引用本文： 張鴻儒, 楊莉萍. 含哌拉西林制劑不良反應的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(2): 191-196. doi: 10.7507/1672-2531.202208061 復制
哌拉西林鈉是半合成的廣譜青霉素類抗生素，對常見的G-菌、部分G+及厭氧菌均有較好的抗菌作用。該藥通過與細菌的青霉素結合蛋白結合，抑制細菌脂膜和細胞壁合成，從而導致細胞形態瓦解及抑制細胞分裂。由于該藥易被β-內酰胺酶水解，所以常與他唑巴坦或舒巴坦制成復方制劑，以保證對產酶細菌的殺菌能力。哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉于1992年在法國首先上市，此后陸續于美國、歐洲各國、日本、新加坡等地上市銷售，1998年10月在中國上市。由于哌拉西林復方制劑的抗菌譜廣、穩定性好，被作為各種復雜感染經驗用藥的一線選擇[1]。但隨著哌拉西林制劑在臨床上的廣泛使用，其發生藥品不良反應（adverse drug reactions，ADRs）的報道也隨之增多[2-3]。目前哌拉西林制劑的安全性數據幾乎都來自于隨機對照試驗或散在的個案報道，缺乏關于含哌拉西林制劑ADRs的系統評價和分析。因此，本文系統評價其上市以來的ADRs相關案例報告，以期為臨床提供更多安全性數據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
個案報告或可提取單個病案信息的個案系列。
1.1.2 研究對象
臨床使用哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林/舒巴坦和哌拉西林引起的ADRs。
1.1.3 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法獲取原始數據或數據無法轉化和應用。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集含哌拉西林制劑引起ADRs的個案報告，檢索時限均為建庫至2021年12月31日。檢索以自由詞為主，同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。檢索詞限定為：piperacillin+case reports。
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 基本信息：發表年份、患者年齡、性別、種族、基礎疾病、報道中的所有用藥及用法用量；② ADRs信息：累及部位、具體癥狀、發生時間、持續時間、消失時間；③ ADRs處理：是否停藥、治療ADR用藥、是否再激發、結局和轉歸。由于納入研究為案例報告，未進行偏倚風險評價。
1.4 統計分析
使用Excel軟件進行數據提取，對結果進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1 263篇。所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=135）、EMbase（n=294)、WanFang Data（n=128）、VIP（n=141）、CNKI（n=297），經逐層篩選，最終納入168篇個案報告，包括170例患者。
2.2 納入患者的基本情況
含哌拉西林制劑ADRs患者的年齡、性別構成見表1。
表1
納入患者的年齡、性別構成
2.3 ADRs累及系統/器官及主要臨床表現
在報道的170例患者中，含哌拉西林制劑引起的ADRs主要累及全身（n=55）、血液系統（n=48）、皮膚及軟組織系統（n=39）、神經系統（n=18）、胃腸道系統（n=3）、心血管系統（n=3）、腎與泌尿系統（n=2）、肝膽系統（n=1），同時也有出現低鉀血癥（n=1）等表現（表2）。
表2
哌拉西林ADRs累及系統/器官及主要臨床表現（例）
55例累及全身的ADRs主要表現為過敏性休克（n=29），多數（n=28）在第一次輸注過程中發生，最快在輸注10分鐘后發生。過敏性休克消失時間在10分鐘～2天之間，2例患者因嚴重過敏性休克死亡。
