間斷時間序列（ITS）分析是一種用于評價衛生干預效果的準實驗設計方法。ITS分析通過控制干預前時間趨勢，比較結局在干預前后產生的瞬時變化和斜率變化。當衛生干預措施在多中心或區域乃至全國范圍內實施且收集到的數據具有層次結構時，使用傳統的ITS方法進行分析可能會造成聚合誤差。本文介紹兩種基于層次結構數據進行ITS分析的方法，以期為大型衛生干預的效果評價提供方法學參考。
引用本文： 仉元瑾, 任燕, 姚明宏, 黃云香, 賈玉龍, 王雨寧, 鄒康, 孫鑫. 基于層次結構數據的間斷時間序列分析方法. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(12): 1459-1466. doi: 10.7507/1672-2531.202206098 復制
間斷時間序列（interrupted time series，ITS）分析越來越多地用于評估衛生保健實踐、項目和政策等大型衛生干預的實施效果[1-7]。當隨機對照試驗不可行時，ITS能提供一個內部可信度較高的準實驗證據[8]。ITS通過控制干預前的時間趨勢，比較和檢驗結局在干預前后的即刻水平改變和斜率改變，進而評價干預措施的有效性[9-10]。
大型衛生干預通常會在多個中心開展，或在某個區域乃至全國范圍內實施。研究人員收集到數據往往包含“患者-醫院-地區”的層次結構，其特點是具有組內聚集性和組間異質性。例如，一個研究的目的是評價某藥品政策對該地區醫療機構的影響，研究人員關注的結局為醫療機構的藥品使用率，收集的數據為該地區多家醫院的患者處方信息。由于ITS方法要求的數據為時間序列數據，研究人員需要將患者數據加總至醫院或地區的層面進行分析。在傳統的ITS分析中（即分段線性回歸），大多數研究者直接將結局加總到最高水平（如地區），此時結局就是多家醫院的匯總，所獲得的干預效果也是多家醫院的總體效果[11]。但是，不同醫院患者疾病嚴重程度和醫生處方行為可能有所不同，這種直接將結局加總到最高水平的數據處理方法沒有考慮醫療機構間的異質性，會帶來異方差的問題，導致置信區間過寬、檢驗效能降低，造成聚合誤差[12]。同時，如果干預措施對不同醫療機構產生了不同效果，使用傳統ITS方法很難識別出這種差異。
在實踐中，也有研究采用分層分析的ITS方法，即在傳統ITS方法的基礎上將不同醫院或地區作為分類變量加入回歸模型中，以控制其異質性[13-15]。但該方法只能簡單地比較不同組別間的差異程度，不能計算出干預的合并效果，同時也未考慮到層次結構數據的特征。
因此，當數據存在層次結構時，需要使用恰當的統計方法進行分析。本文首先介紹兩種常用的針對層次結構數據進行ITS分析的方法。其次，以英國藥物安全儀表盤（safety medication dashboard，SMASH）數據集為案例，展示不同方法的分析步驟和結果。最后介紹方法的擴展設計并進行總結，以期為評價大型衛生干預的ITS研究提供方法學參考。
1 基于層次結構數據的ITS分析方法介紹
1.1 方法一：兩階段ITS分析
兩階段ITS分析是一種適用于二水平結構數據（時點-個體）的ITS分析方法[16-19]。在第一階段，針對水平2上的每個個體進行ITS分析，在第二階段，使用Meta分析的方法對水平2上的每個個體的效應值進行合并。
假定干預不僅會產生即刻影響，還會產生長期影響。第一階段的ITS回歸方程如下：
 |
表示個體i在t時點的結局，
表示個體i在t時點是否接受了干預；
表示一系列的時間項，研究開始的第一個時間點為1，第二個時間點為2，依次類推；
為干預開始的時點。
表示殘差。
的估計值表示干預前的截距，
的估計值表示干預前的斜率，
表示干預帶來的截距變化，也就是干預產生的瞬時效應。
表示斜率的變化量，即干預后的趨勢變化。考慮到時間序列數據所具有的季節性和非平穩特征，可使用傅立葉函數控制可能存在的季節趨勢和長期趨勢。同時，可在模型中添加一期滯后期，以控制可能的自相關問題。根據研究問題和收集到的數據特征，研究人員可采用線性回歸模型進行分析，也可采用Poisson回歸、Logistic回歸等方法進行分析。
