隨機化是臨床試驗設計和實施的基礎。傳統隨機對照試驗（RCT）的隨機化設計多是固定的，無法平衡潛在的協變量，使得研究者更加傾向探索一種靈活、實用的隨機化方法，適應性隨機化方法應勢而生。本文介紹適應性隨機化在臨床試驗中的應用現狀，總結其實施操作要點及優劣勢，探索其在臨床研究中的發展空間，為我國藥物臨床試驗戰略發展提供方法學參考。
引用本文： 錢真真, 周莎, 于亞南, 高蕊, 荊志偉. 適應性隨機化及其在臨床試驗中的應用操作要點. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(8): 971-977. doi: 10.7507/1672-2531.202203007 復制
隨機化是指試驗設計中，采用特殊手段使總體或樣本中每個個體發生某事件的概率均等，它是控制偏倚的基本手段，是得到正確統計推斷的基礎[1-2]，也是確保臨床試驗質量的重要保障[3]。臨床試驗中常用的隨機分配方法包括簡單隨機、區組隨機、分層隨機和適應性隨機等[4]。簡單隨機具有操作簡單、易于實施的特點，可最大限度保證隨機分配的不可預測性，然而對于基線變量為預后因素的臨床試驗，采用簡單隨機的分配方法可能會破壞不同組別基線變量的組間均衡性。與簡單隨機相比，區組隨機可使同一時間段、同一區組內的受試者在不同干預組間的分配比例符合預設要求，但當分配結束時，如果某區組實際入組的受試者小于該區組長度，則稱該區組為碎片區組。如果碎片區組的數量較多，可能破壞隨機分配比例和基線均衡性，應盡可能減少或避免碎片區組。分層隨機是指當藥物的治療效應受到一些基線特征（如病理診斷、年齡、性別、疾病嚴重程度、生物標記物等）的影響時，可根據這些特征先進行分層，然后在每層內進行隨機分配，以保持層內的組間均衡性，但如果分層因素較多，可能會導致某些層的受試者集中在一個組別中，而其他組別缺乏相應層級的受試者，從而影響統計分析結果。
1933年，Thompson[5]最先提出“適應性隨機化”的設計方法。2021年國家藥品監督管理局藥品審評中心發布了《藥物臨床試驗隨機分配指導原則》征求意見稿[4]，將適應性隨機定義為：適應性隨機又稱為動態隨機，是一種基于之前受試者信息來把控當前受試者被分配到不同治療組概率的隨機分配方法，即適應性隨機分配對當前受試者的隨機分配需要基于已隨機化受試者的信息。通常將其分為反應適應性隨機化（response-adaptive randomization，RAR）、限制性隨機化（restricted randomization，RR）、協變量適應性隨機化（covariate-adaptive randomization，CAR）、調整協變量的RAR（covariate-adjusted response-adaptive randomization，CARA）4大類[6]。
本文分別對各適應性隨機分配方法及其在臨床試驗中的應用實施操作要點進行簡要論述，以期在臨床試驗中為研究者提供可供參考的隨機分配方法。
1 適應性隨機化方法實施要點分析
如前所述，適應性隨機化包括RAR、RR、CAR和CARA等4種：其中，RAR可從倫理層面改善試驗設計，使受試者獲得更好的治療；CAR可平衡協變量從而提高研究效率；CARA結合了RAR和CAR的方法，同時兼顧解決倫理和效率兩大問題[7]。
1.1 RAR
RAR是指基于已入組受試者在不同干預組的治療信息，調整下一位受試者的分配概率，使其傾向于分配到療效較好的治療組[8-9]。其目的是使更多的受試者受益。其調整分配概率的常見方法有：贏者博弈規則（Play-the-Winner設計）：如果前一個已隨機化的患者出現了陽性效果反應，則下一個被招募的患者也入組到相同的治療組；贏者博弈隨機化規則（Randomized Play-the-Winner設計）：為規避Play-the-Winner設計中下一個患者分配概率100%的問題，采用不確定性的方法，將后一患者以較大的概率分配至目標治療組；最優自適應隨機化（Optimal Adaptive Randomization設計）：基于已入組的所有患者的療效反應，在預期目標設定下，計算下一個患者的隨機分配概率；貝葉斯RAR（Bayesian Response-Adaptive Randomization設計）：借助于后驗分布來判斷組間效果優劣，后驗分布充分體現了前期估計的變異性等，通過減少分配比例的變異程度來保證檢驗效能。