有19例患者出現藥物熱，發生中位時間為8.5天（2～19天），消失中位時間2天（1～7天）。除4例使用地塞米松或布洛芬等藥物對癥治療外，其余患者停藥后體溫很快下降至正常。
有7例患者出現寒戰、全身麻木、癢感波及全身等過敏反應，其中6例在使用1次后出現，1例為使用2天后出現。出現癥狀后均停藥并給予對癥治療，在10分鐘～3天癥狀消退。
48例血液系統ADRs主要表現為血小板減少癥（n=15），發生中位時間是8天（1～22天），消失中位時間4天（2～15天）。白細胞或中性粒細胞減少（n=9）發生中位時間14天（8～19天），消失中位時間1天（1～8天）。免疫溶血性貧血（n=6）、血紅蛋白降低（n=5）發生中位時間9天（4～30天），消失中位時間6天（2～14天）。骨髓抑制（n=7）、噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（n=3）、凝血障礙（n=2）和嗜酸性粒細胞增多性肺炎（n=1）停藥并給予對癥治療后都可緩解。出現血液系統ADRs的患者中24例有腎功能損傷基礎疾病；血紅蛋白降低或免疫性溶血患者中有7例合并囊性纖維化的基礎疾病，3例噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥患者均為小于10歲的兒童。免疫溶血性貧血說明書中未提及。
39例皮膚及軟組織系統ADRs主要表現為皮疹（n=17），發生時間在1次～13天，消失時間在5分鐘～14天。3例患者因發生嚴重表皮壞死松解癥死亡，其中2例年齡大于65歲且有基礎疾病，1例為不足1歲的嬰兒。
18例神經系統ADRs主要表現為抽搐（n=10）、下肢疼痛（n=4）、出現幻覺（n=2）、煩躁不安（n=2），發生時間1次～11天，消失時間5分鐘～5天。年齡大于65歲的患者有11例，占發生神經系統ADRs總人數的61.11%；出現幻覺的2例患者年齡均大于65歲且伴腎功能不全。抽搐和出現幻覺說明書中未提及。
其他ADRs見表2，其中Kounis綜合征說明書中未提及。
2.4 ADRs處理情況及預后
發生ADRs后，170例患者有169例停藥，1例患者植入含哌拉西林骨水泥，予對癥治療。
過敏性休克的29例患者全部予以腎上腺素聯合地塞米松搶救治療。出現過敏反應的7例患者中1例停藥后癥狀緩解而未采取其他措施，6例給予地塞米松。19例藥物熱患者中，14例停藥后癥狀緩解，4例給予地塞米松聯合異丙嗪治療，1例給予布洛芬退熱。
發生血液系統ADRs的48例患者中，11例接受靜脈輸注類固醇藥物治療，10例采取升白細胞藥物治療，5例接受輸注血漿、血紅蛋白或血小板等血液制品治療，4例輸注免疫球蛋白，1例腎功能較差的患者采取了血液透析，其余患者停藥后癥狀逐漸改善。
出現皮膚及軟組織ADRs的39例患者中，29例給予類固醇藥物治療，2例接受局部涂抹類固醇類藥物，4例輸注免疫球蛋白，其余患者停藥后癥狀消退。
出現神經系統ADRs的18例患者中，5例給予地西泮鎮靜治療，5例給予靜脈輸注類固醇類藥物，3例血液透析，其余患者停藥后癥狀好轉。
出現Kounis綜合征的患者立即停藥，予氫化可的松、硝酸鹽后胸痛逐漸改善；其余患者均采取對癥治療后癥狀逐漸好轉。
所有發生ADRs患者中，死亡6例，包括發生嚴重的大皰表皮松解癥3例、過敏性休克2例和嚴重肺炎1例（患者為轉移性腎癌，死亡可能與哌拉西林無關）[4]。可見大皰表皮松解癥和過敏性休克是含哌拉西林制劑ADRs導致死亡的主要原因。其余患者有30例停藥后痊愈，134例對癥處理后癥狀改善，未再出現類似癥狀。
2.5 不同制劑哌拉西林ADRs的比較
對不同制劑哌拉西林ADRs的發生情況進行比較，全身瘙癢癥狀僅在使用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉的患者中出現，國產哌拉西林/舒巴坦和哌拉西林鈉出現最多的癥狀為呼吸困難，尚無哌拉西林鈉引起意識障礙的報道。不同制劑哌拉西林ADRs的比較情況見表3。
表3
不同制劑哌拉西林ADRs的比較結果
3 討論
