的信息，對2016年后確診的患者開展前瞻性觀察隨訪，收集患者在一線靶向治療期間的疾病進展（progressive disease，PD）情況、臨床療效、不良反應，以及二線治療方案、生存結局與終身治療費用等數據。
1.2 研究對象
本研究的目標人群為進行過EGFR基因檢查，且一線治療采用一代EGFR-TKIs靶向治療的晚期NSCLC患者。納入標準：① 經組織學或細胞學確診為Ⅳ期的NSCLC患者；② 確診時間為2009年1月1日至2019年12月30日；③ 有明確的EGFR基因檢測結果；④ 經評估為不可手術或出現轉移的患者；⑤ 一線治療接受一代EGFR-TKIs靶向治療；⑥ 具有完整可評估的病歷資料和影像學資料；⑦ 具有靶向治療前后的血液學檢查結果。排除標準：① 肺轉移瘤或者合并其他腫瘤；② 靶向治療前接受過其他抗腫瘤治療；③ 彌漫多發肺部病灶或大量胸腔積液，無可用于療效評價的靶病灶；④ 治療開始后未再接受過胸部CT復查，不能評估療效。
1.3 療效與安全性評價
療效評價標準依據實體瘤近期客觀療效評價標準（RECIST v1.1）[15]，NSCLC患者在治療一個月后進行近期療效評價，若治療有效（達到完全緩解、部分緩解或者疾病穩定），則每兩個月進行影像學檢查評估。安全性評價按照美國國家腫瘤研究所的不良事件常用術語標準（NCI CTCAE v4.0）進行評價[16]，收集治療過程中的不良反應、血液生化指標、對應的處置方案及轉歸。本研究每6個月開展一次大規模隨訪，隨訪截止時間為2021年10月30日或患者死亡時間，研究數據經過脫敏處理。本研究經過四川大學華西醫院倫理委員會批準（審批號：2019審［195］號）。
1.4 Markov模型
采用TreeAge軟件（2020版），構建晚期NSCLC患者一線EGFR-TKIs靶向治療的Markov模型，疾病過程包括無進展生存（progression-free survival，PFS）、PD和死亡三種狀態，所有患者均從PFS狀態開始向另一種健康狀態轉變，三種狀態之間的轉化關系見圖1。模型以1個月為循環周期，共模擬60個周期（由于晚期NSCLC生存率較低，故研究選取5年為研究期限）。三種狀態之間的轉換概率采用本研究中臨床療效評價指標中的真實世界數據進行生存分析，繪制擬合生存曲線，通過Weibull模型計算得到[17]。
圖1
EGFR-TKIs一線治療晚期NSCLC的Markov模型
1.5 成本和效用值
本研究從社會學角度出發，采用自下而上法測量晚期NSCLC患者自確診以來到研究終止時的終生費用，包括直接醫療成本、直接非醫療成本和間接成本。直接醫療成本包括住院費用、門診費用和自購藥物費用，采用直接法從醫院病案統計管理信息系統調取。直接非醫療成本包括交通費、陪護費用、伙食營養費、陪護人員食宿費，采用方便抽樣調查的方法通過問卷收集，本研究共發放問卷225份，回收有效問卷200份，有效回收率88.9%。間接成本包括患者損失和照料者損失，通過問卷調查患者月平均誤工天數和家屬陪護的月平均誤工天數，采用人力資本法計算納入患者的時間成本[18]。抗癌藥物及不良反應治療相關藥物價格按四川大學華西醫院的收費標準，并根據中國藥物經濟學研究指南的推薦，選擇3%的貼現率對成本進行貼現。PFS期的直接治療成本主要包括靶向藥物成本、門診及檢查費用成本、處理Ⅲ～Ⅳ級不良反應的成本，計算不同EGFR-TKIs藥物治療時各狀態的月均成本。
健康效用指標采用質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALYs），其區間為0～1，0為死亡，1為完美健康狀態。因部分回顧性患者無法通過測量獲得健康效用值，故本研究中各狀態的效用值從國外公開發表的文獻研究中獲得，三種EGFR-TKIs藥物的健康效用值見表1。
表1
晚期NSCLC患者各狀態健康效用值
1.6 成本-效用分析
利用轉換概率、治療總成本、健康效用及貼現等參數，從全社會視角和研究時限，計算比較三種EGFR-TKIs藥物的CER和增量CER（incremental cost effectiveness ratio，ICER），并與意愿支付（willingness to pay，WTP）閾值進行比較，本研究中WTP閾值/QALYs為3倍2020年中國人均國民生產總值（216 000元）[25]。