在第二階段，對第一階段ITS分析的結果進行Meta分析。由Q統計量、I2和H統計量判斷水平2上的個體間是否存在異質性，隨后采用固定效應模型或隨機效應模型計算合并效應，并繪制森林圖。當發現存在嚴重的異質性時，需謹慎解釋合并效應的結果。
1.2 方法二：多水平ITS分析
多水平ITS模型是常用的處理層次結構數據的方法[20-23]。該方法允許截距和斜率在高水平中具有隨機效應，從而控制低水平個體在高水平的聚集性和高水平間的異質性。多水平ITS回歸方程如下：
 |
 |
 |
 |
其中t表示水平1，即每個時間點的數據，i表示水平2的個體。
表示截距
在水平2上的隨機效應，
表示干預的長期效果
在水平2上的隨機效應。其他的模型設定和參數含義與上文相同，同樣需要考慮時間序列數據可能存在的自相關、非平穩和季節性等方法學問題。多水平ITS分析也支持Poisson回歸和Logistic回歸等模型。
2 應用實例
2.1 數據介紹
英國于2016年起開始在全科診所中推行SMASH計劃，旨在通過對藥劑師的培訓和引入電子信息系統的手段促進藥物安全[16]。該項干預在英國索爾福德的43個全科診所中實施，覆蓋235 595例居民。SMASH在全科診所層面上的數據是公開的，下載地址為：https://data.mendeley.com/datasets/ps8jwmmnkv/1。
本文整理了每個全科診所的匯總數據（表1）。該數據包含兩個水平的層次結構，分別為水平1：時點（time）和水平2：診所（practice_id）。本研究所關注的干預是SMASH計劃，共收集到實施干預前100周（week=?100）和實施干預后52周（week=52）的數據。ITS分析的時間間隔為4周。intervention表示該時點是否進行了干預，干預前intervention=0，干預后intervention=1。post intervention表示干預后的時間點，對于所有干預前的時點，post intervention=0，對于干預后的第一個時間點，post intervention=1，對于干預后的第二個時間點，post intervention=2，······以此類推。研究結局是患者接受任何具有潛在危險處方（事件數），該結局在每個診所層面、以4周為單位進行了加總。num是潛在危險處方例數，denom為就診的患者數，rate是潛在危險處方率。
表1
SMASH數據集的結構
圖1展示了每個診所的患者潛在危險處方率隨時間變化的散點圖。圖中橫坐標為周數（week），縱坐標為患者潛在危險處方率（rate），Graphs by practice_id表示按診所進行分組。可以看出，不同診所的患者潛在危險處方率存在差異，因此直接將結局加總在最高人群水平可能導致聚合誤差。
圖1
各個診所患者潛在危險處方率變化趨勢
2.2 基于層次結構數據的ITS分析
本部分使用前述介紹的兩種方法，采用Stata軟件對實例數據進行分析，并列出stata語句和分析結果。同時與傳統方法對比，說明基于層次結構數據的ITS分析方法的優勢。
SMASH項目旨在通過加強處方培訓和處方檢查，進而影響全科醫生的處方行為，因此我們假定干預不僅會產生即刻影響，還會產生長期影響。在本例中，由于結局事件的發生數較少，因此選擇Poisson模型進行分析。下文的所有方法均采用此設定。
2.2.1 兩階段ITS分析
兩階段分析法主要使用到的Stata語句如下：glm num time intervention postintervention lagnum cos* sin*, family(poisson) link(log) offset(logdenom) scale(x2) eform
meta set IRR SE, studylabel(practice_id)
其中，命令“glm”用于第一階段分析，然后保存每個診所的ITS分析結果，用于第二階段分析。在第二階段，使用命令“meta”估計隨機效應模型的Meta分析結果。統計分析由Stata v17完成。
以干預產生的長期影響（
