隨著真實世界研究的逐漸推廣，臨床實際診療過程中產生的健康醫療數據備受關注，尤其是目前普遍存在的因超說明書用藥所產生的真實世界數據更是成為相關臨床研究的沃土。我國現有真實世界研究指導原則已明確指出真實世界證據可作為當隨機對照試驗非最優選擇時支持相關藥品說明書變更的主要證據來源，但未明確具體實施流程。因此，本文基于國內外相關法律法規及研究報道，探討使用真實世界證據支持藥品說明書變更的具體實施流程和關鍵考慮，為后續研究和政策提供參考。
引用本文： 賈玉龍, 姚明宏, 徐嘉悅, 王雨寧, 林凱, 鄒康, 任燕, 孫鑫. 真實世界證據支持藥品說明書變更的關鍵考慮. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(10): 1219-1223. doi: 10.7507/1672-2531.202206130 復制
1 前言
美國于2016年頒布《21世紀治愈法案》，提出“真實世界證據可作為已獲批上市藥品的新適應癥修改及滿足上市后研究需求的證據支持”[1-2]。我國國家藥品監督管理局于2020年先后頒布《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》[3]和《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（試行）》[4]等指導文件，探索指導真實世界研究（real world study，RWS）的合理應用場景。其中一個重要場景即真實世界證據（real world evidence，RWE）可為已上市藥品的說明書變更提供證據支持。但現有指導原則尚未明確RWE支持藥品說明書變更的具體實施流程和關鍵考慮，因此，本文結合既有案例、國內外相關學術研究成果及各國監管部門的指導原則和技術規范，介紹RWE用于支持藥品說明書變更的關鍵環節和考慮，以期為進一步的研究與監管提供借鑒和參考。
2 說明書變更的假設來源
目前，產生假設來源的合理情形主要包括但不限于[5-7]：① 國外已獲批說明書變更，但國內尚未獲批的藥品，可考慮該藥品在國內相應人群中說明書變更的可行性；② 具備豐富臨床經驗的醫師從患者獲益角度出發，在充分考慮不良反應、禁忌癥、相關注意事項和患者知情等前提下，超說明書使用相關臨床藥品，但尚缺乏證據等級較高的療效和安全性證據，急需相關數據予以療效和安全性佐證；③ 基于診療過程中積累的大量真實世界數據（real world data，RWD），探索發現目標藥品對主要適應癥的相關并發癥也存在潛在的臨床療效；④ 在藥品符合說明書使用過程中，發現其存在額外的診療效果（包括不良反應/副作用也可使患者潛在獲益的情況），進而為后續研究提供參考方向和依據；⑤ 通過大量的RWD整合發現，相關藥品的適用人群可進一步拓寬到兒童/孕婦等特殊人群；⑥ 基于常規臨床診療獲取的生物樣本RWD，探索識別已上市藥品可能的新靶點及新適應癥。
3 RWE支持說明書變更的關鍵環節和考慮
能否科學合理地產生RWE支持上市后藥品的說明書修改，仍需要從研究問題、研究設計、數據質量、統計分析和倫理審查等多個環節綜合考慮研究實施的可行性及證據產生的可信度。
3.1 明確具體研究問題
RWE支持產品說明書變更屬“研究目的”范疇，在實際操作過程中，研究者須從患者獲益的角度出發，預設一個具體且有針對性的研究問題，如改變給藥劑量或途徑、增加新的適用人群和增加安全性信息等[3,8]。基于具體的研究問題，進一步明確研究設計類型、目標人群、核心數據類型及來源、既有數據質量評價、倫理審批及后續的統計分析等環節，部分環節的常規闡述均可參考本團隊已發表文獻[9-10]。下面我們將基于RWE支持藥品說明書變更這一框架性的應用場景，闡述各環節的關鍵考慮。
3.2 合理選擇研究設計