RAR通常包括兩個階段，即第一階段通常與傳統隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）相似，將受試者以固定比例隨機分配到各治療組，或采用分層區組隨機方法進行分組。第二階段：即當第一階段的受試者達到一定數量和要求后，對目前已收集到的患者結局指標進行期中分析，尋找出療效更好的治療組，并基于期中分析結果來調整第二階段的隨機分組概率（圖1）。
圖1
反應適應性隨機化操作流程
在RAR的臨床運用中，多見于Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗無縫銜接設計、多方案的遴選試驗及量效關系的探索性試驗中。如：Maki等利用RAR將分配比例傾向于效果較好的治療方案，較傳統RCT 1∶1的分配比例而言，該試驗受試者獲益率更大，即在一定程度上，RAR的設計方法可增加受試者獲益。
1.2 RR
RR是指基于當前受試者的分組情況來調整下一位受試者的分配概率，從而使組間樣本量達到均衡[10-11]。RR更常用于確保小樣本試驗中的平衡，因為在小樣本試驗中，患者分配機會不平等的可能性會更大。或者在規模更大的試驗中，當各試驗組間強調需要保持組間平衡時，這就意味著需要在一定程度上控制患者分配概率，以確保群體平衡（圖2）。出于對試驗效率、操作成本和試驗結果解釋的考慮，在實踐中通常使用RR方法，以控制整個研究和/或基線協變量層內的治療失衡。
圖2
限制性隨機化操作流程
臨床試驗實際應用中最常見的RR有區組隨機化、分層區組隨機化、動態隨機化方法、截尾二項式設計（1957年Blackwell與Hodges提出）[12]及隨機分配原則（1988年Lachin提出）[13]等，這些隨機化方法限制了部分隨機性從而達到某種程度的均衡。
劉玉秀等[14]將其總結概括為有最大容許失衡數（maximum tolerable imbalance，MTI）限制、無MTI限制和其他限制性隨機方法。其中，無MTI限制的限制性隨機方法包括：① 隨機分配規則（random allocation rule，RAR）；② 截斷二項式設計（truncated binomial design，TBD）；③ Efron氏偏幣設計（biased coin design，BCD）；④ Wei氏甕設計（Wei urn design，UD）；⑤ 適應性偏幣設計（adaptive biased coin design，ABCD）；⑥ 廣義偏幣設計（generalized biased coin design，GBCD）；⑦ Ehrenfest甕設計（Ehrenfest urn design，EUD）；⑧ 加速偏幣設計（accelerated biased coin design，ABCD）。有MTI限制的限制性隨機方法包括：① 固定區組設計（lock design，PBD）；② 變化區組設計（variable block design，VBD）；③ 大棒設計（big stick design，BSD）；④ 帶不平衡限制的偏幣設計（biased coin design with imbalance tolerance，BCDWIT）；⑤ 區組甕設計（block urn design，BUD）。其他還有哈達瑪隨機化、最大化方法、漸近最大化方法等。