）為例，圖2展示了SMASH長期效果的合并結果，以及不同診所之間的差異。由I2=74.10%，可知不同診所之間存在異質性，應采用隨機效應模型對效應值進行合并。隨機效應模型的Meta分析結果顯示，實施SMASH后診所的風險處方率呈現下降趨勢［IRR=0.99，95%CI（0.98，0.99）］，說明SMASH能夠減少潛在危險處方率，促進全科診所的藥物安全。
圖2
使用兩階段ITS分析研究SMASH的長期效果
2.2.2 多水平ITS分析
多水平ITS分析主要使用到的Stata語句如下：mepoisson num time intervention postintervention lagnum sin* cos*, offset(logdenom) || practice_id: postintervention, covariance(un) irr
其中，命令“mepoisson”用于擬合多水平ITS模型，命令“|| practice_id: postintervention”用于設置二水平上的隨機截距和斜率（如果只存在隨機截距，命令為“|| practice_id:”）。
表2報告了多水平ITS的分析結果。與上文的分析結果相似，實施SMASH后4周內，全科診所的潛在危險處方率有明顯下降［IRR=0.94，95%CI（0.89，0.98）］。同時，實施SMASH后，全科診所的潛在危險處方率有長期下降趨勢［IRR=0.98，95%CI（0.97，0.99）］。同時，我們發現二水平的方差顯著為正，表明診所間存在異質性，說明了使用多水平ITS模型的合理性。
表2
使用多水平ITS模型分析SMASH對全科診所危險處方率的影響
2.2.3 與傳統方法的對比
如果采用傳統ITS方法進行分析，將結局直接加總在地區水平上，得到的結果如表3所示。這種方法只能得到干預的總體實施效果，無法獲得各個診所實施效果的差異。如果以診所為單位，采用分層ITS分析，則只能得到每個診所的效應值（即圖2中的Effect size），而無法計算干預的總體實施效果。
表3
使用傳統ITS模型分析SMASH對全科診所危險處方率的影響
與傳統ITS的結果相比，考慮數據層次結構后回歸系數的可信區間更窄，表明該方法有可能消除潛在的聚合誤差帶來的影響。與分層ITS方法相比，兩階段ITS分析法和多水平ITS分析法均能計算干預的總效應，反映出干預實施的總體效果。
3 基于層次結構數據的ITS分析方法擴展
本部分介紹基于層次結構數據的ITS分析方法擴展設計，包括改變ITS模型設定、使用含對照組的ITS分析和在模型中加入協變量三種擴展方法。
3.1 改變ITS模型設計
研究人員可根據干預可能產生的影響類型，對ITS模型進行不同的設定。例如，干預可能只產生瞬時效果（圖3a），只產生趨勢變化（圖3b），或兩者兼有（圖3c）。同時，ITS模型還可假定干預產生的影響存在一定滯后期（圖3d）。
圖3
多種ITS影響模型
兩階段ITS分析和多水平ITS分析都可設定以上幾種ITS影響模型。當研究人員使用兩階段ITS分析時，可在第一階段改變ITS的模型設定。當研究人員使用多水平ITS分析時，可直接改變多水平ITS的模型設定，考慮模型的隨機斜率或/和截距。
3.2 使用含對照組的ITS分析
當存在一個或多個對照組時，可使用含對照組的ITS分析方法（control interrupted time series，CITS），進一步處理潛在混雜。CITS回歸模型如下：
 |
其中，
代表組別，干預組
，對照組
。其他變量與上文設定相同。回歸系數的解釋如下：
表示對照組的初始截距，
表示對照組在干預前的趨勢，
表示處理組在干預時點的瞬間變化，
表示對照組在干預后的趨勢改變量，
表示干預組與對照組的初始截距之差，
表示干預組與對照組在干預前的斜率之差，
表示干預組與對照組在干預時點上的瞬時變化之差，
表示干預組與對照組在干預后的趨勢改變量之差。
在數據存在層次結構且存在對照組的情況下，研究人員使用兩階段ITS分析時，可在第一階段改變ITS的模型設定，使用含對照組的ITS分析方法。研究人員也可構建多水平CITS模型，根據實際問題情況設定模型的隨機斜率。
3.3 在模型中加入協變量