哌拉西林是半合成的脲基青霉素類抗生素，對常見G-致病菌有較好的抗菌活性，但在用于治療感染性疾病的同時，對其可累及多個系統或重要臟器的ADRs也不容忽視[5-6]。本研究發現含哌拉西林制劑引起的ADRs主要累及全身、血液系統、皮膚及軟組織系統、神經系統、胃腸道系統及肝、腎、心臟等重要臟器，同時也會引起電解質紊亂。全身ADRs包括過敏性休克及過敏反應、藥物熱等；血液系統ADRs包括各類血細胞減少，以血小板和白細胞的減少最為常見；皮膚及軟組織ADRs主要表現為皮疹或局部水腫；神經系統ADRs表現類型較多，包括抽搐、煩躁、下肢疼痛和出現幻覺；其他ADRs發生頻率較低，如胃腸道反應、肝腎功能損害、心動過緩、心衰和低鉀血癥。大部分ADRs在停藥或予對癥治療后可痊愈，但過敏性休克、表皮壞死松解癥可能導致死亡，需引起廣泛關注和重視。
本研究發現Kounis綜合征之前未報道且藥品說明書中未提及，抽搐和出現幻覺藥品說明書中也未提及。Kounis綜合征被定義為在過敏或過敏反應中與肥大細胞和血小板活化相關的急性冠狀動脈綜合征。之前人們一直將此類心臟癥狀歸為過敏反應，直到1991年，Kounis和Zavras將變應性心絞痛和過敏性心肌梗死統稱為Kounis綜合征。Kounis綜合征可由膜翅目昆蟲叮咬、食物過敏和藥物引起，造影劑、靜脈麻醉藥、非甾體抗炎藥等都有引起Kounis綜合征的報道[7-8]。Kounis綜合征是一種致命的緊急情況，臨床上常被低估[9]。雖然在癥狀上與過敏性休克有相似之處，如胸痛和心動過速，但在治療上差異很大。過敏性休克的標準治療方案為腎上腺素和地塞米松，但Kounis綜合征最常用的治療用藥為靜脈注射類固醇、硝酸甘油、H1-阻滯劑和H2-阻滯劑[10]。但腎上腺素的應用仍存在爭議：因其可能加重心臟缺血，延長QT特征，誘發心律失常，最重要的是，可能促進動脈粥樣斑塊破裂和血壓驟然增加，加重病情。此時使用硝酸酯類藥物可能有更大獲益[9,11-12]。
發生抽搐或出現幻覺的患者比例較高，占神經系統ADRs患者總數的2/3，均為高齡，且大多數有腎臟基礎疾病。哌拉西林及其他青霉素類抗生素對神經系統的影響已有多項研究，其機制為哌拉西林中的β-內酰胺環與抑制性神經遞質-γ氨基丁酸具有結構相似性。哌拉西林相關神經毒性的易感因素包括：過量使用、腎功能受損、高齡、合并中樞神經系統基礎疾病，以及同時使用腎毒性藥物等[13-17]。此類ADRs在停藥后可很快緩解，一般不會造成嚴重后果，但對于有中樞神經基礎疾病的患者可能加重病情，用藥時需謹慎。另外，本研究還發現，哌拉西林引起抽搐或出現幻覺的患者均使用了哌拉西林加酶復方制劑，而全身ADRs的個案報道中沒有哌拉西林鈉單藥引起意識障礙的報道，說明聯用β-內酰胺酶抑制劑可能促進了哌拉西林對患者神經系統的影響，但具體機制不詳。
哌拉西林制劑引起的過敏反應主要為哌拉西林降解生成的雜質引起。哌拉西林的基本結構為6-氨基青霉烷酸，此結構穩定性較差，易降解產生青霉烯酸、青霉噻唑蛋白、6-氨基青霉烷酸高分子聚合物等，可作為抗原或半抗原引起過敏反應[6,18-19]。田力等[20]研究發現，國產哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉和進口制劑相比雜質含量較高，導致用藥后過敏反應發生率和嚴重程度不同。本研究納入過敏反應病例報道中，僅有1例使用進口哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉，其余均為使用國產制劑引起，癥狀也更為嚴重，這可能與藥物制備工藝相關。
表皮壞死松解癥是一種嚴重的藥源性皮膚-黏膜反應，以水皰及泛發性表皮松解為特征，可伴有肝臟、腎臟等多系統器官受累。急性期可伴隨多器官功能衰竭，有較高的致死率。年齡>40歲和表皮松解面積>10%體表面積為死亡的高危因素[21]。《Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥診療專家共識》推薦治療方案包括創面管理、營養支持、糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白、環孢素和TNF-α拮抗劑等[22]。本研究納入6例表皮壞死松解癥患者，其中3例因病情發展迅速，最終導致多器官功能衰竭而死亡[23-25]。可見表皮壞死松解癥致死率非常高，在使用哌拉西林時要警惕。
本研究的局限性：① 只納入個案病例報告，可能是報告的更嚴重或更稀少的ADRs，無法完全反應真實世界的情況；② 由于病例報告樣本小及不可避免的信息缺失，進行分析和比較時可能影響結論可信度；③ 哌拉西林制劑已上市多年，但英文研究較少，影響了結果的外推性。