目前在臨床實踐中廣泛運用的RR方法為區組隨機化（需要注意的是，RR所用的區組隨機與傳統的區組隨機不同，是在傳統的區組隨機中引入了適應性的概念，使隨機分配的過程在確保均衡性的基礎上具備動態隨機性）。其中，較為常用的隨機化方法為BCD，該方法將分配概率傾向于前期入組人數較少的治療組，從而在保證受試者隨機分配的前提下也兼顧了入組人數的均衡，使臨床試驗設計更具選擇性與實用性。
1.3 CAR
CAR在臨床試驗中被廣泛用于平衡協變量，保持隨機化[15-16]。當有許多重要的預后因素需要處理時，協變量自適應分配程序可用于平衡選定的協變量。如當計劃進行中期分析時，確保整個試驗過程中的協變量平衡可提高受試者人數較少的中期分析的精確度，提高治療和潛在預后因素之間相互作用的亞組分析或測試精確度（圖3）。
圖3
協變量適應性隨機化操作流程
目前，分層隨機化和最小化法（minimization，MNM）是使用頗為廣泛的CAR方法。其中，Pocock和Simon的最小化方法是一種較為常用的協變量自適應隨機化程序，目的是為平衡一組協變量中兩個治療的所有位置，實現邊際平衡，而不損害隨機性，即每個協變量的每個水平內的治療組間的平衡[17]。而分層隨機程序旨在實現所謂的聯合平衡或層內平衡，即每個協變量水平組合內的平衡[17]。
以分層隨機化為例，先將受試者按照重要的協變量（如年齡、性別等因素）進行分層，再在各層內進行隨機分組，需要注意的是在分層隨機時分層因素不宜過多，否則個別亞組內的研究對象數量將很少甚至沒有。如：Taves等[18]引入針對協變量進行調整的適應性設計，在分配受試者時，根據前期工作基礎和以前及當前受試者的特征，修改每一步的分配概率，以減少異質性和相關偏差的可能來源，確保治療組間在一組預先制定的分類卵巢中的近似平衡。Baldi和zagoriou[19]引入了協變量自適應偏幣設計，這是一大類分層隨機化方法，實現起來非常簡單，也非常靈活，使用戶能夠分散協變量的作用。
1.4 CARA
CARA結合了RAR與CAR的特點，是基于已收集的受試者協變量信息以調整下一個患者的分組情況，這就是所謂的協變量調整響應自適應（或CARA）分配程序，旨在確保組間均衡性，通常在樣本量較小、預后因素較多時運用（圖4）。該設計可檢測亞組間治療效果差異，并根據受試者協變量數據將患者分配到最可能獲益的治療組中[8,20]，即不僅將更多的受試者分配到更好的治療中，而且在同等有效的治療之間保持平衡。
圖4
調整協變量的反應適應性隨機化操作流程
關于協變量的信息通常在隨機化之前就可獲得，因此合理的分配方案應根據可用數據的指示及先前分配患者的協變量信息來分配受試者。近些年來，以患者為中心的個性化醫療越來越受到關注，協變量調整適應性隨機化為個性化醫療決策提供了可能，它基于試驗前期已收集受試者的反應和協變量信息以及下一位受試者的協變量信息，在確保均衡性的前提下，最大可能地增加下一位受試者進入到療效較好組的概率，以盡可能確保受試者的利益。Rosenberger等[11]對在臨床試驗設計階段納入協變量信息的必要性進行了持續討論，作者最終建議使用CARA隨機化，試圖平衡療效評價和倫理方面。
目前，關于使用CARA隨機化方法的研究亦不少見，如：2002年Scordo等[21]發現不同基因表型所需華法林的維持劑量不同；Rosenberger等[22]的邏輯回歸模型的兩種基于治療優勢比的分配設計和Bandyopadhyay等[23]基于骨灰盒的CARA分配等，這些設計均是為了進一步將受試者分配到療效較好組而開發的。
2 適應性隨機化的優勢與臨床評估
2.1 符合倫理要求，提高入組速度
傳統RCT具有嚴格的試驗流程，一旦入組，方案便不可變更，在臨床實際應用中，在受試者受益方面引起了不少的倫理質疑，也影響了受試者的入組依從性。適應性隨機化設計中RAR的設計則很好地解決了這一問題，即通過已入組受試者在不同干預組的治療信息來調整后一階段受試者的分配概率，提高了受試者分配到治療效果較好組的概率，在降低受試者無效干預概率的同時，保證了受試者的利益最大化，以應對傳統RCT隨機分組方法造成的倫理質疑與受試者入組意愿降低等問題。
