引用本文： 李莉, 李健, 普亞軍, 楊樂天, 鐘慧, 趙宇亮, 付平. HIV感染和腹膜透析相關性腹膜炎的危險因素分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(12): 1382-1385. doi: 10.7507/1672-2531.202207119 復制
獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）是由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染所致的慢性傳染病。在HIV感染者中，終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）的發病率高達34～534/10萬患者年[1]。相較于血液透析，腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）日常操作相對簡單，無需有創穿刺操作，可居家完成，對于防控院內傳染有積極作用，是HIV感染者常用的腎臟替代治療方式[2]。腹膜炎是PD最常見的并發癥之一[3]，由于HIV感染常合并細胞免疫低下，有效防控PD相關腹膜炎，對延長HIV感染的PD患者生存期具有重要意義。因此，本研究納入合并HIV感染的新進入維持性PD患者，分析PD相關腹膜炎的危險因素，為改善HIV感染者PD實施水平提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入標準：2012年1月—2020年12月期間四川大學華西醫院腎內科確診為ESRD，新置管行維持性PD的HIV陽性（+）患者，并按照1∶4的比例納入同期HIV陰性（?）患者作為對照。排除標準：① 服用免疫抑制劑或合并其他免疫缺陷疾病；② 合并腫瘤、乙肝和丙肝等慢性病毒感染；③ PD聯合血液透析者；④ 由其他原因如急腹癥、胰腺炎、肝硬化腹水等導致的腹膜炎。本研究經過四川大學華西醫院倫理委員會審核批準（批準號：2020-809），研究方法符合赫爾辛基宣言的相關要求，納入患者均簽署了臨床試驗知情同意書。
1.2 資料收集
收集患者的人口學信息、臨床及實驗室指標，通過門診或電話對所有患者進行隨訪觀察，直至出現終點指標（PD相關腹膜炎）、隨訪截止事件或時間（轉血透、腎移植、死亡、隨訪滿60個月或研究終止）。
1.3 統計分析
統計分析采用SPSS 18.0軟件。計量資料采用均數±標準差或均數（四分位間距）表示，計數資料采用頻數（百分比）表示。使用t檢驗或卡方檢驗進行單因素分析，使用二分類Logistic回歸進行多因素分析。使用Kaplan-Meier生存分析兩組患者無腹膜炎存活概率的差異，并使用Cox回歸模型校正混雜因素。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
共納入患者60例，其中HIV+患者12例，HIV?患者48例。隨訪平均時長為31.2±21.3月。納入患者的一般情況見表1。
表1
納入患者的一般情況
2.2 PD相關腹膜炎的危險因素
在研究期限內，共15例患者出現PD相關腹膜炎，其中HIV感染者占7例（46.67%）。單因素分析提示，HIV感染、性別、年齡、白細胞計數、血小板計數、血鈣水平可能和腹膜炎存在相關性（P<0.05）。將單因素分析具有統計學差異或臨床有價值的參數納入二元多因素Logistic回歸分析，結果提示HIV+組相較HIV?組，發生PD相關腹膜炎的風險顯著增加［HR=10.944，95%CI（1.503，79.707），P=0.018］。此外，血小板偏高（>150×109/L）也可能是PD相關腹膜炎的獨立危險因素（P=0.032）（表2）。
表2
PD相關腹膜炎危險因素的單因素和多因素Logistic回歸分析
2.3 PD相關腹膜炎的生存分析
Kaplan-Meier生存分析提示HIV?組5年無腹膜炎存活概率優于HIV+組（75.7% vs. 31.1%），兩組差異具有統計學意義（P=0.003）（圖1）。
圖1
納入患者PD相關腹膜炎的Kaplan-Meier生存分析（P=0.003）
