引用本文： 呂金津, 宣建偉. 尖吻蝮蛇血凝酶對照氨甲環酸氯化鈉防治圍手術期失血有效性的真實世界研究. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(5): 513-516. doi: 10.7507/1672-2531.202209102 復制
圍手術期出血主要包括術中出血和術后出血。術后出血是外科手術中常見的并發癥之一，具有較高的致死率[1]。圍手術期出血給患者帶來了更大風險，影響患者預后，加重了患者的經濟負擔[2]。盡管臨床上可通過輸血補充圍手術期失血量，但異體輸血會增加輸血相關不良反應風險，可能導致發熱、過敏等，嚴重者可導致急性肺損傷、腎衰竭，同時加劇了血液資源消耗[3-4]。
指南中關于圍手術期止血的推薦措施包括行指定術式、使用血液制品或止血相關藥物等[5-6]，部分情況下的創傷可行壓迫止血或使用止血帶，而臨床中的干預選擇需根據實際情況做具體判斷。部分手術可能無法使用止血帶或壓迫止血[7]，或者因患者自身情況只能選擇止血藥物控制圍手術期失血。常用的減少圍手術期出血的藥物包括：① 纖維蛋白原濃縮劑；② 凝血酶及凝血因子；③ 蛇毒血凝酶類藥物；④ 賴氨酸類似物；⑤ 去氨加壓素[8]。氨甲環酸是賴氨酸類似物，作為抗纖溶藥物在臨床上廣泛應用，并被納入世界衛生組織基本藥物清單[9]。尖吻蝮蛇血凝酶是蛇毒血凝酶類藥物，能夠通過水解纖維蛋白原促進凝血，是國家一類創新藥物[10]。防治圍手術期失血對患者具有重要意義，但目前臨床如何選擇止血藥物仍缺乏真實世界證據支撐。因此，本研究采用真實世界數據，收集住院患者個體水平的用藥情況及臨床療效指標，比較注射用尖吻蝮蛇血凝酶和氨甲環酸氯化鈉注射液的有效性，為臨床用藥決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本研究數據來自溯直醫療數據庫（SuValue?），包括220家醫療機構，涵蓋46家一級醫院、140家二級醫院和34家三級醫院。本研究收集該數據庫2016年1月1日至2020年12月31日使用研究相關止血藥品的成年住院患者。根據患者就診記錄中的診斷及其他相關檢查指標、用藥等信息，識別并納入符合條件的患者。納入標準：① 手術期間僅使用注射用尖吻蝮蛇血凝酶和氨甲環酸氯化鈉注射液其中一種止血藥物；② 電子病歷信息完整；③ 基于圍術期出凝血管理麻醉專家共識[8]，結合數據庫中尖吻蝮蛇血凝酶的使用情況，納入普外科、骨科、婦產科、泌尿外科、神經外科等科室行單種手術的成人病例。排除標準：① 患者診斷為紫癜、再生障礙性貧血、白血病、血友病、各種凝血因子缺乏、肝病性凝血障礙、HIV感染、惡性腫瘤等；② 術前30天、術后無結局指標等信息。
1.2 結局指標
根據相關研究[11-15]及圍手術期常用輸血指征[16]，結合數據庫既往數據的完整性，選擇研究中的有效性評估指標，包括：住院時長（天）、紅細胞壓積（hematocrit，Hct）下降值、血紅蛋白（hemoglobin，HB）下降值[17]、估計總失血量（estimated total blood loss，eTBL）。eTBL根據患者血容量（patient blood volume，PBV）及Hct計算[18]。eTBL=PBV×（Hctpre?Hctpost）/（Hctpre+Hctpost）×2。其中Hctpre為術前首次Hct水平，Hctpost為術后第一天或術后第三天Hct水平；PBV=k1×身高3+k2×體重+k3（男性：k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性：k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3）。