研究人員可在ITS模型中加入各個水平的協變量，以控制可能存在的混雜。針對診所層面的加總數據，控制患者層面協變量的方法是將每個時間段內的患者特征也進行加總。Doran等[24]介紹了在ITS模型中如何控制患者水平的協變量。該研究收集到的原始數據包含“患者、時點、診所”的三水平結構，作者將患者結局加總至各個時點進行ITS分析，使用患者的平均年齡和性別比例作為協變量。
對于兩階段ITS分析，研究人員可加入一水平（患者水平）的協變量，如患者年齡和性別等。對于多水平ITS模型，不僅可在回歸模型中控制一水平（患者水平）的協變量，還可控制二水平（診所水平）的協變量，如診所等級和規模等。
4 討論
當數據存在層次結構時，采用基于層次結構數據的ITS分析方法，可估計出干預總體實施效果和個體間的差異情況，進而提出有針對性的策略與建議。本文以SMASH項目的實施效果評價為例，介紹了處理層次結構數據的兩階段ITS分析和多水平ITS分析方法。在本例中，兩種方法得到的結果類似，均可獲得干預效果的估計值和診所間的變異情況。同時，本文還介紹了基于層次結構數據的ITS分析方法的擴展設計，研究人員需根據不同的干預假設、是否存在對照、有無協變量等特征設定正確的ITS模型。
兩階段ITS分析和多水平ITS分析方法的適用性有所不同，方法擴展也有差別。兩階段ITS分析適用于數據呈現兩水平的情況，通過第一階段對所有診所進行ITS分析、第二階段對所有效應值進行Meta分析，得出干預的總體效果及在各個診所的實施效果，但兩階段ITS分析的局限性在于無法控制二水平的協變量。多水平ITS分析設計更加靈活，不僅適用于兩水平數據，還適用于更多水平數據，不僅可控制一水平的協變量，還可控制更高各個水平的協變量。但當低水平的時間點較少，同時高水平的單位數較少時，多水平ITS模型的收斂效果可能不好。除了以上兩種方法外，還有一些方法也適用于分析基于層次結構數據的ITS研究。例如，Ewusie等[12]提出的基于加權最小二乘法ITS分析在模擬研究中表現出良好性能，但目前尚未有實證研究使用此方法，該方法的效果有待進一步的研究證實。
同時，應注意到，本案例具有一定的局限性。由于案例的數據特征，我們選擇了Poisson模型進行分析。在實際研究中，研究者也可根據獲得的數據類型，選用線性回歸、Logistic回歸等統計方法進行ITS分析。
目前，國內外已有部分研究使用基于層次結構數據的ITS方法進行衛生干預的實施效果評價，但仍有大量研究忽略了層次結構數據的特點，使用傳統的ITS分析進行實證研究[25]。本文通過介紹兩種方法的原理和應用，以期為未來開展基于層次結構數據的ITS分析提供方法學參考。
間斷時間序列（interrupted time series，ITS）分析越來越多地用于評估衛生保健實踐、項目和政策等大型衛生干預的實施效果[1-7]。當隨機對照試驗不可行時，ITS能提供一個內部可信度較高的準實驗證據[8]。ITS通過控制干預前的時間趨勢，比較和檢驗結局在干預前后的即刻水平改變和斜率改變，進而評價干預措施的有效性[9-10]。
大型衛生干預通常會在多個中心開展，或在某個區域乃至全國范圍內實施。研究人員收集到數據往往包含“患者-醫院-地區”的層次結構，其特點是具有組內聚集性和組間異質性。例如，一個研究的目的是評價某藥品政策對該地區醫療機構的影響，研究人員關注的結局為醫療機構的藥品使用率，收集的數據為該地區多家醫院的患者處方信息。由于ITS方法要求的數據為時間序列數據，研究人員需要將患者數據加總至醫院或地區的層面進行分析。在傳統的ITS分析中（即分段線性回歸），大多數研究者直接將結局加總到最高水平（如地區），此時結局就是多家醫院的匯總，所獲得的干預效果也是多家醫院的總體效果[11]。但是，不同醫院患者疾病嚴重程度和醫生處方行為可能有所不同，這種直接將結局加總到最高水平的數據處理方法沒有考慮醫療機構間的異質性，會帶來異方差的問題，導致置信區間過寬、檢驗效能降低，造成聚合誤差[12]。同時，如果干預措施對不同醫療機構產生了不同效果，使用傳統ITS方法很難識別出這種差異。
在實踐中，也有研究采用分層分析的ITS方法，即在傳統ITS方法的基礎上將不同醫院或地區作為分類變量加入回歸模型中，以控制其異質性[13-15]。但該方法只能簡單地比較不同組別間的差異程度，不能計算出干預的合并效果，同時也未考慮到層次結構數據的特征。