2.2 節省研發成本，縮短研究時間
傳統的RCT試驗依據預先設定好的試驗方案，直到試驗終止，均要依據方案進行，這就造成了受試者的無效干預和醫療資源的不必要浪費。適應性隨機化，可根據前一階段的試驗結果，調整后一階段的試驗方案，一方面可停止無效干預組，提前終止試驗，減少不必要的浪費，如RAR設計；另一方面可讓更多的受試者進入到療效較好的干預組，更好更快地獲得試驗效應，縮短研究時間，提高研究效率，如CAR。
2.3 多方案遴選更為便捷
此外，在應對突發新型疾病時，通常在尚無針對性有效治療藥物的前提下，需要在多個治療方案中遴選出最優方案，傳統RCT在試驗終止時方能判斷各治療方案的優劣，而適應性隨機化的設計方法，既可運用限制性隨機的設計方法保證組間均衡性與較好程度的隨機化，又可通過RAR的方法基于前期試驗結果調整后期受試者分配概率及CAR平衡協變量，提高組間同質性，減少偏倚，從而得到正確的推斷結果，遴選出療效較好的治療方案，減少不必要的資源浪費。
3 適應性隨機化的臨床評估與難點分析
適應性隨機化設計雖然具有靈活調整的特點，可通過調整受試者隨機化分組概率，以減少無效暴露的概率，在節省研發成本、縮短研發時間等方面具有很大優勢。但是，沒有一種方案是萬能的，適應性隨機化設計亦不能解決我們所面臨的一切挑戰。如：① 在分析某些情況下，適應性方法需要更復雜的設計，適應性隨機分配方法的操作難度大，傳統的靜態隨機所采用的中央隨機系統很難滿足適應性隨機的動態隨機需求，這就需要投入更多財力與人力去構建符合其操作要求的隨機系統。在實際應用中，需要衡量成本與收益。② 適應性隨機雖然通過調整入組概率來應對潛在的選擇偏倚，避免Ⅰ類錯誤發生，但是有研究者認為，后期入組的患者較前期入組的患者有更大的概率被分配到療效較好的干預組，這可能使得患者選擇較晚入組，使研究結果存在偏倚。
在實際應用中，4種適應性隨機化方法也都各自存在其評估難題，如：Proschan[24]認為RAR存在：① 時間趨勢的偏差；② 治療效果評估的效率低下；③ 樣本量分布的波動性，可能導致大量試驗將更多患者分配到下臂；④ 有效分析結果的困難；⑤ 選擇偏差的可能性和其他與正在進行的結果無關的固有問題等，故進而提出抵制響應自適應隨機化的倡議。RR一般從限制性和均衡性兩方面進行評估，有研究者指出其存在選擇偏差和技術錯誤風險，如：Hewitt[25]認為引入任何形式的受限隨機增加了顛覆（有意識或無意識）和技術錯誤的風險，受限分配增加了隨機化過程的復雜性，并且可能在隨機化中引入錯誤比如會出現使用可被篡改的密封信封等分配序列或分配隱蔽性不足的情況。關于CAR的評估，有研究者[18]指出：我們必須從不平衡（即缺乏推理最優性）和可預測性（即缺乏隨機性）兩方面來評估協變量自適應程序，理想情況下，“最佳”程序應保證高度平衡而不損害隨機性，即該程序應在分配中保持強隨機化成分，因此需要找到合適的方法來平衡兩者。而對于CARA，在存在協變量信息的情況下評估CARA分配的最優性是有爭議的，因為這種分配缺乏適當的定義，因為在實踐中，協變量的值是不同的，當通過CARA程序實現目標時，不清楚哪個特征實際上是優化的，因此需要進一步開發最優類型的程序。
4 結語
總之，適應性隨機這種動態隨機方法在傳統隨機分配的基礎上引入適應性的概念，利用之前入組的受試者的信息來調整下一步受試者被分配到不同治療組的概率，以彌補傳統隨機分配可能潛在的組間不均衡性。
與此同時，各適應性隨機化方法又各具優劣，在臨床研究中的操作也各有側重要點（表1），如：RR保證了試驗中試驗組和對照組兩組例數相等；CAR保證了某些重要的預后因素在處理組間的分配均衡；RAR是適應性設計特有的隨機化方式，是一種動態隨機化方法[2]。整體來說，適應性隨機化設計在一定程度上實現了在不影響試驗有效性和完整性的情況下最大化受試者的利益，保證了在中間階段重新設計臨床試驗的靈活性，可提高藥物開發的效率。然而，每種隨機化在實際操作過程中所引發的不能回避的問題依然在學術界引起了廣泛爭議，這就需要研究者在運用中采取規范、謹慎的科學態度謹慎認真考量每種隨機化適用的條件與場景，最大程度地減少偏倚（如選擇偏倚、獲利偏倚等），更加符合醫學倫理（個體倫理、群體倫理等），使適應性隨機化更趨成熟和完善，為我國藥物臨床試驗戰略發展提供高級別證據。