單因素COX分析提示HIV感染、性別、年齡、血小板、白細胞、血鈣水平可能是PD患者無腹膜炎存活的影響因素。將上述參數及CD4+細胞計數納入多因素COX回歸分析發現，不同校正模型下，HIV感染都是PD相關腹膜炎的獨立危險因素。在校正年齡、性別、CD4+細胞、白細胞、血小板、血鈣水平后，HIV+患者5年內罹患PD相關腹膜炎的風險是HIV?患者的5.896倍［HR=5.896，95%CI（1.508，23.043），P=0.01］，差異具有統計學意義（表3）。多因素COX回歸分析也顯示，血小板偏高（>150×109/L）也可能是5年PD相關腹膜炎發病率的獨立危險因素［HR=1.014，95%CI（1.001，1.027），P=0.035］（表4）。
表3
不同COX回歸模型下HIV感染和PD相關腹膜炎的相關性
表4
PD相關腹膜炎的多因素COX回歸生存分析
3 討論
AIDS是危害我國人民健康的重大傳染病，2021年我國AIDS的發病率為4.27/10萬[4]。隨著HIV病毒感染存活人數逐年增加，ESRD合并HIV感染的患者數量也日趨增加[5]。腹膜炎是PD的常見并發癥，探究PD合并HIV感染患者發生腹膜炎的危險因素，對優化該類患者的管理具有重要臨床意義。本研究發現HIV感染者相對于非感染者，發生PD相關腹膜炎的風險顯著增加，HIV感染是PD相關腹膜炎的獨立危險因素，HIV感染者接受PD治療時應尤其重視對腹膜炎的防控。
高效抗逆轉錄病毒治療（highly active anti-retroviral therapy，HAART）的普遍應用延長了AIDS患者的病毒潛伏期和生存期。但在HIV感染的ESRD患者中，由于尿毒癥毒素和HIV對機體的共同打擊，患者預后較差[6]。2017年南非的1個研究發現，HIV感染和持續性不臥床PD（continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD）患者PD相關腹膜炎有關[7]，本研究亦證實在中國人群中HIV感染也會升高PD相關腹膜炎的風險，顯著降低無腹膜炎存活率。HIV感染引起腹膜炎風險升高的具體機制尚待闡明，免疫功能水平很可能扮演了重要作用。有研究發現CD4+T淋巴細胞水平和HIV感染者腹膜炎風險呈負相關，但在該亞組分析中，CD4+T淋巴細胞>350個/μL的HIV感染者發生腹膜炎的概率仍是HIV陰性對照組的兩倍[7]。我們的研究則發現在校正了混雜因素后，PD患者白細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、CD4+T淋巴細胞水平和腹膜炎發生風險無顯著相關性，HIV感染對腹膜炎的影響亦獨立于上述細胞水平。因此HIV感染者對PD相關腹膜炎的抗性可能并不僅反應在免疫細胞的絕對數量，而是由免疫功能的綜合水平和其他因素所共同決定的。
本研究還首次顯示血小板偏高可能是PD相關腹膜炎的獨立危險因素，但風險升高幅度有限（HR=1.014）。有研究認為，機會性感染、乙肝/丙肝病毒感染、特發性血小板減少性紫癜、藥物相關骨髓抑制均可造成HIV/AIDS患者血小板減少[8]。血小板不僅參與凝血過程，也從一定程度上反映出機體的炎癥狀態，被認為是疾病的預后指標之一。例如，血小板-白蛋白比升高和PD失敗、患者死亡等不良事件獨立相關[9]，而血小板-淋巴細胞比也對PD患者預后具有較好的預測價值[10]。平均血小板體積-血小板計數比則能較好地預測PD患者全因死亡和心血管死亡事件[11]。實際上，血小板水平的變化由眾多因素決定，如炎癥的嚴重程度、骨髓功能、凝血消耗等，機制較為復雜。血小板偏高對于HIV患者PD相關腹膜炎的影響及其機制尚需進一步研究。
本研究的局限性：① 本研究是一個單中心研究，患者樣本量較小，可能存在選擇性偏倚；② 受限于樣本量，研究未按照HIV病程、病情嚴重程度、服用藥物情況進行亞組分析；③ 本研究納入的HIV感染者病情穩定，CD4+細胞水平處于正常范圍，難以發現細胞免疫缺陷對PD相關腹膜炎風險的影響；④ 本研究僅隨訪到患者首次發生腹膜炎即為終點事件，沒有分析同一患者多次發生腹膜炎的情況，也未按腹膜炎嚴重程度進行分層。