因此，當數據存在層次結構時，需要使用恰當的統計方法進行分析。本文首先介紹兩種常用的針對層次結構數據進行ITS分析的方法。其次，以英國藥物安全儀表盤（safety medication dashboard，SMASH）數據集為案例，展示不同方法的分析步驟和結果。最后介紹方法的擴展設計并進行總結，以期為評價大型衛生干預的ITS研究提供方法學參考。
1 基于層次結構數據的ITS分析方法介紹
1.1 方法一：兩階段ITS分析
兩階段ITS分析是一種適用于二水平結構數據（時點-個體）的ITS分析方法[16-19]。在第一階段，針對水平2上的每個個體進行ITS分析，在第二階段，使用Meta分析的方法對水平2上的每個個體的效應值進行合并。
假定干預不僅會產生即刻影響，還會產生長期影響。第一階段的ITS回歸方程如下：
|
表示個體i在t時點的結局，表示個體i在t時點是否接受了干預；表示一系列的時間項，研究開始的第一個時間點為1，第二個時間點為2，依次類推；為干預開始的時點。表示殘差。的估計值表示干預前的截距，的估計值表示干預前的斜率，表示干預帶來的截距變化，也就是干預產生的瞬時效應。表示斜率的變化量，即干預后的趨勢變化。考慮到時間序列數據所具有的季節性和非平穩特征，可使用傅立葉函數控制可能存在的季節趨勢和長期趨勢。同時，可在模型中添加一期滯后期，以控制可能的自相關問題。根據研究問題和收集到的數據特征，研究人員可采用線性回歸模型進行分析，也可采用Poisson回歸、Logistic回歸等方法進行分析。
在第二階段，對第一階段ITS分析的結果進行Meta分析。由Q統計量、I2和H統計量判斷水平2上的個體間是否存在異質性，隨后采用固定效應模型或隨機效應模型計算合并效應，并繪制森林圖。當發現存在嚴重的異質性時，需謹慎解釋合并效應的結果。
1.2 方法二：多水平ITS分析
多水平ITS模型是常用的處理層次結構數據的方法[20-23]。該方法允許截距和斜率在高水平中具有隨機效應，從而控制低水平個體在高水平的聚集性和高水平間的異質性。多水平ITS回歸方程如下：
|
|
|
|
其中t表示水平1，即每個時間點的數據，i表示水平2的個體。表示截距在水平2上的隨機效應，表示干預的長期效果在水平2上的隨機效應。其他的模型設定和參數含義與上文相同，同樣需要考慮時間序列數據可能存在的自相關、非平穩和季節性等方法學問題。多水平ITS分析也支持Poisson回歸和Logistic回歸等模型。
2 應用實例
2.1 數據介紹
英國于2016年起開始在全科診所中推行SMASH計劃，旨在通過對藥劑師的培訓和引入電子信息系統的手段促進藥物安全[16]。該項干預在英國索爾福德的43個全科診所中實施，覆蓋235 595例居民。SMASH在全科診所層面上的數據是公開的，下載地址為：https://data.mendeley.com/datasets/ps8jwmmnkv/1。
本文整理了每個全科診所的匯總數據（表1）。該數據包含兩個水平的層次結構，分別為水平1：時點（time）和水平2：診所（practice_id）。本研究所關注的干預是SMASH計劃，共收集到實施干預前100周（week=?100）和實施干預后52周（week=52）的數據。ITS分析的時間間隔為4周。intervention表示該時點是否進行了干預，干預前intervention=0，干預后intervention=1。post intervention表示干預后的時間點，對于所有干預前的時點，post intervention=0，對于干預后的第一個時間點，post intervention=1，對于干預后的第二個時間點，post intervention=2，······以此類推。研究結局是患者接受任何具有潛在危險處方（事件數），該結局在每個診所層面、以4周為單位進行了加總。num是潛在危險處方例數，denom為就診的患者數，rate是潛在危險處方率。
表1
SMASH數據集的結構