表1
適應性隨機化類型及優缺點
隨機化是指試驗設計中，采用特殊手段使總體或樣本中每個個體發生某事件的概率均等，它是控制偏倚的基本手段，是得到正確統計推斷的基礎[1-2]，也是確保臨床試驗質量的重要保障[3]。臨床試驗中常用的隨機分配方法包括簡單隨機、區組隨機、分層隨機和適應性隨機等[4]。簡單隨機具有操作簡單、易于實施的特點，可最大限度保證隨機分配的不可預測性，然而對于基線變量為預后因素的臨床試驗，采用簡單隨機的分配方法可能會破壞不同組別基線變量的組間均衡性。與簡單隨機相比，區組隨機可使同一時間段、同一區組內的受試者在不同干預組間的分配比例符合預設要求，但當分配結束時，如果某區組實際入組的受試者小于該區組長度，則稱該區組為碎片區組。如果碎片區組的數量較多，可能破壞隨機分配比例和基線均衡性，應盡可能減少或避免碎片區組。分層隨機是指當藥物的治療效應受到一些基線特征（如病理診斷、年齡、性別、疾病嚴重程度、生物標記物等）的影響時，可根據這些特征先進行分層，然后在每層內進行隨機分配，以保持層內的組間均衡性，但如果分層因素較多，可能會導致某些層的受試者集中在一個組別中，而其他組別缺乏相應層級的受試者，從而影響統計分析結果。
1933年，Thompson[5]最先提出“適應性隨機化”的設計方法。2021年國家藥品監督管理局藥品審評中心發布了《藥物臨床試驗隨機分配指導原則》征求意見稿[4]，將適應性隨機定義為：適應性隨機又稱為動態隨機，是一種基于之前受試者信息來把控當前受試者被分配到不同治療組概率的隨機分配方法，即適應性隨機分配對當前受試者的隨機分配需要基于已隨機化受試者的信息。通常將其分為反應適應性隨機化（response-adaptive randomization，RAR）、限制性隨機化（restricted randomization，RR）、協變量適應性隨機化（covariate-adaptive randomization，CAR）、調整協變量的RAR（covariate-adjusted response-adaptive randomization，CARA）4大類[6]。
本文分別對各適應性隨機分配方法及其在臨床試驗中的應用實施操作要點進行簡要論述，以期在臨床試驗中為研究者提供可供參考的隨機分配方法。
1 適應性隨機化方法實施要點分析
如前所述，適應性隨機化包括RAR、RR、CAR和CARA等4種：其中，RAR可從倫理層面改善試驗設計，使受試者獲得更好的治療；CAR可平衡協變量從而提高研究效率；CARA結合了RAR和CAR的方法，同時兼顧解決倫理和效率兩大問題[7]。
1.1 RAR
RAR是指基于已入組受試者在不同干預組的治療信息，調整下一位受試者的分配概率，使其傾向于分配到療效較好的治療組[8-9]。其目的是使更多的受試者受益。其調整分配概率的常見方法有：贏者博弈規則（Play-the-Winner設計）：如果前一個已隨機化的患者出現了陽性效果反應，則下一個被招募的患者也入組到相同的治療組；贏者博弈隨機化規則（Randomized Play-the-Winner設計）：為規避Play-the-Winner設計中下一個患者分配概率100%的問題，采用不確定性的方法，將后一患者以較大的概率分配至目標治療組；最優自適應隨機化（Optimal Adaptive Randomization設計）：基于已入組的所有患者的療效反應，在預期目標設定下，計算下一個患者的隨機分配概率；貝葉斯RAR（Bayesian Response-Adaptive Randomization設計）：借助于后驗分布來判斷組間效果優劣，后驗分布充分體現了前期估計的變異性等，通過減少分配比例的變異程度來保證檢驗效能。