1.7 敏感性分析
根據成本-效用分析結果，對Markov模型中的各變量進行單因素敏感性分析，各變量對研究結果的影響用龍卷風圖呈現，并基于蒙特卡羅模擬10 000個事件的概率敏感性分析，繪制成本-效用可接受曲線（cost-effectiveness acceptability curve，CEAC）來衡量不確定性分析的結果。
1.8 統計分析
采用SPSS 26.0軟件進行統計分析，連續性變量根據數據是否符合正態分布采用均數±標準差或中位數（四分位數）表示，分類變量則使用頻數和百分比表示；采用卡方檢驗對分類數據進行比較用；Kaplan-Meier法繪制生存曲線，用Log-rank檢驗比較各亞組間的療效差異，檢驗水準為a=0.05（雙側）。研究過程中的失訪患者及無事件（無PD或死亡）發生的患者按照已知的最后存活時間作為刪失數據進行統計處理。采用TreeAge軟件（2020版）構建Markov模型并進行敏感性分析。
2 結果
2.1 NSCLC患者基本特征
本研究共納入2 162例晚期NSCLC患者，排除靶向治療前臨床病理影像等資料不完整的336例患者、治療后未行胸部CT復查的315例患者后，納入使用一代EGFR-TKIs治療的患者1 511例。研究對象中男性595例、女性916例，年齡范圍20～95歲，平均年齡59.2±11.2歲，其基線特征見表2，可見除基因突變亞型外，三組患者在性別、年齡、吸煙史和遠處轉移數量方面比較差異無統計學意義（P>0.05）。
表2
納入患者的基本特征（N=1 511）
2.2 療效評價與轉移概率
療效評估發現接受EGFR-TKIs一線治療的晚期NSCLC患者的中位PFS（median progression-free survival，mPFS）為12.9個月［95%CI（12.2，13.5）］，中位生存期（median overall survival，mOS）為30.2個月［95%CI（28.6，31.8）］，1年、3年和5年的總生存率分別為84.4%、30.4%和6.8%。比較三種EGFR-TKIs藥物治療晚期NSCLC的療效，表3顯示其在最佳療效、ORR、DCR、mPFS、mOS、1/3/5年生存率均無統計學差異。采用生存分析繪制的擬合生存曲線計算得到的轉移概率見表3。
表3
三種EGFR-TKIs藥物的療效指標與轉移概率比較
2.3 安全性評價
統計分析治療過程中發生的Ⅲ～Ⅳ級不良反應事件，由表4可見使用吉非替尼引起的皮疹和肝損傷患者比例高于使用埃克替尼和厄洛替尼的患者（P<0.05）。
表4
EGFR-TKIs一線治療發生Ⅲ～Ⅳ級不良反應事件
2.4 晚期NSCLC患者的疾病經濟負擔
三種EGFR-TKIs藥物治療組的經濟負擔分析結果見表5，可見一線使用埃克替尼策略治療的患者人均總經濟負擔最低（P<0.05）；計算不同EGFR-TKIs藥物治療時各狀態的月均成本結果見表6。
表5
晚期NSCLC患者經濟負擔（元）
表6
三種EGFR-TKIs藥物一線治療NSCLC的月均成本（元/月）
2.5 成本-效用分析
以成本最小的埃克替尼作為參比組，表7分析結果顯示吉非替尼一線治療NSCLC的策略效用低，成本高；厄洛替尼與埃克替尼相比，每增加0.02 QALYs，增量成本為2 228 111.5元，遠大于3倍2020年中國人均GDP（216 000元），說明增加的成本不值得，不具備成本-效用；三種藥物之間對比，埃克替尼的CER為132 985.9元/QALYs，遠低于吉非替尼（205 005.3元/QALYs）和厄洛替尼（172 893.1元/QALYs），具有更好的成本-效用。
表7
三種EGFR-TKIs藥物的成本-效用分析
2.6 敏感性分析
將參數的變化范圍設置為基現值上浮或下降25%，單因素敏感分析結果顯示，吉非替尼與埃克替尼方案相比，對ICER影響最大的變量是轉移概率；厄洛替尼與埃克替尼方案相比，對ICER影響較大的變量是治療成本。但模型中各變量的變化未對成本-效用的分析結論造成較大影響。概率敏感性分析結果繪制的CEAC如圖2，擬合曲線顯示埃克替尼方案的可接受程度為100%，可見埃克替尼治療策略更具有成本-效用。