1.3 統計分析
采用R 3.5.3軟件對基線情況進行統計描述，并進行傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM），采用最鄰近匹配法，對患者的年齡、性別、醫保類型、就診醫院等級、術前4項凝血功能指標進行匹配，判斷兩組間基線資料的均衡性。對非正態分布的指標采用Wilcoxon秩和檢驗，對符合正態分布的指標采用t檢驗，設定P<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 患者篩選流程及結果
共檢索到51 549例患者，包括使用尖吻蝮蛇血凝酶患者16 387例，使用氨甲環酸氯化鈉患者35 182例。經篩選獲得使用尖吻蝮蛇血凝酶患者1 859例，使用氨甲環酸氯化鈉患者3 781例。根據基線特征進行1∶1的傾向性評分匹配后，兩組各858例患者入組。
2.2 納入患者的基線特征
納入患者的基線特征見表1。兩組患者在年齡、性別、醫保類型、就診醫院等級和術前4項凝血功能指標的差異均無統計學意義（P>0.05）。
表1
納入患者的基線特征
2.3 有效性指標
結果顯示，尖吻蝮蛇血凝酶組患者的住院時長、Hct下降值、HB下降值和平均eTBL均低于氨甲環酸氯化鈉組，差異均有統計學意義（P<0.01）。見表2。
表2
兩組患者有效性指標的比較結果
3 討論
本研究表明，在普外科、骨科、婦產科、泌尿外科、神經外科中，使用尖吻蝮蛇血凝酶的患者比使用氨甲環酸氯化鈉的患者平均住院時間、平均Hct和HB下降值、平均eTBL均更少，差異有統計學意義。有研究表明HB下降增加輸血風險，每下降1g/dL，輸血風險增加3.7倍[19]。當前研究結果證明尖吻蝮蛇血凝酶用于止血、防止圍手術期失血、再輸血的有效性優于氨甲環酸氯化鈉。
目前直接對比尖吻蝮蛇血凝酶和氨甲環酸注射液止血效果的研究結果顯示，在婦科應用中尖吻蝮蛇血凝酶有較好的止血效果[20-21]，但在老年患者轉子間骨折內固定術中，氨甲環酸止血效果更優[22]。氨甲環酸是臨床中常用的針對原發性纖溶的止血藥物，在創傷、產后出血、骨科、心臟外科止血的有效性得到了廣泛驗證[23-25]。原發性纖溶的主要成因是纖溶酶原激活物（t-PA、u-PA）過多，抑制作用減少。涉及臟器的創傷或手術以及婦產科的患者存在較高水平的纖溶酶原激活物[26]，易導致原發性纖溶出血，氨甲環酸在上述患者中有較好效果。盡管氨甲環酸引發深靜脈血栓、肺栓塞等血栓事件的可能性較小，但伴隨劑量增加仍可能提高癲癇發生風險[27]。尖吻蝮蛇血凝酶是促進纖維蛋白原向纖維蛋白單體轉化的單一成分血凝酶，具有毒性小、起效快、作用持久的特點[28]。有研究表明，手術切口多為小血管出血或毛細管滲血，尖吻蝮蛇血凝酶用于減少手術切口出血有明顯效果，且由于其不含凝血因子X（FXa），不易導致血栓形成[13,29]。相關的不良反應監測結果顯示其安全性良好，但仍應注意偶有發生的過敏反應[30]。
本研究的創新性在于在真實世界場景下，采用真實世界數據，直接比較尖吻蝮蛇血凝酶和氨甲環酸氯化鈉用于止血的效果，為臨床決策提供了依據。本研究的局限性如下：① 采用回顧性數據，考慮到數據可及性問題，入組病例有限，未能將納入病例按科室、術式進行匹配后再做評估。② 由于數據庫的局限性，未能納入更全面的結局指標，包括失血時間、術中失血量、輸血量等有效性指標。