RAR通常包括兩個階段，即第一階段通常與傳統隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）相似，將受試者以固定比例隨機分配到各治療組，或采用分層區組隨機方法進行分組。第二階段：即當第一階段的受試者達到一定數量和要求后，對目前已收集到的患者結局指標進行期中分析，尋找出療效更好的治療組，并基于期中分析結果來調整第二階段的隨機分組概率（圖1）。
圖1
反應適應性隨機化操作流程
在RAR的臨床運用中，多見于Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗無縫銜接設計、多方案的遴選試驗及量效關系的探索性試驗中。如：Maki等利用RAR將分配比例傾向于效果較好的治療方案，較傳統RCT 1∶1的分配比例而言，該試驗受試者獲益率更大，即在一定程度上，RAR的設計方法可增加受試者獲益。
1.2 RR
RR是指基于當前受試者的分組情況來調整下一位受試者的分配概率，從而使組間樣本量達到均衡[10-11]。RR更常用于確保小樣本試驗中的平衡，因為在小樣本試驗中，患者分配機會不平等的可能性會更大。或者在規模更大的試驗中，當各試驗組間強調需要保持組間平衡時，這就意味著需要在一定程度上控制患者分配概率，以確保群體平衡（圖2）。出于對試驗效率、操作成本和試驗結果解釋的考慮，在實踐中通常使用RR方法，以控制整個研究和/或基線協變量層內的治療失衡。
圖2
限制性隨機化操作流程
臨床試驗實際應用中最常見的RR有區組隨機化、分層區組隨機化、動態隨機化方法、截尾二項式設計（1957年Blackwell與Hodges提出）[12]及隨機分配原則（1988年Lachin提出）[13]等，這些隨機化方法限制了部分隨機性從而達到某種程度的均衡。
劉玉秀等[14]將其總結概括為有最大容許失衡數（maximum tolerable imbalance，MTI）限制、無MTI限制和其他限制性隨機方法。其中，無MTI限制的限制性隨機方法包括：① 隨機分配規則（random allocation rule，RAR）；② 截斷二項式設計（truncated binomial design，TBD）；③ Efron氏偏幣設計（biased coin design，BCD）；④ Wei氏甕設計（Wei urn design，UD）；⑤ 適應性偏幣設計（adaptive biased coin design，ABCD）；⑥ 廣義偏幣設計（generalized biased coin design，GBCD）；⑦ Ehrenfest甕設計（Ehrenfest urn design，EUD）；⑧ 加速偏幣設計（accelerated biased coin design，ABCD）。有MTI限制的限制性隨機方法包括：① 固定區組設計（lock design，PBD）；② 變化區組設計（variable block design，VBD）；③ 大棒設計（big stick design，BSD）；④ 帶不平衡限制的偏幣設計（biased coin design with imbalance tolerance，BCDWIT）；⑤ 區組甕設計（block urn design，BUD）。其他還有哈達瑪隨機化、最大化方法、漸近最大化方法等。
目前在臨床實踐中廣泛運用的RR方法為區組隨機化（需要注意的是，RR所用的區組隨機與傳統的區組隨機不同，是在傳統的區組隨機中引入了適應性的概念，使隨機分配的過程在確保均衡性的基礎上具備動態隨機性）。其中，較為常用的隨機化方法為BCD，該方法將分配概率傾向于前期入組人數較少的治療組，從而在保證受試者隨機分配的前提下也兼顧了入組人數的均衡，使臨床試驗設計更具選擇性與實用性。
1.3 CAR