針對藥品說明書變更這種特殊的應用場景，RWS研究設計主要包括實用臨床試驗（pragmatic clinical trial，PCT）設計及觀察性研究設計（包括基于既有健康醫療數據的觀察性研究和基于研究目的的患者登記研究）[3,11-12]。
相比而言，PCT設計因較寬泛的納入排除標準和相對標準且靈活的干預措施，具備較高的外部效度。主要包括隨機化PCT和非隨機化PCT，其中非隨機化PCT可分為基于外對照的PCT（包括“歷史外對照”、“平行外對照”和“歷史外對照+平行外對照”）和基于單組目標值的PCT，其設計要點和關鍵考慮可參考本團隊已發表文獻[13]，其中RWD作為外部對照受到廣泛關注[14]。此外，若目前已有大量規范且高質量的過往臨床診療數據，則可考慮采用觀察性研究設計，如針對現有超說明書用藥數據進行回顧性分析，結合科學合理的混雜控制、偏倚控制及敏感性分析[3]，可為上市后藥品尋找潛在的獲益人群，甚至可產生RWE驅動支持上市后藥品的監管決策和說明書變更，其設計要點和關鍵考慮可參考指導原則[3-4,8]和已發表文獻[13]。因此，研究者應綜合自身研究目的和問題、目標疾病特點及患者人群特征等多個方面，結合時效性及可行性，選擇科學合理的研究設計，后續根據既有數據來源及質量對研究進行調整。
3.3 明確數據來源和質量評價
在實際應用過程中，用于產生RWE的RWD大多屬因臨床超說明書使用而被記錄的EMR數據、個人可穿戴醫療設備數據及由此而產生的安全性登記數據或患者報告結局（patient reported outcome，PRO）等，屬常規收集的健康醫療數據（routinely collected health data，RCD）[11,15]，可根據現有數據范圍與研究目的匹配程度，通過“數據治理”/“數據治理+主動收集”形成研究型數據庫[9]。而RWD的質量高低是決定療效評價可靠性和研究結果是否滿足監管要求的關鍵因素，須重點把控數據庫及數據質量，鑒于超說明書使用數據多以RCD形式存在，僅當既有數據無法滿足研究需求時，才需通過主動收集補充所需信息，而此時能否開展前瞻性數據采集，需要和監管部門密切溝通。因此，本文分別對總體數據質量及研究型數據庫的評價要點進行簡要概括。其中，主動收集數據的質量評價可參考患者登記數據庫的評價標準[9-10,16-17]。
數據質量評價主要包括：① 數據的可及性、準確性和完整性；② 樣本量大小和結局事件數；③ 關鍵變量和信息的覆蓋度；④ 數據采集時間跨度的充分性，能否發現足夠多的結局事件。研究型數據庫的評價要點主要包括：① 數據庫鏈接的準確性；② 研究人群的代表性；③ 變量提取的準確性；④ 數據清洗流程的透明性及可重復性；⑤ 非結構化轉化的可行性及數據的可溯源性；⑥ 變量標準化的規范性及異常值處理的科學性。RWD主動收集階段需額外重點關注：① 數據采集方式及標準化；② 數據錄入、傳輸、核查的準確性；③ 數據管理及修改的透明性。
此外，針對一種特殊的數據來源：國外已通過審批支持產品說明書變更的相關臨床證據，研究者可結合其研究類型［隨機對照試驗（randomised controlled trials，RCT）或RWS］、數據類型（患者個體數據或集合數據）和PICOST循證框架（population，intervention，comparison，outcomes，study design and time，PICOST）[18]等多方面綜合評價數據適用性，保證數據真實性、可靠性、完整性和可溯源性。當國外既有證據與國內研究目的相契合，且存在個體數據時，可考慮進行數據庫之間的縱向鏈接，形成綜合數據庫，并對數據標準化；當僅存集合數據時（如統計描述結果和主要結局指標效應量），此時無法完成數據整合，須合理判斷集合數據產生過程（如是否調整協變量）及其含義，便于后續證據整合。
3.4 統計學考慮