綜上所述，當前證據顯示，含哌拉西林制劑ADRs多累及全身，最嚴重的是表皮壞死性松解癥和過敏性休克。
哌拉西林鈉是半合成的廣譜青霉素類抗生素，對常見的G-菌、部分G+及厭氧菌均有較好的抗菌作用。該藥通過與細菌的青霉素結合蛋白結合，抑制細菌脂膜和細胞壁合成，從而導致細胞形態瓦解及抑制細胞分裂。由于該藥易被β-內酰胺酶水解，所以常與他唑巴坦或舒巴坦制成復方制劑，以保證對產酶細菌的殺菌能力。哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉于1992年在法國首先上市，此后陸續于美國、歐洲各國、日本、新加坡等地上市銷售，1998年10月在中國上市。由于哌拉西林復方制劑的抗菌譜廣、穩定性好，被作為各種復雜感染經驗用藥的一線選擇[1]。但隨著哌拉西林制劑在臨床上的廣泛使用，其發生藥品不良反應（adverse drug reactions，ADRs）的報道也隨之增多[2-3]。目前哌拉西林制劑的安全性數據幾乎都來自于隨機對照試驗或散在的個案報道，缺乏關于含哌拉西林制劑ADRs的系統評價和分析。因此，本文系統評價其上市以來的ADRs相關案例報告，以期為臨床提供更多安全性數據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
個案報告或可提取單個病案信息的個案系列。
1.1.2 研究對象
臨床使用哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林/舒巴坦和哌拉西林引起的ADRs。
1.1.3 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法獲取原始數據或數據無法轉化和應用。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、CNKI、WanFang Data和VIP數據庫，搜集含哌拉西林制劑引起ADRs的個案報告，檢索時限均為建庫至2021年12月31日。檢索以自由詞為主，同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。檢索詞限定為：piperacillin+case reports。
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 基本信息：發表年份、患者年齡、性別、種族、基礎疾病、報道中的所有用藥及用法用量；② ADRs信息：累及部位、具體癥狀、發生時間、持續時間、消失時間；③ ADRs處理：是否停藥、治療ADR用藥、是否再激發、結局和轉歸。由于納入研究為案例報告，未進行偏倚風險評價。
1.4 統計分析
使用Excel軟件進行數據提取，對結果進行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1 263篇。所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=135）、EMbase（n=294)、WanFang Data（n=128）、VIP（n=141）、CNKI（n=297），經逐層篩選，最終納入168篇個案報告，包括170例患者。
2.2 納入患者的基本情況
含哌拉西林制劑ADRs患者的年齡、性別構成見表1。
表1
納入患者的年齡、性別構成
2.3 ADRs累及系統/器官及主要臨床表現
在報道的170例患者中，含哌拉西林制劑引起的ADRs主要累及全身（n=55）、血液系統（n=48）、皮膚及軟組織系統（n=39）、神經系統（n=18）、胃腸道系統（n=3）、心血管系統（n=3）、腎與泌尿系統（n=2）、肝膽系統（n=1），同時也有出現低鉀血癥（n=1）等表現（表2）。
表2
哌拉西林ADRs累及系統/器官及主要臨床表現（例）
55例累及全身的ADRs主要表現為過敏性休克（n=29），多數（n=28）在第一次輸注過程中發生，最快在輸注10分鐘后發生。過敏性休克消失時間在10分鐘～2天之間，2例患者因嚴重過敏性休克死亡。
有19例患者出現藥物熱，發生中位時間為8.5天（2～19天），消失中位時間2天（1～7天）。除4例使用地塞米松或布洛芬等藥物對癥治療外，其余患者停藥后體溫很快下降至正常。