圖2
三種EGFR-TKIs藥物的成本-效用可接受曲線
Erlotinib：厄洛替尼；Gefitinib：吉非替尼；Icotinib：埃克替尼。
3 討論
肺癌仍然是全球癌癥相關死亡的主要原因和經濟負擔，目前抗腫瘤藥物療效欠佳，副作用大，價格昂貴，如何規范地選擇適合患者個體化的藥物并保障肺癌患者的成本-效用一直是困擾臨床醫生的決策難題。本研究中，三種一代EGRF-TKIs藥物治療晚期NSCLC的療效指標無統計學差異，也與既往研究報道相一致[26-27]。吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼擁有共同的基礎化學結構，但有不同的亞基，這些微小的差別可能導致三種藥物對NSCLC患者產生不同程度的不良反應[28]。本研究發現采用吉非替尼和厄洛替尼治療后，Ⅲ～Ⅳ不良反應發生率明顯高于埃克替尼，與Shi等[29]的研究相似，使用埃克替尼治療策略引起的不良反應主要是肝功能異常和皮疹，但這兩者的發生率明顯低于吉非替尼和厄洛替尼，說明埃克替尼具有更良好的安全性。
研究發現晚期NSCLC患者疾病經濟負擔沉重，全病程總疾病經濟負擔人均為239 726.1元，三種一代EGRF-TKIs藥物相比，一線使用埃克替尼治療策略的患者人均疾病經濟負擔最低，使用吉非替尼治療策略的患者人均疾病經濟負擔最高，這與藥物本身的價格密切相關，也可能與后續治療的方式、疾病發展過程中住院次數、住院天數等多種因素有關。
本研究由真實世界的數據驅動，從全社會的視角，綜合考慮直接非醫療成本和間接成本，建立了真實世界的中國西部肺癌衛生經濟學評價基本模型。隊列調查、生存分析、醫療費用等資料均直接來源于醫療機構，數據可靠準確，通過實證研究獲得的狀態轉移概率、不同狀態的成本等基本參數可信度高。研究發現埃克替尼的CER為132 985.9元/QALYs，遠小于吉非替尼和厄洛替尼。因而綜合考慮臨床療效、安全性和經濟性，埃克替尼方案具有絕對的成本優勢，有較好的安全性，更具有成本-效用，這與國內最新的幾項研究結果相一致[30-32]。
但真實世界研究難免存在選擇性偏倚，未來需進一步擴大樣本量研究多家醫院的數據，并通過增加隨機和分配隱藏等方式減少選擇性偏倚，提高研究結果的可靠性。NSCLC患者在實際治療過程中，PD后還會接受二線及后續治療，其后續治療方案及患者健康狀態的多樣性可能對研究結果的外推造成影響。因此臨床工作中仍需增強合理用藥意識，結合患者進展轉移灶部位、基因狀態、家庭經濟條件等情況，規范制定后續治療方案，以減輕患者的經濟負擔。另外，藥物進入醫保目錄后價格會發生變化，未來將進一步比較分析降價后一代EGRF-TKIs藥物與三代奧希替尼的成本-效用，為臨床用藥提供參考依據。
肺癌是我國及全球病死率最高的惡性腫瘤[1]，其中最常見的亞型非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）發病率約占85%[2]，五年生存率不到20%[3]。由于肺癌早期診斷率低，大部分患者就診時已為中晚期，失去手術機會。腫瘤驅動基因的發現推動肺癌治療進入了分子靶向治療的“精準醫療”和“個體化治療”時代，其中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是NSCLC中最常見的驅動基因，在亞洲人群中突變率高達50%[4-5]。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）已成為EGFR驅動基因陽性晚期NSCLC患者的標準一線治療藥物，能顯著提高療效，改善患者的預后[6-8]。靶向藥物在提高療效和生存時間的同時也導致醫療費用迅速上漲，給患者家庭和社會帶來了沉重的經濟負擔。2016年全球肺癌的經濟成本相比過去十年增長了近50%[9]；法國的幾項研究結果表明肺癌治療平均成本的增加主要歸因于靶向治療[10-12]；EGFR-TKIs治療的費用在患者和社會的經濟負擔中占比較高[13]。國家醫保局已開展了抗癌藥醫保準入專項談判以減輕肺癌患者的經濟負擔[14]。