對于上述研究設計，除隨機化PCT設計需額外使用意向性治療（intention to treat，ITT）分析作為主要統計分析方法之外，整體而言更加關注混雜因素的控制和缺失值的處理[3,19-22]。包括但不限于：① 患者人群的暴露均衡性：可使用（高維）傾向性評分和疾病風險模型，有效控制人群基線均衡性；② 協變量選取的合理性：結合因果關系通路和變量自動選取，從臨床專業角度綜合判斷選取過程的合理性；③ 研究終點（結局事件）與分析方法的適用性：明確研究變量的類型、分布及分析方法的應用條件和假設，選擇合適的分析方法；④ 未觀測混雜因素的可控性：合理采用工具變量、雙重差分模型等方法對未觀測混雜因素進行有效控制，估計真實因果效應；⑤ 缺失數據評估及處理的科學性：綜合數據缺失機制，選擇合理填補處理方法，提高結果的精確性和準確性；⑥ 敏感性分析和結果的可靠性：針對上述基線信息、協變量、缺失值處理及分析方法，合理應用敏感性分析提高結果穩健性。
此外，針對國外既有臨床研究證據，個體數據可通過數據鏈接，并針對綜合數據庫進行包括但不限于：① 多變量分析，直接調整種族人群及關鍵協變量；② 基于種族人群及關鍵變量，對個體進行權重設置，通過加權多變量分析方法估計主要結局指標；③ 將國外證據和綜合數據證據作為國內證據的敏感性分析補充。集合數據則可以：① 作為先驗信息，通過貝葉斯方法對國內RWD進行統計推斷；② 通過貝葉斯Meta分析，整合國內外證據的同時合理控制異質性；③ 考慮使用無原始數據的組間比較如t檢驗或卡方檢驗，粗略估計組間差異，作為結果補充。
3.5 倫理學考慮
RWE支持藥品說明書變更雖為上市后藥品的再研究，但仍屬藥品臨床研究范疇，須嚴格遵循《赫爾辛基宣言》原則、相關倫理及政策法規要求[23]，主要包括：知情同意、數據安全脫敏和利益沖突等[24]。在該應用場景中，對于以既有RCD為主要數據來源的研究，傳統的知情同意往往不再適用，無法針對個體患者進行特定內容的知情同意，因此可考慮實施“泛知情同意”或“免除知情同意”[25]，以提高研究的可行性。同時，因研究所涉及RCD來源廣、體量大，數據安全脫敏尤為重要，須從源頭進行信息脫敏，在提高數據共享和可訪問性的同時保護患者隱私。此外，應從患者權益角度考慮研究設計選擇，杜絕任何從自身利益出發所導致的危害患者權益的行為，包括虛假宣傳、謊報瞞報不良事件等。
同時，根據我國2022年3月正式實施的《中華人民共和國醫師法》[26]相關規定：“在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫師取得患者明確知情同意后，可采用藥品說明書中未明確但具有循證醫學證據的藥品用法實施治療”。因此，本文建議在擬開展藥品說明書變更系列研究時，須提前與監管部門進行溝通，在監管部門支持、研究方案可行、患者獲益且隱私受到保護及數據質量滿足監管要求的共同前提下，方可進一步開展研究。
4 案例分析
自帕博西尼（palbociclib）于2015年首次獲批上市并用于晚期/轉移性乳腺癌女性患者的初始內分泌治療以來，其適用人群一直為雌激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2陰性的晚期/轉移性乳腺癌女性患者。但由于男性乳腺癌患者發病率低，無法開展前瞻性RCT進行相關診療措施的療效評價，因此相應診療措施多參考女性乳腺癌患者治療方案[27]。
4.1 明確具體研究問題
據相關研究表明，男性與女性乳腺癌患者之間存在一定的生物學差異，但兩者預后相近且男性患者的診斷往往集中在高齡且乳腺癌晚期。因此有必要對男性乳腺癌患者給予重視，故該研究擬探究帕博西尼在同類適應癥男性乳腺癌患者中的有效性和安全性，并支持上市后帕博西尼說明書變更。
4.2 合理選擇研究設計和數據來源