圖1展示了每個診所的患者潛在危險處方率隨時間變化的散點圖。圖中橫坐標為周數（week），縱坐標為患者潛在危險處方率（rate），Graphs by practice_id表示按診所進行分組。可以看出，不同診所的患者潛在危險處方率存在差異，因此直接將結局加總在最高人群水平可能導致聚合誤差。
圖1
各個診所患者潛在危險處方率變化趨勢
2.2 基于層次結構數據的ITS分析
本部分使用前述介紹的兩種方法，采用Stata軟件對實例數據進行分析，并列出stata語句和分析結果。同時與傳統方法對比，說明基于層次結構數據的ITS分析方法的優勢。
SMASH項目旨在通過加強處方培訓和處方檢查，進而影響全科醫生的處方行為，因此我們假定干預不僅會產生即刻影響，還會產生長期影響。在本例中，由于結局事件的發生數較少，因此選擇Poisson模型進行分析。下文的所有方法均采用此設定。
2.2.1 兩階段ITS分析
兩階段分析法主要使用到的Stata語句如下：glm num time intervention postintervention lagnum cos* sin*, family(poisson) link(log) offset(logdenom) scale(x2) eform
meta set IRR SE, studylabel(practice_id)
其中，命令“glm”用于第一階段分析，然后保存每個診所的ITS分析結果，用于第二階段分析。在第二階段，使用命令“meta”估計隨機效應模型的Meta分析結果。統計分析由Stata v17完成。
以干預產生的長期影響（）為例，圖2展示了SMASH長期效果的合并結果，以及不同診所之間的差異。由I2=74.10%，可知不同診所之間存在異質性，應采用隨機效應模型對效應值進行合并。隨機效應模型的Meta分析結果顯示，實施SMASH后診所的風險處方率呈現下降趨勢［IRR=0.99，95%CI（0.98，0.99）］，說明SMASH能夠減少潛在危險處方率，促進全科診所的藥物安全。
圖2
使用兩階段ITS分析研究SMASH的長期效果
2.2.2 多水平ITS分析
多水平ITS分析主要使用到的Stata語句如下：mepoisson num time intervention postintervention lagnum sin* cos*, offset(logdenom) || practice_id: postintervention, covariance(un) irr
其中，命令“mepoisson”用于擬合多水平ITS模型，命令“|| practice_id: postintervention”用于設置二水平上的隨機截距和斜率（如果只存在隨機截距，命令為“|| practice_id:”）。
表2報告了多水平ITS的分析結果。與上文的分析結果相似，實施SMASH后4周內，全科診所的潛在危險處方率有明顯下降［IRR=0.94，95%CI（0.89，0.98）］。同時，實施SMASH后，全科診所的潛在危險處方率有長期下降趨勢［IRR=0.98，95%CI（0.97，0.99）］。同時，我們發現二水平的方差顯著為正，表明診所間存在異質性，說明了使用多水平ITS模型的合理性。
表2
使用多水平ITS模型分析SMASH對全科診所危險處方率的影響
2.2.3 與傳統方法的對比
如果采用傳統ITS方法進行分析，將結局直接加總在地區水平上，得到的結果如表3所示。這種方法只能得到干預的總體實施效果，無法獲得各個診所實施效果的差異。如果以診所為單位，采用分層ITS分析，則只能得到每個診所的效應值（即圖2中的Effect size），而無法計算干預的總體實施效果。
表3
使用傳統ITS模型分析SMASH對全科診所危險處方率的影響
與傳統ITS的結果相比，考慮數據層次結構后回歸系數的可信區間更窄，表明該方法有可能消除潛在的聚合誤差帶來的影響。與分層ITS方法相比，兩階段ITS分析法和多水平ITS分析法均能計算干預的總效應，反映出干預實施的總體效果。
3 基于層次結構數據的ITS分析方法擴展
本部分介紹基于層次結構數據的ITS分析方法擴展設計，包括改變ITS模型設定、使用含對照組的ITS分析和在模型中加入協變量三種擴展方法。
3.1 改變ITS模型設計