EGFR突變陽性NSCLC患者的一線治療策略具有多個選擇，在臨床實踐中成本-效用比（cost effectiveness ratio，CER）是醫生與患者選擇一線靶向治療策略時需要考慮的重要因素。目前，中國已經批準上市的第一代EGFR-TKIs有吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼。但現有的研究中涉及衛生經濟學領域的實證研究較少，國內已有的研究多從藥物經濟學角度進行系統評價、構建的Markov模型中各項參數基本來源于文獻資料、治療成本只考慮了直接醫療費用，缺乏基于一手資料的大樣本真實世界研究。因此，本研究基于四川大學華西醫院的大樣本肺癌真實世界臨床研究數據，全面評估三種一代EGFR-TKIs藥物一線治療晚期NSCLC的臨床療效、安全性和經濟性，并通過構建Markov模型從全社會的角度對成本消耗和健康產出進行成本-效用分析，篩選得到最具成本-效用的一線靶向治療藥物，幫助醫生和患者進行科學決策，為診療指南和醫保政策的制定提供證據。
1 對象與方法
1.1 數據來源
本研究采用患者登記研究，數據來源于四川大學華西醫院2009—2019年NSCLC患者的多維真實世界數據，采用雙向隊列研究方法，回顧性收集2016年前確診患者的信息，對2016年后確診的患者開展前瞻性觀察隨訪，收集患者在一線靶向治療期間的疾病進展（progressive disease，PD）情況、臨床療效、不良反應，以及二線治療方案、生存結局與終身治療費用等數據。
1.2 研究對象
本研究的目標人群為進行過EGFR基因檢查，且一線治療采用一代EGFR-TKIs靶向治療的晚期NSCLC患者。納入標準：① 經組織學或細胞學確診為Ⅳ期的NSCLC患者；② 確診時間為2009年1月1日至2019年12月30日；③ 有明確的EGFR基因檢測結果；④ 經評估為不可手術或出現轉移的患者；⑤ 一線治療接受一代EGFR-TKIs靶向治療；⑥ 具有完整可評估的病歷資料和影像學資料；⑦ 具有靶向治療前后的血液學檢查結果。排除標準：① 肺轉移瘤或者合并其他腫瘤；② 靶向治療前接受過其他抗腫瘤治療；③ 彌漫多發肺部病灶或大量胸腔積液，無可用于療效評價的靶病灶；④ 治療開始后未再接受過胸部CT復查，不能評估療效。
1.3 療效與安全性評價
療效評價標準依據實體瘤近期客觀療效評價標準（RECIST v1.1）[15]，NSCLC患者在治療一個月后進行近期療效評價，若治療有效（達到完全緩解、部分緩解或者疾病穩定），則每兩個月進行影像學檢查評估。安全性評價按照美國國家腫瘤研究所的不良事件常用術語標準（NCI CTCAE v4.0）進行評價[16]，收集治療過程中的不良反應、血液生化指標、對應的處置方案及轉歸。本研究每6個月開展一次大規模隨訪，隨訪截止時間為2021年10月30日或患者死亡時間，研究數據經過脫敏處理。本研究經過四川大學華西醫院倫理委員會批準（審批號：2019審［195］號）。
1.4 Markov模型
采用TreeAge軟件（2020版），構建晚期NSCLC患者一線EGFR-TKIs靶向治療的Markov模型，疾病過程包括無進展生存（progression-free survival，PFS）、PD和死亡三種狀態，所有患者均從PFS狀態開始向另一種健康狀態轉變，三種狀態之間的轉化關系見圖1。模型以1個月為循環周期，共模擬60個周期（由于晚期NSCLC生存率較低，故研究選取5年為研究期限）。三種狀態之間的轉換概率采用本研究中臨床療效評價指標中的真實世界數據進行生存分析，繪制擬合生存曲線，通過Weibull模型計算得到[17]。
圖1
EGFR-TKIs一線治療晚期NSCLC的Markov模型
1.5 成本和效用值