有7例患者出現寒戰、全身麻木、癢感波及全身等過敏反應，其中6例在使用1次后出現，1例為使用2天后出現。出現癥狀后均停藥并給予對癥治療，在10分鐘～3天癥狀消退。
48例血液系統ADRs主要表現為血小板減少癥（n=15），發生中位時間是8天（1～22天），消失中位時間4天（2～15天）。白細胞或中性粒細胞減少（n=9）發生中位時間14天（8～19天），消失中位時間1天（1～8天）。免疫溶血性貧血（n=6）、血紅蛋白降低（n=5）發生中位時間9天（4～30天），消失中位時間6天（2～14天）。骨髓抑制（n=7）、噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（n=3）、凝血障礙（n=2）和嗜酸性粒細胞增多性肺炎（n=1）停藥并給予對癥治療后都可緩解。出現血液系統ADRs的患者中24例有腎功能損傷基礎疾病；血紅蛋白降低或免疫性溶血患者中有7例合并囊性纖維化的基礎疾病，3例噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥患者均為小于10歲的兒童。免疫溶血性貧血說明書中未提及。
39例皮膚及軟組織系統ADRs主要表現為皮疹（n=17），發生時間在1次～13天，消失時間在5分鐘～14天。3例患者因發生嚴重表皮壞死松解癥死亡，其中2例年齡大于65歲且有基礎疾病，1例為不足1歲的嬰兒。
18例神經系統ADRs主要表現為抽搐（n=10）、下肢疼痛（n=4）、出現幻覺（n=2）、煩躁不安（n=2），發生時間1次～11天，消失時間5分鐘～5天。年齡大于65歲的患者有11例，占發生神經系統ADRs總人數的61.11%；出現幻覺的2例患者年齡均大于65歲且伴腎功能不全。抽搐和出現幻覺說明書中未提及。
其他ADRs見表2，其中Kounis綜合征說明書中未提及。
2.4 ADRs處理情況及預后
發生ADRs后，170例患者有169例停藥，1例患者植入含哌拉西林骨水泥，予對癥治療。
過敏性休克的29例患者全部予以腎上腺素聯合地塞米松搶救治療。出現過敏反應的7例患者中1例停藥后癥狀緩解而未采取其他措施，6例給予地塞米松。19例藥物熱患者中，14例停藥后癥狀緩解，4例給予地塞米松聯合異丙嗪治療，1例給予布洛芬退熱。
發生血液系統ADRs的48例患者中，11例接受靜脈輸注類固醇藥物治療，10例采取升白細胞藥物治療，5例接受輸注血漿、血紅蛋白或血小板等血液制品治療，4例輸注免疫球蛋白，1例腎功能較差的患者采取了血液透析，其余患者停藥后癥狀逐漸改善。
出現皮膚及軟組織ADRs的39例患者中，29例給予類固醇藥物治療，2例接受局部涂抹類固醇類藥物，4例輸注免疫球蛋白，其余患者停藥后癥狀消退。
出現神經系統ADRs的18例患者中，5例給予地西泮鎮靜治療，5例給予靜脈輸注類固醇類藥物，3例血液透析，其余患者停藥后癥狀好轉。
出現Kounis綜合征的患者立即停藥，予氫化可的松、硝酸鹽后胸痛逐漸改善；其余患者均采取對癥治療后癥狀逐漸好轉。
所有發生ADRs患者中，死亡6例，包括發生嚴重的大皰表皮松解癥3例、過敏性休克2例和嚴重肺炎1例（患者為轉移性腎癌，死亡可能與哌拉西林無關）[4]。可見大皰表皮松解癥和過敏性休克是含哌拉西林制劑ADRs導致死亡的主要原因。其余患者有30例停藥后痊愈，134例對癥處理后癥狀改善，未再出現類似癥狀。
2.5 不同制劑哌拉西林ADRs的比較
對不同制劑哌拉西林ADRs的發生情況進行比較，全身瘙癢癥狀僅在使用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉的患者中出現，國產哌拉西林/舒巴坦和哌拉西林鈉出現最多的癥狀為呼吸困難，尚無哌拉西林鈉引起意識障礙的報道。不同制劑哌拉西林ADRs的比較情況見表3。
表3
不同制劑哌拉西林ADRs的比較結果
3 討論
哌拉西林是半合成的脲基青霉素類抗生素，對常見G-致病菌有較好的抗菌活性，但在用于治療感染性疾病的同時，對其可累及多個系統或重要臟器的ADRs也不容忽視[5-6]。本研究發現含哌拉西林制劑引起的ADRs主要累及全身、血液系統、皮膚及軟組織系統、神經系統、胃腸道系統及肝、腎、心臟等重要臟器，同時也會引起電解質紊亂。全身ADRs包括過敏性休克及過敏反應、藥物熱等；血液系統ADRs包括各類血細胞減少，以血小板和白細胞的減少最為常見；皮膚及軟組織ADRs主要表現為皮疹或局部水腫；神經系統ADRs表現類型較多，包括抽搐、煩躁、下肢疼痛和出現幻覺；其他ADRs發生頻率較低，如胃腸道反應、肝腎功能損害、心動過緩、心衰和低鉀血癥。大部分ADRs在停藥或予對癥治療后可痊愈，但過敏性休克、表皮壞死松解癥可能導致死亡，需引起廣泛關注和重視。
