隨著真實世界研究體系的逐漸規范和完善，真實世界證據作為傳統隨機對照試驗證據的補充，在藥械產品有效性和安全性評價等方面逐漸被廣泛應用。而高質量的真實世界證據不僅與真實世界數據質量有關，而且取決于研究設計類型，因此作為實用臨床試驗的重要設計方式之一，Zelen設計近年來備受研究者關注。本文將基于既往研究報道探討其實施流程、設計類型、優勢及局限性、統計學考量和合理應用場景，厘清其在真實世界研究領域的應用價值，為后續研究提供借鑒。
引用本文： 賈玉龍, 姚明宏, 徐嘉悅, 王雨寧, 林凱, 李耀華, 魏春敏, 鄒康, 任燕, 孫鑫. 真實世界研究中Zelen設計應用探討. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(5): 615-620. doi: 10.7507/1672-2531.202202025 復制
1 前言
隨著數字信息化診療模式的快速發展，以真實世界數據（real world data，RWD）為基礎的真實世界研究（real world study，RWS）作為一個新興研究領域逐漸進入大眾視野，目前已廣泛應用于藥械產品上市前審批和上市后再評價等多個場景。在國家藥品監督管理局頒布的相關指導原則中[1-2]，最常用的RWS設計包括：實用臨床試驗（pragmatic clinical trial，PCT）和觀察性研究設計，而PCT可分為隨機分組和自然入組兩種方式，其中隨機分組PCT在提供穩健因果推斷的同時因更接近真實臨床實踐環境，故證據等級最高。Zelen設計作為一種重要的PCT設計類型[3-4]，可有效減少/避免患者因不滿隨機分配到的干預措施而導致的療效評價失真，自提出以來受到研究者的廣泛關注[5]，但其詳細的實施流程、統計學考量及應用場景尚不清晰，因此本文基于既往研究報道，探討Zelen設計及其改良設計在RWS領域的實施流程、優勢及局限性、統計學考量及合理應用場景，為后續研究提供參考。
2 研究實施流程
基于現有研究表明，傳統Zelen設計的總體理念是先隨機后知情同意，可分為以下兩種知情同意設計框架[6]：① 單組知情同意設計框架（僅針對試驗療法組的患者進行知情同意）；② 雙組知情同意設計框架。每種設計框架包含兩種實施流程：流程1：詢問患者是否愿意接受當前的治療方案（又稱為：不完全知情同意設計）和流程2：詢問患者愿意接受哪一種治療方案（又稱為：完全知情同意），進而實現患者獲得的干預措施可充分滿足個人心理預期。為方便統一，下文均以“常規療法（A）”vs.“試驗療法（B）”（簡稱“A”vs.“B”）為例介紹實施流程，其中隨機分配為“A”標記為Ⅰ組，隨機分配為“B”標記為Ⅱ組，基于是否知情同意及知情同意的詢問方式，患者可接受不同的治療方式。在雙組知情同意設計中，當患者選擇拒絕時，可接受相對應的另外一種隨機分配療法（該設計類型在實際中應用居多），亦可接受除去隨機分配療法以外的、醫生推薦的替代治療，具體設計實施流程可見圖1～4。
圖1
單組不完全知情同意設計流程
圖2
單組完全知情同意設計流程
圖3
雙組不完全知情同意設計流程
圖4
雙組完全知情同意設計流程
在實際操作中，隨著臨床研究及患者知情同意等流程的逐漸規范化和標準化，按照傳統隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的知情同意標準認為，Zelen設計應在隨機分組前進行患者知情同意，否則前瞻性的患者招募在“無知情同意”前提下進行隨機分組，往往難以通過相關倫理審查，這一點無可厚非[7]。因此有學者提出，基于既有的常規收集的健康醫療數據（routinely collected health data，RCD），根據納入與排除標準快速篩選出目標患者[5]，在隨機分組后實施單組/雙組知情同意。此外，針對前瞻性的患者招募，有學者提出改良的Zelen設計，即前瞻性隊列研究嵌套的Zelen設計[4]，由此可見，Zelen設計與RWS存在一定的契合，本文將在RWS應用場景部分進行深入探討。
3 Zelen設計的優勢和局限性
在RWS中，Zelen設計的優勢主要體現在患者對分組知情及允許患者換組所帶來的特殊優勢，同時也因此而引發更多的倫理和統計學關注，本文基于傳統Zelen設計，總結相關優勢和局限性并探討相應的改良措施[8-9]。
3.1 優勢