綜上，本研究發現HIV感染是PD相關腹膜炎的獨立危險因素，會顯著降低PD患者無腹膜炎生存時間，該相關性獨立于患者的白細胞、淋巴細胞、中性粒細胞和CD4+細胞水平。
獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）是由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染所致的慢性傳染病。在HIV感染者中，終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）的發病率高達34～534/10萬患者年[1]。相較于血液透析，腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）日常操作相對簡單，無需有創穿刺操作，可居家完成，對于防控院內傳染有積極作用，是HIV感染者常用的腎臟替代治療方式[2]。腹膜炎是PD最常見的并發癥之一[3]，由于HIV感染常合并細胞免疫低下，有效防控PD相關腹膜炎，對延長HIV感染的PD患者生存期具有重要意義。因此，本研究納入合并HIV感染的新進入維持性PD患者，分析PD相關腹膜炎的危險因素，為改善HIV感染者PD實施水平提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入標準：2012年1月—2020年12月期間四川大學華西醫院腎內科確診為ESRD，新置管行維持性PD的HIV陽性（+）患者，并按照1∶4的比例納入同期HIV陰性（?）患者作為對照。排除標準：① 服用免疫抑制劑或合并其他免疫缺陷疾病；② 合并腫瘤、乙肝和丙肝等慢性病毒感染；③ PD聯合血液透析者；④ 由其他原因如急腹癥、胰腺炎、肝硬化腹水等導致的腹膜炎。本研究經過四川大學華西醫院倫理委員會審核批準（批準號：2020-809），研究方法符合赫爾辛基宣言的相關要求，納入患者均簽署了臨床試驗知情同意書。
1.2 資料收集
收集患者的人口學信息、臨床及實驗室指標，通過門診或電話對所有患者進行隨訪觀察，直至出現終點指標（PD相關腹膜炎）、隨訪截止事件或時間（轉血透、腎移植、死亡、隨訪滿60個月或研究終止）。
1.3 統計分析
統計分析采用SPSS 18.0軟件。計量資料采用均數±標準差或均數（四分位間距）表示，計數資料采用頻數（百分比）表示。使用t檢驗或卡方檢驗進行單因素分析，使用二分類Logistic回歸進行多因素分析。使用Kaplan-Meier生存分析兩組患者無腹膜炎存活概率的差異，并使用Cox回歸模型校正混雜因素。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
共納入患者60例，其中HIV+患者12例，HIV?患者48例。隨訪平均時長為31.2±21.3月。納入患者的一般情況見表1。
表1
納入患者的一般情況
2.2 PD相關腹膜炎的危險因素
在研究期限內，共15例患者出現PD相關腹膜炎，其中HIV感染者占7例（46.67%）。單因素分析提示，HIV感染、性別、年齡、白細胞計數、血小板計數、血鈣水平可能和腹膜炎存在相關性（P<0.05）。將單因素分析具有統計學差異或臨床有價值的參數納入二元多因素Logistic回歸分析，結果提示HIV+組相較HIV?組，發生PD相關腹膜炎的風險顯著增加［HR=10.944，95%CI（1.503，79.707），P=0.018］。此外，血小板偏高（>150×109/L）也可能是PD相關腹膜炎的獨立危險因素（P=0.032）（表2）。
表2
PD相關腹膜炎危險因素的單因素和多因素Logistic回歸分析
2.3 PD相關腹膜炎的生存分析
Kaplan-Meier生存分析提示HIV?組5年無腹膜炎存活概率優于HIV+組（75.7% vs. 31.1%），兩組差異具有統計學意義（P=0.003）（圖1）。
圖1
納入患者PD相關腹膜炎的Kaplan-Meier生存分析（P=0.003）