CAR在臨床試驗中被廣泛用于平衡協變量，保持隨機化[15-16]。當有許多重要的預后因素需要處理時，協變量自適應分配程序可用于平衡選定的協變量。如當計劃進行中期分析時，確保整個試驗過程中的協變量平衡可提高受試者人數較少的中期分析的精確度，提高治療和潛在預后因素之間相互作用的亞組分析或測試精確度（圖3）。
圖3
協變量適應性隨機化操作流程
目前，分層隨機化和最小化法（minimization，MNM）是使用頗為廣泛的CAR方法。其中，Pocock和Simon的最小化方法是一種較為常用的協變量自適應隨機化程序，目的是為平衡一組協變量中兩個治療的所有位置，實現邊際平衡，而不損害隨機性，即每個協變量的每個水平內的治療組間的平衡[17]。而分層隨機程序旨在實現所謂的聯合平衡或層內平衡，即每個協變量水平組合內的平衡[17]。
以分層隨機化為例，先將受試者按照重要的協變量（如年齡、性別等因素）進行分層，再在各層內進行隨機分組，需要注意的是在分層隨機時分層因素不宜過多，否則個別亞組內的研究對象數量將很少甚至沒有。如：Taves等[18]引入針對協變量進行調整的適應性設計，在分配受試者時，根據前期工作基礎和以前及當前受試者的特征，修改每一步的分配概率，以減少異質性和相關偏差的可能來源，確保治療組間在一組預先制定的分類卵巢中的近似平衡。Baldi和zagoriou[19]引入了協變量自適應偏幣設計，這是一大類分層隨機化方法，實現起來非常簡單，也非常靈活，使用戶能夠分散協變量的作用。
1.4 CARA
CARA結合了RAR與CAR的特點，是基于已收集的受試者協變量信息以調整下一個患者的分組情況，這就是所謂的協變量調整響應自適應（或CARA）分配程序，旨在確保組間均衡性，通常在樣本量較小、預后因素較多時運用（圖4）。該設計可檢測亞組間治療效果差異，并根據受試者協變量數據將患者分配到最可能獲益的治療組中[8,20]，即不僅將更多的受試者分配到更好的治療中，而且在同等有效的治療之間保持平衡。
圖4
調整協變量的反應適應性隨機化操作流程
關于協變量的信息通常在隨機化之前就可獲得，因此合理的分配方案應根據可用數據的指示及先前分配患者的協變量信息來分配受試者。近些年來，以患者為中心的個性化醫療越來越受到關注，協變量調整適應性隨機化為個性化醫療決策提供了可能，它基于試驗前期已收集受試者的反應和協變量信息以及下一位受試者的協變量信息，在確保均衡性的前提下，最大可能地增加下一位受試者進入到療效較好組的概率，以盡可能確保受試者的利益。Rosenberger等[11]對在臨床試驗設計階段納入協變量信息的必要性進行了持續討論，作者最終建議使用CARA隨機化，試圖平衡療效評價和倫理方面。
目前，關于使用CARA隨機化方法的研究亦不少見，如：2002年Scordo等[21]發現不同基因表型所需華法林的維持劑量不同；Rosenberger等[22]的邏輯回歸模型的兩種基于治療優勢比的分配設計和Bandyopadhyay等[23]基于骨灰盒的CARA分配等，這些設計均是為了進一步將受試者分配到療效較好組而開發的。
2 適應性隨機化的優勢與臨床評估
2.1 符合倫理要求，提高入組速度
傳統RCT具有嚴格的試驗流程，一旦入組，方案便不可變更，在臨床實際應用中，在受試者受益方面引起了不少的倫理質疑，也影響了受試者的入組依從性。適應性隨機化設計中RAR的設計則很好地解決了這一問題，即通過已入組受試者在不同干預組的治療信息來調整后一階段受試者的分配概率，提高了受試者分配到治療效果較好組的概率，在降低受試者無效干預概率的同時，保證了受試者的利益最大化，以應對傳統RCT隨機分組方法造成的倫理質疑與受試者入組意愿降低等問題。
2.2 節省研發成本，縮短研究時間
傳統的RCT試驗依據預先設定好的試驗方案，直到試驗終止，均要依據方案進行，這就造成了受試者的無效干預和醫療資源的不必要浪費。適應性隨機化，可根據前一階段的試驗結果，調整后一階段的試驗方案，一方面可停止無效干預組，提前終止試驗，減少不必要的浪費，如RAR設計；另一方面可讓更多的受試者進入到療效較好的干預組，更好更快地獲得試驗效應，縮短研究時間，提高研究效率，如CAR。