基于男性乳腺癌發病率較低（<1%），無法開展前瞻性研究，因此該研究擬開展回顧性隊列研究。研究者整合了2個女性乳腺癌患者RCT數據、既往接受帕博西尼治療的男性乳腺癌患者的電子健康記錄（electronic health records，EHRs）數據和醫保索賠數據、全球范圍的帕博西尼藥品安全性數據、帕博西尼上市后FDA不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）數據及相關文獻檢索數據等多種來源的RWD。
4.3 數據質量評價
通過適用性評價、質量評估、結構化轉化、數據治理及標準化轉化、文本提取等規范化流程，從既有RWD中通過國際疾病分類（international classification of diseases，ICD）編碼成功提取并生成可供分析的轉移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）男性患者數據[28-29]。
4.4 統計分析
根據所采集的數據形成2個隊列人群：① 帕博西尼治療隊列：以帕博西尼為基礎內分泌治療的男性乳腺癌患者；② 其他內分泌治療隊列：從未接受帕博西尼作為內分泌治療的男性乳腺癌患者。最終分別針對各來源數據進行統計描述和生存分析，以無進展生存期（progression free survival，PFS）、總體生存期（overall survival，OS）及客觀應答率（objective response rate，ORR）作為有效性指標，不良事件發生率作為安全性指標。初步發現帕博西尼治療可延長男性乳腺癌患者的處方持續時間，且接受帕博西尼治療的男性乳腺癌患者相比于女性患者沒有發生額外的不良事件。最終FDA依據前期女性患者RCT的有效性和安全性證據，結合男性患者RWD所產生的安全性RWE，批準將帕博西尼適用人群從女性拓展為包含男性患者，但仍提議需要在后續RCT設計中納入男性乳腺癌患者，進一步補充證明帕博西尼治療男性乳腺癌患者的有效性。
5 總結
RWS體系框架的逐漸完善，不僅提高了多源診療數據的有效利用度，還為臨床決策提供了多元化的證據支持。但應用RWE支持藥品說明書變更仍屬探索階段，研究者須從臨床實際問題出發，結合科學合理的研究設計、現有數據質量、可行的統計分析方法及倫理學考量，在與監管部門達成共識后，開展并實現RWD在藥品說明書修改場景中的合理應用。
1 前言
美國于2016年頒布《21世紀治愈法案》，提出“真實世界證據可作為已獲批上市藥品的新適應癥修改及滿足上市后研究需求的證據支持”[1-2]。我國國家藥品監督管理局于2020年先后頒布《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》[3]和《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（試行）》[4]等指導文件，探索指導真實世界研究（real world study，RWS）的合理應用場景。其中一個重要場景即真實世界證據（real world evidence，RWE）可為已上市藥品的說明書變更提供證據支持。但現有指導原則尚未明確RWE支持藥品說明書變更的具體實施流程和關鍵考慮，因此，本文結合既有案例、國內外相關學術研究成果及各國監管部門的指導原則和技術規范，介紹RWE用于支持藥品說明書變更的關鍵環節和考慮，以期為進一步的研究與監管提供借鑒和參考。
2 說明書變更的假設來源