單因素COX分析提示HIV感染、性別、年齡、血小板、白細胞、血鈣水平可能是PD患者無腹膜炎存活的影響因素。將上述參數及CD4+細胞計數納入多因素COX回歸分析發現，不同校正模型下，HIV感染都是PD相關腹膜炎的獨立危險因素。在校正年齡、性別、CD4+細胞、白細胞、血小板、血鈣水平后，HIV+患者5年內罹患PD相關腹膜炎的風險是HIV?患者的5.896倍［HR=5.896，95%CI（1.508，23.043），P=0.01］，差異具有統計學意義（表3）。多因素COX回歸分析也顯示，血小板偏高（>150×109/L）也可能是5年PD相關腹膜炎發病率的獨立危險因素［HR=1.014，95%CI（1.001，1.027），P=0.035］（表4）。
表3
不同COX回歸模型下HIV感染和PD相關腹膜炎的相關性
表4
PD相關腹膜炎的多因素COX回歸生存分析
3 討論
AIDS是危害我國人民健康的重大傳染病，2021年我國AIDS的發病率為4.27/10萬[4]。隨著HIV病毒感染存活人數逐年增加，ESRD合并HIV感染的患者數量也日趨增加[5]。腹膜炎是PD的常見并發癥，探究PD合并HIV感染患者發生腹膜炎的危險因素，對優化該類患者的管理具有重要臨床意義。本研究發現HIV感染者相對于非感染者，發生PD相關腹膜炎的風險顯著增加，HIV感染是PD相關腹膜炎的獨立危險因素，HIV感染者接受PD治療時應尤其重視對腹膜炎的防控。
高效抗逆轉錄病毒治療（highly active anti-retroviral therapy，HAART）的普遍應用延長了AIDS患者的病毒潛伏期和生存期。但在HIV感染的ESRD患者中，由于尿毒癥毒素和HIV對機體的共同打擊，患者預后較差[6]。2017年南非的1個研究發現，HIV感染和持續性不臥床PD（continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD）患者PD相關腹膜炎有關[7]，本研究亦證實在中國人群中HIV感染也會升高PD相關腹膜炎的風險，顯著降低無腹膜炎存活率。HIV感染引起腹膜炎風險升高的具體機制尚待闡明，免疫功能水平很可能扮演了重要作用。有研究發現CD4+T淋巴細胞水平和HIV感染者腹膜炎風險呈負相關，但在該亞組分析中，CD4+T淋巴細胞>350個/μL的HIV感染者發生腹膜炎的概率仍是HIV陰性對照組的兩倍[7]。我們的研究則發現在校正了混雜因素后，PD患者白細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、CD4+T淋巴細胞水平和腹膜炎發生風險無顯著相關性，HIV感染對腹膜炎的影響亦獨立于上述細胞水平。因此HIV感染者對PD相關腹膜炎的抗性可能并不僅反應在免疫細胞的絕對數量，而是由免疫功能的綜合水平和其他因素所共同決定的。
本研究還首次顯示血小板偏高可能是PD相關腹膜炎的獨立危險因素，但風險升高幅度有限（HR=1.014）。有研究認為，機會性感染、乙肝/丙肝病毒感染、特發性血小板減少性紫癜、藥物相關骨髓抑制均可造成HIV/AIDS患者血小板減少[8]。血小板不僅參與凝血過程，也從一定程度上反映出機體的炎癥狀態，被認為是疾病的預后指標之一。例如，血小板-白蛋白比升高和PD失敗、患者死亡等不良事件獨立相關[9]，而血小板-淋巴細胞比也對PD患者預后具有較好的預測價值[10]。平均血小板體積-血小板計數比則能較好地預測PD患者全因死亡和心血管死亡事件[11]。實際上，血小板水平的變化由眾多因素決定，如炎癥的嚴重程度、骨髓功能、凝血消耗等，機制較為復雜。血小板偏高對于HIV患者PD相關腹膜炎的影響及其機制尚需進一步研究。
本研究的局限性：① 本研究是一個單中心研究，患者樣本量較小，可能存在選擇性偏倚；② 受限于樣本量，研究未按照HIV病程、病情嚴重程度、服用藥物情況進行亞組分析；③ 本研究納入的HIV感染者病情穩定，CD4+細胞水平處于正常范圍，難以發現細胞免疫缺陷對PD相關腹膜炎風險的影響；④ 本研究僅隨訪到患者首次發生腹膜炎即為終點事件，沒有分析同一患者多次發生腹膜炎的情況，也未按腹膜炎嚴重程度進行分層。
綜上，本研究發現HIV感染是PD相關腹膜炎的獨立危險因素，會顯著降低PD患者無腹膜炎生存時間，該相關性獨立于患者的白細胞、淋巴細胞、中性粒細胞和CD4+細胞水平。