本研究發現Kounis綜合征之前未報道且藥品說明書中未提及，抽搐和出現幻覺藥品說明書中也未提及。Kounis綜合征被定義為在過敏或過敏反應中與肥大細胞和血小板活化相關的急性冠狀動脈綜合征。之前人們一直將此類心臟癥狀歸為過敏反應，直到1991年，Kounis和Zavras將變應性心絞痛和過敏性心肌梗死統稱為Kounis綜合征。Kounis綜合征可由膜翅目昆蟲叮咬、食物過敏和藥物引起，造影劑、靜脈麻醉藥、非甾體抗炎藥等都有引起Kounis綜合征的報道[7-8]。Kounis綜合征是一種致命的緊急情況，臨床上常被低估[9]。雖然在癥狀上與過敏性休克有相似之處，如胸痛和心動過速，但在治療上差異很大。過敏性休克的標準治療方案為腎上腺素和地塞米松，但Kounis綜合征最常用的治療用藥為靜脈注射類固醇、硝酸甘油、H1-阻滯劑和H2-阻滯劑[10]。但腎上腺素的應用仍存在爭議：因其可能加重心臟缺血，延長QT特征，誘發心律失常，最重要的是，可能促進動脈粥樣斑塊破裂和血壓驟然增加，加重病情。此時使用硝酸酯類藥物可能有更大獲益[9,11-12]。
發生抽搐或出現幻覺的患者比例較高，占神經系統ADRs患者總數的2/3，均為高齡，且大多數有腎臟基礎疾病。哌拉西林及其他青霉素類抗生素對神經系統的影響已有多項研究，其機制為哌拉西林中的β-內酰胺環與抑制性神經遞質-γ氨基丁酸具有結構相似性。哌拉西林相關神經毒性的易感因素包括：過量使用、腎功能受損、高齡、合并中樞神經系統基礎疾病，以及同時使用腎毒性藥物等[13-17]。此類ADRs在停藥后可很快緩解，一般不會造成嚴重后果，但對于有中樞神經基礎疾病的患者可能加重病情，用藥時需謹慎。另外，本研究還發現，哌拉西林引起抽搐或出現幻覺的患者均使用了哌拉西林加酶復方制劑，而全身ADRs的個案報道中沒有哌拉西林鈉單藥引起意識障礙的報道，說明聯用β-內酰胺酶抑制劑可能促進了哌拉西林對患者神經系統的影響，但具體機制不詳。
哌拉西林制劑引起的過敏反應主要為哌拉西林降解生成的雜質引起。哌拉西林的基本結構為6-氨基青霉烷酸，此結構穩定性較差，易降解產生青霉烯酸、青霉噻唑蛋白、6-氨基青霉烷酸高分子聚合物等，可作為抗原或半抗原引起過敏反應[6,18-19]。田力等[20]研究發現，國產哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉和進口制劑相比雜質含量較高，導致用藥后過敏反應發生率和嚴重程度不同。本研究納入過敏反應病例報道中，僅有1例使用進口哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉，其余均為使用國產制劑引起，癥狀也更為嚴重，這可能與藥物制備工藝相關。
表皮壞死松解癥是一種嚴重的藥源性皮膚-黏膜反應，以水皰及泛發性表皮松解為特征，可伴有肝臟、腎臟等多系統器官受累。急性期可伴隨多器官功能衰竭，有較高的致死率。年齡>40歲和表皮松解面積>10%體表面積為死亡的高危因素[21]。《Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥診療專家共識》推薦治療方案包括創面管理、營養支持、糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白、環孢素和TNF-α拮抗劑等[22]。本研究納入6例表皮壞死松解癥患者，其中3例因病情發展迅速，最終導致多器官功能衰竭而死亡[23-25]。可見表皮壞死松解癥致死率非常高，在使用哌拉西林時要警惕。
本研究的局限性：① 只納入個案病例報告，可能是報告的更嚴重或更稀少的ADRs，無法完全反應真實世界的情況；② 由于病例報告樣本小及不可避免的信息缺失，進行分析和比較時可能影響結論可信度；③ 哌拉西林制劑已上市多年，但英文研究較少，影響了結果的外推性。
綜上所述，當前證據顯示，含哌拉西林制劑ADRs多累及全身，最嚴重的是表皮壞死性松解癥和過敏性休克。