綜上所述，基于當前真實世界證據，尖吻蝮蛇血凝酶用于住院患者圍手術期止血的有效性優于氨甲環酸氯化鈉。
圍手術期出血主要包括術中出血和術后出血。術后出血是外科手術中常見的并發癥之一，具有較高的致死率[1]。圍手術期出血給患者帶來了更大風險，影響患者預后，加重了患者的經濟負擔[2]。盡管臨床上可通過輸血補充圍手術期失血量，但異體輸血會增加輸血相關不良反應風險，可能導致發熱、過敏等，嚴重者可導致急性肺損傷、腎衰竭，同時加劇了血液資源消耗[3-4]。
指南中關于圍手術期止血的推薦措施包括行指定術式、使用血液制品或止血相關藥物等[5-6]，部分情況下的創傷可行壓迫止血或使用止血帶，而臨床中的干預選擇需根據實際情況做具體判斷。部分手術可能無法使用止血帶或壓迫止血[7]，或者因患者自身情況只能選擇止血藥物控制圍手術期失血。常用的減少圍手術期出血的藥物包括：① 纖維蛋白原濃縮劑；② 凝血酶及凝血因子；③ 蛇毒血凝酶類藥物；④ 賴氨酸類似物；⑤ 去氨加壓素[8]。氨甲環酸是賴氨酸類似物，作為抗纖溶藥物在臨床上廣泛應用，并被納入世界衛生組織基本藥物清單[9]。尖吻蝮蛇血凝酶是蛇毒血凝酶類藥物，能夠通過水解纖維蛋白原促進凝血，是國家一類創新藥物[10]。防治圍手術期失血對患者具有重要意義，但目前臨床如何選擇止血藥物仍缺乏真實世界證據支撐。因此，本研究采用真實世界數據，收集住院患者個體水平的用藥情況及臨床療效指標，比較注射用尖吻蝮蛇血凝酶和氨甲環酸氯化鈉注射液的有效性，為臨床用藥決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本研究數據來自溯直醫療數據庫（SuValue?），包括220家醫療機構，涵蓋46家一級醫院、140家二級醫院和34家三級醫院。本研究收集該數據庫2016年1月1日至2020年12月31日使用研究相關止血藥品的成年住院患者。根據患者就診記錄中的診斷及其他相關檢查指標、用藥等信息，識別并納入符合條件的患者。納入標準：① 手術期間僅使用注射用尖吻蝮蛇血凝酶和氨甲環酸氯化鈉注射液其中一種止血藥物；② 電子病歷信息完整；③ 基于圍術期出凝血管理麻醉專家共識[8]，結合數據庫中尖吻蝮蛇血凝酶的使用情況，納入普外科、骨科、婦產科、泌尿外科、神經外科等科室行單種手術的成人病例。排除標準：① 患者診斷為紫癜、再生障礙性貧血、白血病、血友病、各種凝血因子缺乏、肝病性凝血障礙、HIV感染、惡性腫瘤等；② 術前30天、術后無結局指標等信息。
1.2 結局指標
根據相關研究[11-15]及圍手術期常用輸血指征[16]，結合數據庫既往數據的完整性，選擇研究中的有效性評估指標，包括：住院時長（天）、紅細胞壓積（hematocrit，Hct）下降值、血紅蛋白（hemoglobin，HB）下降值[17]、估計總失血量（estimated total blood loss，eTBL）。eTBL根據患者血容量（patient blood volume，PBV）及Hct計算[18]。eTBL=PBV×（Hctpre?Hctpost）/（Hctpre+Hctpost）×2。其中Hctpre為術前首次Hct水平，Hctpost為術后第一天或術后第三天Hct水平；PBV=k1×身高3+k2×體重+k3（男性：k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性：k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3）。