目前，產生假設來源的合理情形主要包括但不限于[5-7]：① 國外已獲批說明書變更，但國內尚未獲批的藥品，可考慮該藥品在國內相應人群中說明書變更的可行性；② 具備豐富臨床經驗的醫師從患者獲益角度出發，在充分考慮不良反應、禁忌癥、相關注意事項和患者知情等前提下，超說明書使用相關臨床藥品，但尚缺乏證據等級較高的療效和安全性證據，急需相關數據予以療效和安全性佐證；③ 基于診療過程中積累的大量真實世界數據（real world data，RWD），探索發現目標藥品對主要適應癥的相關并發癥也存在潛在的臨床療效；④ 在藥品符合說明書使用過程中，發現其存在額外的診療效果（包括不良反應/副作用也可使患者潛在獲益的情況），進而為后續研究提供參考方向和依據；⑤ 通過大量的RWD整合發現，相關藥品的適用人群可進一步拓寬到兒童/孕婦等特殊人群；⑥ 基于常規臨床診療獲取的生物樣本RWD，探索識別已上市藥品可能的新靶點及新適應癥。
3 RWE支持說明書變更的關鍵環節和考慮
能否科學合理地產生RWE支持上市后藥品的說明書修改，仍需要從研究問題、研究設計、數據質量、統計分析和倫理審查等多個環節綜合考慮研究實施的可行性及證據產生的可信度。
3.1 明確具體研究問題
RWE支持產品說明書變更屬“研究目的”范疇，在實際操作過程中，研究者須從患者獲益的角度出發，預設一個具體且有針對性的研究問題，如改變給藥劑量或途徑、增加新的適用人群和增加安全性信息等[3,8]。基于具體的研究問題，進一步明確研究設計類型、目標人群、核心數據類型及來源、既有數據質量評價、倫理審批及后續的統計分析等環節，部分環節的常規闡述均可參考本團隊已發表文獻[9-10]。下面我們將基于RWE支持藥品說明書變更這一框架性的應用場景，闡述各環節的關鍵考慮。
3.2 合理選擇研究設計
針對藥品說明書變更這種特殊的應用場景，RWS研究設計主要包括實用臨床試驗（pragmatic clinical trial，PCT）設計及觀察性研究設計（包括基于既有健康醫療數據的觀察性研究和基于研究目的的患者登記研究）[3,11-12]。
相比而言，PCT設計因較寬泛的納入排除標準和相對標準且靈活的干預措施，具備較高的外部效度。主要包括隨機化PCT和非隨機化PCT，其中非隨機化PCT可分為基于外對照的PCT（包括“歷史外對照”、“平行外對照”和“歷史外對照+平行外對照”）和基于單組目標值的PCT，其設計要點和關鍵考慮可參考本團隊已發表文獻[13]，其中RWD作為外部對照受到廣泛關注[14]。此外，若目前已有大量規范且高質量的過往臨床診療數據，則可考慮采用觀察性研究設計，如針對現有超說明書用藥數據進行回顧性分析，結合科學合理的混雜控制、偏倚控制及敏感性分析[3]，可為上市后藥品尋找潛在的獲益人群，甚至可產生RWE驅動支持上市后藥品的監管決策和說明書變更，其設計要點和關鍵考慮可參考指導原則[3-4,8]和已發表文獻[13]。因此，研究者應綜合自身研究目的和問題、目標疾病特點及患者人群特征等多個方面，結合時效性及可行性，選擇科學合理的研究設計，后續根據既有數據來源及質量對研究進行調整。
3.3 明確數據來源和質量評價
在實際應用過程中，用于產生RWE的RWD大多屬因臨床超說明書使用而被記錄的EMR數據、個人可穿戴醫療設備數據及由此而產生的安全性登記數據或患者報告結局（patient reported outcome，PRO）等，屬常規收集的健康醫療數據（routinely collected health data，RCD）[11,15]，可根據現有數據范圍與研究目的匹配程度，通過“數據治理”/“數據治理+主動收集”形成研究型數據庫[9]。而RWD的質量高低是決定療效評價可靠性和研究結果是否滿足監管要求的關鍵因素，須重點把控數據庫及數據質量，鑒于超說明書使用數據多以RCD形式存在，僅當既有數據無法滿足研究需求時，才需通過主動收集補充所需信息，而此時能否開展前瞻性數據采集，需要和監管部門密切溝通。因此，本文分別對總體數據質量及研究型數據庫的評價要點進行簡要概括。其中，主動收集數據的質量評價可參考患者登記數據庫的評價標準[9-10,16-17]。