本研究從社會學角度出發，采用自下而上法測量晚期NSCLC患者自確診以來到研究終止時的終生費用，包括直接醫療成本、直接非醫療成本和間接成本。直接醫療成本包括住院費用、門診費用和自購藥物費用，采用直接法從醫院病案統計管理信息系統調取。直接非醫療成本包括交通費、陪護費用、伙食營養費、陪護人員食宿費，采用方便抽樣調查的方法通過問卷收集，本研究共發放問卷225份，回收有效問卷200份，有效回收率88.9%。間接成本包括患者損失和照料者損失，通過問卷調查患者月平均誤工天數和家屬陪護的月平均誤工天數，采用人力資本法計算納入患者的時間成本[18]。抗癌藥物及不良反應治療相關藥物價格按四川大學華西醫院的收費標準，并根據中國藥物經濟學研究指南的推薦，選擇3%的貼現率對成本進行貼現。PFS期的直接治療成本主要包括靶向藥物成本、門診及檢查費用成本、處理Ⅲ～Ⅳ級不良反應的成本，計算不同EGFR-TKIs藥物治療時各狀態的月均成本。
健康效用指標采用質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALYs），其區間為0～1，0為死亡，1為完美健康狀態。因部分回顧性患者無法通過測量獲得健康效用值，故本研究中各狀態的效用值從國外公開發表的文獻研究中獲得，三種EGFR-TKIs藥物的健康效用值見表1。
表1
晚期NSCLC患者各狀態健康效用值
1.6 成本-效用分析
利用轉換概率、治療總成本、健康效用及貼現等參數，從全社會視角和研究時限，計算比較三種EGFR-TKIs藥物的CER和增量CER（incremental cost effectiveness ratio，ICER），并與意愿支付（willingness to pay，WTP）閾值進行比較，本研究中WTP閾值/QALYs為3倍2020年中國人均國民生產總值（216 000元）[25]。
1.7 敏感性分析
根據成本-效用分析結果，對Markov模型中的各變量進行單因素敏感性分析，各變量對研究結果的影響用龍卷風圖呈現，并基于蒙特卡羅模擬10 000個事件的概率敏感性分析，繪制成本-效用可接受曲線（cost-effectiveness acceptability curve，CEAC）來衡量不確定性分析的結果。
1.8 統計分析
采用SPSS 26.0軟件進行統計分析，連續性變量根據數據是否符合正態分布采用均數±標準差或中位數（四分位數）表示，分類變量則使用頻數和百分比表示；采用卡方檢驗對分類數據進行比較用；Kaplan-Meier法繪制生存曲線，用Log-rank檢驗比較各亞組間的療效差異，檢驗水準為a=0.05（雙側）。研究過程中的失訪患者及無事件（無PD或死亡）發生的患者按照已知的最后存活時間作為刪失數據進行統計處理。采用TreeAge軟件（2020版）構建Markov模型并進行敏感性分析。
2 結果
2.1 NSCLC患者基本特征
本研究共納入2 162例晚期NSCLC患者，排除靶向治療前臨床病理影像等資料不完整的336例患者、治療后未行胸部CT復查的315例患者后，納入使用一代EGFR-TKIs治療的患者1 511例。研究對象中男性595例、女性916例，年齡范圍20～95歲，平均年齡59.2±11.2歲，其基線特征見表2，可見除基因突變亞型外，三組患者在性別、年齡、吸煙史和遠處轉移數量方面比較差異無統計學意義（P>0.05）。
表2
納入患者的基本特征（N=1 511）
2.2 療效評價與轉移概率
療效評估發現接受EGFR-TKIs一線治療的晚期NSCLC患者的中位PFS（median progression-free survival，mPFS）為12.9個月［95%CI（12.2，13.5）］，中位生存期（median overall survival，mOS）為30.2個月［95%CI（28.6，31.8）］，1年、3年和5年的總生存率分別為84.4%、30.4%和6.8%。比較三種EGFR-TKIs藥物治療晚期NSCLC的療效，表3顯示其在最佳療效、ORR、DCR、mPFS、mOS、1/3/5年生存率均無統計學差異。采用生存分析繪制的擬合生存曲線計算得到的轉移概率見表3。
表3
三種EGFR-TKIs藥物的療效指標與轉移概率比較
2.3 安全性評價
統計分析治療過程中發生的Ⅲ～Ⅳ級不良反應事件，由表4可見使用吉非替尼引起的皮疹和肝損傷患者比例高于使用埃克替尼和厄洛替尼的患者（P<0.05）。
表4
EGFR-TKIs一線治療發生Ⅲ～Ⅳ級不良反應事件
2.4 晚期NSCLC患者的疾病經濟負擔