研究人員可根據干預可能產生的影響類型，對ITS模型進行不同的設定。例如，干預可能只產生瞬時效果（圖3a），只產生趨勢變化（圖3b），或兩者兼有（圖3c）。同時，ITS模型還可假定干預產生的影響存在一定滯后期（圖3d）。
圖3
多種ITS影響模型
兩階段ITS分析和多水平ITS分析都可設定以上幾種ITS影響模型。當研究人員使用兩階段ITS分析時，可在第一階段改變ITS的模型設定。當研究人員使用多水平ITS分析時，可直接改變多水平ITS的模型設定，考慮模型的隨機斜率或/和截距。
3.2 使用含對照組的ITS分析
當存在一個或多個對照組時，可使用含對照組的ITS分析方法（control interrupted time series，CITS），進一步處理潛在混雜。CITS回歸模型如下：
|
其中，代表組別，干預組，對照組。其他變量與上文設定相同。回歸系數的解釋如下：表示對照組的初始截距，表示對照組在干預前的趨勢，表示處理組在干預時點的瞬間變化，表示對照組在干預后的趨勢改變量，表示干預組與對照組的初始截距之差，表示干預組與對照組在干預前的斜率之差，表示干預組與對照組在干預時點上的瞬時變化之差，表示干預組與對照組在干預后的趨勢改變量之差。
在數據存在層次結構且存在對照組的情況下，研究人員使用兩階段ITS分析時，可在第一階段改變ITS的模型設定，使用含對照組的ITS分析方法。研究人員也可構建多水平CITS模型，根據實際問題情況設定模型的隨機斜率。
3.3 在模型中加入協變量
研究人員可在ITS模型中加入各個水平的協變量，以控制可能存在的混雜。針對診所層面的加總數據，控制患者層面協變量的方法是將每個時間段內的患者特征也進行加總。Doran等[24]介紹了在ITS模型中如何控制患者水平的協變量。該研究收集到的原始數據包含“患者、時點、診所”的三水平結構，作者將患者結局加總至各個時點進行ITS分析，使用患者的平均年齡和性別比例作為協變量。
對于兩階段ITS分析，研究人員可加入一水平（患者水平）的協變量，如患者年齡和性別等。對于多水平ITS模型，不僅可在回歸模型中控制一水平（患者水平）的協變量，還可控制二水平（診所水平）的協變量，如診所等級和規模等。
4 討論
當數據存在層次結構時，采用基于層次結構數據的ITS分析方法，可估計出干預總體實施效果和個體間的差異情況，進而提出有針對性的策略與建議。本文以SMASH項目的實施效果評價為例，介紹了處理層次結構數據的兩階段ITS分析和多水平ITS分析方法。在本例中，兩種方法得到的結果類似，均可獲得干預效果的估計值和診所間的變異情況。同時，本文還介紹了基于層次結構數據的ITS分析方法的擴展設計，研究人員需根據不同的干預假設、是否存在對照、有無協變量等特征設定正確的ITS模型。
兩階段ITS分析和多水平ITS分析方法的適用性有所不同，方法擴展也有差別。兩階段ITS分析適用于數據呈現兩水平的情況，通過第一階段對所有診所進行ITS分析、第二階段對所有效應值進行Meta分析，得出干預的總體效果及在各個診所的實施效果，但兩階段ITS分析的局限性在于無法控制二水平的協變量。多水平ITS分析設計更加靈活，不僅適用于兩水平數據，還適用于更多水平數據，不僅可控制一水平的協變量，還可控制更高各個水平的協變量。但當低水平的時間點較少，同時高水平的單位數較少時，多水平ITS模型的收斂效果可能不好。除了以上兩種方法外，還有一些方法也適用于分析基于層次結構數據的ITS研究。例如，Ewusie等[12]提出的基于加權最小二乘法ITS分析在模擬研究中表現出良好性能，但目前尚未有實證研究使用此方法，該方法的效果有待進一步的研究證實。
同時，應注意到，本案例具有一定的局限性。由于案例的數據特征，我們選擇了Poisson模型進行分析。在實際研究中，研究者也可根據獲得的數據類型，選用線性回歸、Logistic回歸等統計方法進行ITS分析。
目前，國內外已有部分研究使用基于層次結構數據的ITS方法進行衛生干預的實施效果評價，但仍有大量研究忽略了層次結構數據的特點，使用傳統的ITS分析進行實證研究[25]。本文通過介紹兩種方法的原理和應用，以期為未來開展基于層次結構數據的ITS分析提供方法學參考。