數據質量評價主要包括：① 數據的可及性、準確性和完整性；② 樣本量大小和結局事件數；③ 關鍵變量和信息的覆蓋度；④ 數據采集時間跨度的充分性，能否發現足夠多的結局事件。研究型數據庫的評價要點主要包括：① 數據庫鏈接的準確性；② 研究人群的代表性；③ 變量提取的準確性；④ 數據清洗流程的透明性及可重復性；⑤ 非結構化轉化的可行性及數據的可溯源性；⑥ 變量標準化的規范性及異常值處理的科學性。RWD主動收集階段需額外重點關注：① 數據采集方式及標準化；② 數據錄入、傳輸、核查的準確性；③ 數據管理及修改的透明性。
此外，針對一種特殊的數據來源：國外已通過審批支持產品說明書變更的相關臨床證據，研究者可結合其研究類型［隨機對照試驗（randomised controlled trials，RCT）或RWS］、數據類型（患者個體數據或集合數據）和PICOST循證框架（population，intervention，comparison，outcomes，study design and time，PICOST）[18]等多方面綜合評價數據適用性，保證數據真實性、可靠性、完整性和可溯源性。當國外既有證據與國內研究目的相契合，且存在個體數據時，可考慮進行數據庫之間的縱向鏈接，形成綜合數據庫，并對數據標準化；當僅存集合數據時（如統計描述結果和主要結局指標效應量），此時無法完成數據整合，須合理判斷集合數據產生過程（如是否調整協變量）及其含義，便于后續證據整合。
3.4 統計學考慮
對于上述研究設計，除隨機化PCT設計需額外使用意向性治療（intention to treat，ITT）分析作為主要統計分析方法之外，整體而言更加關注混雜因素的控制和缺失值的處理[3,19-22]。包括但不限于：① 患者人群的暴露均衡性：可使用（高維）傾向性評分和疾病風險模型，有效控制人群基線均衡性；② 協變量選取的合理性：結合因果關系通路和變量自動選取，從臨床專業角度綜合判斷選取過程的合理性；③ 研究終點（結局事件）與分析方法的適用性：明確研究變量的類型、分布及分析方法的應用條件和假設，選擇合適的分析方法；④ 未觀測混雜因素的可控性：合理采用工具變量、雙重差分模型等方法對未觀測混雜因素進行有效控制，估計真實因果效應；⑤ 缺失數據評估及處理的科學性：綜合數據缺失機制，選擇合理填補處理方法，提高結果的精確性和準確性；⑥ 敏感性分析和結果的可靠性：針對上述基線信息、協變量、缺失值處理及分析方法，合理應用敏感性分析提高結果穩健性。
此外，針對國外既有臨床研究證據，個體數據可通過數據鏈接，并針對綜合數據庫進行包括但不限于：① 多變量分析，直接調整種族人群及關鍵協變量；② 基于種族人群及關鍵變量，對個體進行權重設置，通過加權多變量分析方法估計主要結局指標；③ 將國外證據和綜合數據證據作為國內證據的敏感性分析補充。集合數據則可以：① 作為先驗信息，通過貝葉斯方法對國內RWD進行統計推斷；② 通過貝葉斯Meta分析，整合國內外證據的同時合理控制異質性；③ 考慮使用無原始數據的組間比較如t檢驗或卡方檢驗，粗略估計組間差異，作為結果補充。
3.5 倫理學考慮
RWE支持藥品說明書變更雖為上市后藥品的再研究，但仍屬藥品臨床研究范疇，須嚴格遵循《赫爾辛基宣言》原則、相關倫理及政策法規要求[23]，主要包括：知情同意、數據安全脫敏和利益沖突等[24]。在該應用場景中，對于以既有RCD為主要數據來源的研究，傳統的知情同意往往不再適用，無法針對個體患者進行特定內容的知情同意，因此可考慮實施“泛知情同意”或“免除知情同意”[25]，以提高研究的可行性。同時，因研究所涉及RCD來源廣、體量大，數據安全脫敏尤為重要，須從源頭進行信息脫敏，在提高數據共享和可訪問性的同時保護患者隱私。此外，應從患者權益角度考慮研究設計選擇，杜絕任何從自身利益出發所導致的危害患者權益的行為，包括虛假宣傳、謊報瞞報不良事件等。