三種EGFR-TKIs藥物治療組的經濟負擔分析結果見表5，可見一線使用埃克替尼策略治療的患者人均總經濟負擔最低（P<0.05）；計算不同EGFR-TKIs藥物治療時各狀態的月均成本結果見表6。
表5
晚期NSCLC患者經濟負擔（元）
表6
三種EGFR-TKIs藥物一線治療NSCLC的月均成本（元/月）
2.5 成本-效用分析
以成本最小的埃克替尼作為參比組，表7分析結果顯示吉非替尼一線治療NSCLC的策略效用低，成本高；厄洛替尼與埃克替尼相比，每增加0.02 QALYs，增量成本為2 228 111.5元，遠大于3倍2020年中國人均GDP（216 000元），說明增加的成本不值得，不具備成本-效用；三種藥物之間對比，埃克替尼的CER為132 985.9元/QALYs，遠低于吉非替尼（205 005.3元/QALYs）和厄洛替尼（172 893.1元/QALYs），具有更好的成本-效用。
表7
三種EGFR-TKIs藥物的成本-效用分析
2.6 敏感性分析
將參數的變化范圍設置為基現值上浮或下降25%，單因素敏感分析結果顯示，吉非替尼與埃克替尼方案相比，對ICER影響最大的變量是轉移概率；厄洛替尼與埃克替尼方案相比，對ICER影響較大的變量是治療成本。但模型中各變量的變化未對成本-效用的分析結論造成較大影響。概率敏感性分析結果繪制的CEAC如圖2，擬合曲線顯示埃克替尼方案的可接受程度為100%，可見埃克替尼治療策略更具有成本-效用。
圖2
三種EGFR-TKIs藥物的成本-效用可接受曲線
Erlotinib：厄洛替尼；Gefitinib：吉非替尼；Icotinib：埃克替尼。
3 討論
肺癌仍然是全球癌癥相關死亡的主要原因和經濟負擔，目前抗腫瘤藥物療效欠佳，副作用大，價格昂貴，如何規范地選擇適合患者個體化的藥物并保障肺癌患者的成本-效用一直是困擾臨床醫生的決策難題。本研究中，三種一代EGRF-TKIs藥物治療晚期NSCLC的療效指標無統計學差異，也與既往研究報道相一致[26-27]。吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼擁有共同的基礎化學結構，但有不同的亞基，這些微小的差別可能導致三種藥物對NSCLC患者產生不同程度的不良反應[28]。本研究發現采用吉非替尼和厄洛替尼治療后，Ⅲ～Ⅳ不良反應發生率明顯高于埃克替尼，與Shi等[29]的研究相似，使用埃克替尼治療策略引起的不良反應主要是肝功能異常和皮疹，但這兩者的發生率明顯低于吉非替尼和厄洛替尼，說明埃克替尼具有更良好的安全性。
研究發現晚期NSCLC患者疾病經濟負擔沉重，全病程總疾病經濟負擔人均為239 726.1元，三種一代EGRF-TKIs藥物相比，一線使用埃克替尼治療策略的患者人均疾病經濟負擔最低，使用吉非替尼治療策略的患者人均疾病經濟負擔最高，這與藥物本身的價格密切相關，也可能與后續治療的方式、疾病發展過程中住院次數、住院天數等多種因素有關。
本研究由真實世界的數據驅動，從全社會的視角，綜合考慮直接非醫療成本和間接成本，建立了真實世界的中國西部肺癌衛生經濟學評價基本模型。隊列調查、生存分析、醫療費用等資料均直接來源于醫療機構，數據可靠準確，通過實證研究獲得的狀態轉移概率、不同狀態的成本等基本參數可信度高。研究發現埃克替尼的CER為132 985.9元/QALYs，遠小于吉非替尼和厄洛替尼。因而綜合考慮臨床療效、安全性和經濟性，埃克替尼方案具有絕對的成本優勢，有較好的安全性，更具有成本-效用，這與國內最新的幾項研究結果相一致[30-32]。
但真實世界研究難免存在選擇性偏倚，未來需進一步擴大樣本量研究多家醫院的數據，并通過增加隨機和分配隱藏等方式減少選擇性偏倚，提高研究結果的可靠性。NSCLC患者在實際治療過程中，PD后還會接受二線及后續治療，其后續治療方案及患者健康狀態的多樣性可能對研究結果的外推造成影響。因此臨床工作中仍需增強合理用藥意識，結合患者進展轉移灶部位、基因狀態、家庭經濟條件等情況，規范制定后續治療方案，以減輕患者的經濟負擔。另外，藥物進入醫保目錄后價格會發生變化，未來將進一步比較分析降價后一代EGRF-TKIs藥物與三代奧希替尼的成本-效用，為臨床用藥提供參考依據。