1.3 統計分析
采用R 3.5.3軟件對基線情況進行統計描述，并進行傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM），采用最鄰近匹配法，對患者的年齡、性別、醫保類型、就診醫院等級、術前4項凝血功能指標進行匹配，判斷兩組間基線資料的均衡性。對非正態分布的指標采用Wilcoxon秩和檢驗，對符合正態分布的指標采用t檢驗，設定P<0.05為差異具有統計學意義。
2 結果
2.1 患者篩選流程及結果
共檢索到51 549例患者，包括使用尖吻蝮蛇血凝酶患者16 387例，使用氨甲環酸氯化鈉患者35 182例。經篩選獲得使用尖吻蝮蛇血凝酶患者1 859例，使用氨甲環酸氯化鈉患者3 781例。根據基線特征進行1∶1的傾向性評分匹配后，兩組各858例患者入組。
2.2 納入患者的基線特征
納入患者的基線特征見表1。兩組患者在年齡、性別、醫保類型、就診醫院等級和術前4項凝血功能指標的差異均無統計學意義（P>0.05）。
表1
納入患者的基線特征
2.3 有效性指標
結果顯示，尖吻蝮蛇血凝酶組患者的住院時長、Hct下降值、HB下降值和平均eTBL均低于氨甲環酸氯化鈉組，差異均有統計學意義（P<0.01）。見表2。
表2
兩組患者有效性指標的比較結果
3 討論
本研究表明，在普外科、骨科、婦產科、泌尿外科、神經外科中，使用尖吻蝮蛇血凝酶的患者比使用氨甲環酸氯化鈉的患者平均住院時間、平均Hct和HB下降值、平均eTBL均更少，差異有統計學意義。有研究表明HB下降增加輸血風險，每下降1g/dL，輸血風險增加3.7倍[19]。當前研究結果證明尖吻蝮蛇血凝酶用于止血、防止圍手術期失血、再輸血的有效性優于氨甲環酸氯化鈉。
目前直接對比尖吻蝮蛇血凝酶和氨甲環酸注射液止血效果的研究結果顯示，在婦科應用中尖吻蝮蛇血凝酶有較好的止血效果[20-21]，但在老年患者轉子間骨折內固定術中，氨甲環酸止血效果更優[22]。氨甲環酸是臨床中常用的針對原發性纖溶的止血藥物，在創傷、產后出血、骨科、心臟外科止血的有效性得到了廣泛驗證[23-25]。原發性纖溶的主要成因是纖溶酶原激活物（t-PA、u-PA）過多，抑制作用減少。涉及臟器的創傷或手術以及婦產科的患者存在較高水平的纖溶酶原激活物[26]，易導致原發性纖溶出血，氨甲環酸在上述患者中有較好效果。盡管氨甲環酸引發深靜脈血栓、肺栓塞等血栓事件的可能性較小，但伴隨劑量增加仍可能提高癲癇發生風險[27]。尖吻蝮蛇血凝酶是促進纖維蛋白原向纖維蛋白單體轉化的單一成分血凝酶，具有毒性小、起效快、作用持久的特點[28]。有研究表明，手術切口多為小血管出血或毛細管滲血，尖吻蝮蛇血凝酶用于減少手術切口出血有明顯效果，且由于其不含凝血因子X（FXa），不易導致血栓形成[13,29]。相關的不良反應監測結果顯示其安全性良好，但仍應注意偶有發生的過敏反應[30]。
本研究的創新性在于在真實世界場景下，采用真實世界數據，直接比較尖吻蝮蛇血凝酶和氨甲環酸氯化鈉用于止血的效果，為臨床決策提供了依據。本研究的局限性如下：① 采用回顧性數據，考慮到數據可及性問題，入組病例有限，未能將納入病例按科室、術式進行匹配后再做評估。② 由于數據庫的局限性，未能納入更全面的結局指標，包括失血時間、術中失血量、輸血量等有效性指標。
綜上所述，基于當前真實世界證據，尖吻蝮蛇血凝酶用于住院患者圍手術期止血的有效性優于氨甲環酸氯化鈉。