同時，根據我國2022年3月正式實施的《中華人民共和國醫師法》[26]相關規定：“在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫師取得患者明確知情同意后，可采用藥品說明書中未明確但具有循證醫學證據的藥品用法實施治療”。因此，本文建議在擬開展藥品說明書變更系列研究時，須提前與監管部門進行溝通，在監管部門支持、研究方案可行、患者獲益且隱私受到保護及數據質量滿足監管要求的共同前提下，方可進一步開展研究。
4 案例分析
自帕博西尼（palbociclib）于2015年首次獲批上市并用于晚期/轉移性乳腺癌女性患者的初始內分泌治療以來，其適用人群一直為雌激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2陰性的晚期/轉移性乳腺癌女性患者。但由于男性乳腺癌患者發病率低，無法開展前瞻性RCT進行相關診療措施的療效評價，因此相應診療措施多參考女性乳腺癌患者治療方案[27]。
4.1 明確具體研究問題
據相關研究表明，男性與女性乳腺癌患者之間存在一定的生物學差異，但兩者預后相近且男性患者的診斷往往集中在高齡且乳腺癌晚期。因此有必要對男性乳腺癌患者給予重視，故該研究擬探究帕博西尼在同類適應癥男性乳腺癌患者中的有效性和安全性，并支持上市后帕博西尼說明書變更。
4.2 合理選擇研究設計和數據來源
基于男性乳腺癌發病率較低（<1%），無法開展前瞻性研究，因此該研究擬開展回顧性隊列研究。研究者整合了2個女性乳腺癌患者RCT數據、既往接受帕博西尼治療的男性乳腺癌患者的電子健康記錄（electronic health records，EHRs）數據和醫保索賠數據、全球范圍的帕博西尼藥品安全性數據、帕博西尼上市后FDA不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）數據及相關文獻檢索數據等多種來源的RWD。
4.3 數據質量評價
通過適用性評價、質量評估、結構化轉化、數據治理及標準化轉化、文本提取等規范化流程，從既有RWD中通過國際疾病分類（international classification of diseases，ICD）編碼成功提取并生成可供分析的轉移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）男性患者數據[28-29]。
4.4 統計分析
根據所采集的數據形成2個隊列人群：① 帕博西尼治療隊列：以帕博西尼為基礎內分泌治療的男性乳腺癌患者；② 其他內分泌治療隊列：從未接受帕博西尼作為內分泌治療的男性乳腺癌患者。最終分別針對各來源數據進行統計描述和生存分析，以無進展生存期（progression free survival，PFS）、總體生存期（overall survival，OS）及客觀應答率（objective response rate，ORR）作為有效性指標，不良事件發生率作為安全性指標。初步發現帕博西尼治療可延長男性乳腺癌患者的處方持續時間，且接受帕博西尼治療的男性乳腺癌患者相比于女性患者沒有發生額外的不良事件。最終FDA依據前期女性患者RCT的有效性和安全性證據，結合男性患者RWD所產生的安全性RWE，批準將帕博西尼適用人群從女性拓展為包含男性患者，但仍提議需要在后續RCT設計中納入男性乳腺癌患者，進一步補充證明帕博西尼治療男性乳腺癌患者的有效性。
5 總結
RWS體系框架的逐漸完善，不僅提高了多源診療數據的有效利用度，還為臨床決策提供了多元化的證據支持。但應用RWE支持藥品說明書變更仍屬探索階段，研究者須從臨床實際問題出發，結合科學合理的研究設計、現有數據質量、可行的統計分析方法及倫理學考量，在與監管部門達成共識后，開展并實現RWD在藥品說明書修改場景中的合理應用。