2.3 多方案遴選更為便捷
此外，在應對突發新型疾病時，通常在尚無針對性有效治療藥物的前提下，需要在多個治療方案中遴選出最優方案，傳統RCT在試驗終止時方能判斷各治療方案的優劣，而適應性隨機化的設計方法，既可運用限制性隨機的設計方法保證組間均衡性與較好程度的隨機化，又可通過RAR的方法基于前期試驗結果調整后期受試者分配概率及CAR平衡協變量，提高組間同質性，減少偏倚，從而得到正確的推斷結果，遴選出療效較好的治療方案，減少不必要的資源浪費。
3 適應性隨機化的臨床評估與難點分析
適應性隨機化設計雖然具有靈活調整的特點，可通過調整受試者隨機化分組概率，以減少無效暴露的概率，在節省研發成本、縮短研發時間等方面具有很大優勢。但是，沒有一種方案是萬能的，適應性隨機化設計亦不能解決我們所面臨的一切挑戰。如：① 在分析某些情況下，適應性方法需要更復雜的設計，適應性隨機分配方法的操作難度大，傳統的靜態隨機所采用的中央隨機系統很難滿足適應性隨機的動態隨機需求，這就需要投入更多財力與人力去構建符合其操作要求的隨機系統。在實際應用中，需要衡量成本與收益。② 適應性隨機雖然通過調整入組概率來應對潛在的選擇偏倚，避免Ⅰ類錯誤發生，但是有研究者認為，后期入組的患者較前期入組的患者有更大的概率被分配到療效較好的干預組，這可能使得患者選擇較晚入組，使研究結果存在偏倚。
在實際應用中，4種適應性隨機化方法也都各自存在其評估難題，如：Proschan[24]認為RAR存在：① 時間趨勢的偏差；② 治療效果評估的效率低下；③ 樣本量分布的波動性，可能導致大量試驗將更多患者分配到下臂；④ 有效分析結果的困難；⑤ 選擇偏差的可能性和其他與正在進行的結果無關的固有問題等，故進而提出抵制響應自適應隨機化的倡議。RR一般從限制性和均衡性兩方面進行評估，有研究者指出其存在選擇偏差和技術錯誤風險，如：Hewitt[25]認為引入任何形式的受限隨機增加了顛覆（有意識或無意識）和技術錯誤的風險，受限分配增加了隨機化過程的復雜性，并且可能在隨機化中引入錯誤比如會出現使用可被篡改的密封信封等分配序列或分配隱蔽性不足的情況。關于CAR的評估，有研究者[18]指出：我們必須從不平衡（即缺乏推理最優性）和可預測性（即缺乏隨機性）兩方面來評估協變量自適應程序，理想情況下，“最佳”程序應保證高度平衡而不損害隨機性，即該程序應在分配中保持強隨機化成分，因此需要找到合適的方法來平衡兩者。而對于CARA，在存在協變量信息的情況下評估CARA分配的最優性是有爭議的，因為這種分配缺乏適當的定義，因為在實踐中，協變量的值是不同的，當通過CARA程序實現目標時，不清楚哪個特征實際上是優化的，因此需要進一步開發最優類型的程序。
4 結語
總之，適應性隨機這種動態隨機方法在傳統隨機分配的基礎上引入適應性的概念，利用之前入組的受試者的信息來調整下一步受試者被分配到不同治療組的概率，以彌補傳統隨機分配可能潛在的組間不均衡性。
與此同時，各適應性隨機化方法又各具優劣，在臨床研究中的操作也各有側重要點（表1），如：RR保證了試驗中試驗組和對照組兩組例數相等；CAR保證了某些重要的預后因素在處理組間的分配均衡；RAR是適應性設計特有的隨機化方式，是一種動態隨機化方法[2]。整體來說，適應性隨機化設計在一定程度上實現了在不影響試驗有效性和完整性的情況下最大化受試者的利益，保證了在中間階段重新設計臨床試驗的靈活性，可提高藥物開發的效率。然而，每種隨機化在實際操作過程中所引發的不能回避的問題依然在學術界引起了廣泛爭議，這就需要研究者在運用中采取規范、謹慎的科學態度謹慎認真考量每種隨機化適用的條件與場景，最大程度地減少偏倚（如選擇偏倚、獲利偏倚等），更加符合醫學倫理（個體倫理、群體倫理等），使適應性隨機化更趨成熟和完善，為我國藥物臨床試驗戰略發展提供高級別證據。
表1
適應性隨機化類型及優缺點