Zelen設計主要優勢有：① 患者在簽署知情同意書時，已明確自身所在的分組及相應治療方式，不同于傳統RCT設計中把患者治療方式的選擇權交給隨機化原則，該選擇過程會相對提高患者對研究設計的適應性，符合真實診療環境，有效避免研究過程中的沾染現象，降低患者招募的拒絕比例，一定程度上提高了納入人群的代表性，同時研究者也更加放心地對患者進行干預和隨訪，而不必擔心患者因隨機化導致的脫落、患者抵觸情緒和醫患關系。② 患者只需根據知情同意書和自身偏好選擇是否同意所分配的干預措施及期望接受的干預措施，一定程度上簡化了決策流程及研究者介紹知情同意和隨機化的過程，縮短了患者入組時間，提高了整體研究效率。③ 當選擇單組知情同意設計時，常規療法組的患者診療信息可通過RCD獲取，簡化了患者隨訪及數據采集流程，提高了研究效率。同時，針對RCD數據，可考慮在患者隨機化之前對所有患者進行“是否愿意參與一項觀察性研究”的知情同意，以進一步滿足相關倫理要求[10]。④ 統計分析時，采用意向性分析（intention-to-treat，ITT）原則，在保證基線均衡可比的前提下利用全部患者信息，同時可根據隨機分組的拒絕比例，初步判斷是否適合開展該研究，避免醫療資源浪費。
3.2 局限性
Zelen設計局限性包括：① Zelen設計面臨的首要挑戰是倫理問題，即先隨機分組后知情同意的研究設計能否順利通過倫理審查，即使對照組所采用的治療措施是目前為止標準治療方案，數據來源以常規診療數據為基礎[11]，在倫理審查前仍需與監管部門進行深入溝通，明確其可行性。② 因采用ITT原則進行統計分析，若此時試驗療法組中存在一定比例的患者拒絕接受試驗療法，那么一定程度上會“稀釋”試驗療法的實際療效[12]，但Zelen提出可通過擴大樣本量來彌補“稀釋”，且該療效差異可進一步外推為診療策略的比較。③ Zelen設計往往無法做到對研究者和/或受試者的單盲或者雙盲，因此可能會產生測量和報告偏倚，而針對受試者的設盲失敗則主要局限于單組知情同意設計中的對照人群。但這種非盲的設計不僅符合真實診療環境，而且通過來自電子病歷（electronic medical record，EMR）等常規收集的RCD及對結局指標測量者進行規范化培訓可有效弱化測量偏倚。④ 相比于常規的臨床檢查，臨床研究所需要的隨訪周期則更加頻繁和長遠。因此基于單組知情同意的Zelen設計時，若研究所需指標超過RCD覆蓋范圍，則需要很好地解決對照組患者的依從性及因頻繁隨訪所產生的患者疑惑，此時可考慮使用上述的嵌套Zelen設計。
4 統計學考量
4.1 樣本量
因為允許患者換組，在統計分析時就會存在療效“稀釋”的可能性，故需進一步擴大樣本量以保證統計檢驗效能。對此，Zelen[13]對傳統RCT和雙組知情同意Zelen設計的研究效率進行了統計學探討，為該設計樣本量的確定提供了理論基礎。
在考慮入組人群存在“無偏好”、“偏好A”和“偏好B”的情況下，患者的接受率與兩種研究設計的漸近相對效率（asymptotic relative efficiency，ARE）之間存在以下理論關系：其中θ0表示患者無偏好的概率，θa和θb則表示患者偏好A的概率和患者偏好B的概率。n表示傳統RCT設計所需樣本量，m表示雙組知情同意Zelen設計所需樣本量。ARE表示傳統RCT設計與雙組Zelen設計的ARE。P（accept）表示Zelen設計中患者接受所分配治療方案的概率。此時存在以下數理關系：
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通過以上三個關鍵公式可推導出P（accept）與樣本量比值之間的換算關系如下：
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此時可推算出，如果假設雙組Zelen設計的接受率為90%，那么Zelen設計的樣本量m，則需要在傳統RCT設計所需樣本量的基礎上，擴大36%，即擴大100×{1?［2P（accept）?1］2}%。
當采用單組Zelen設計時[14]，P（accept）表示試驗療法（B）組中患者接受所分配治療方案的概率。因單組設計僅針對B組患者進行知情同意，故此時理論接受率P（accept）將沒有患者偏好B（θb）的情況，只與患者偏好A（θa）和患者無偏好（θ0）的情況有關，因此在單組Zelen設計中，試驗療法組的接受率即θ0，故P（accept）滿足：
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此時根據公式（2）和公式（5），則可推導出P（accept）與樣本量比值之間的換算關系：
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此時，若假設單組Zelen設計的接受率為90%，那么Zelen設計的樣本量m則需要在傳統RCT設計所需樣本量的基礎上，擴大約20%，即擴大100×［1?P（accept）2］%。
目前，在RWS領域中，PCT設計的樣本量估算依然是以傳統RCT設計的樣本量估算方法為基礎，故本文中Zelen設計的樣本量估算是在傳統RCT設計基礎之上預先設定一個“預期拒絕率”，再進一步估算所需樣本量。當存在多種設計嵌套時，須針對各類設計分別進行樣本量估算，取較大者為最終所需樣本量。
4.2 統計分析
整體而言，Zelen設計在統計分析方法上與傳統RCT一致，常規的描述性分析、非調整分析及調整分析均可應用。為保留最初隨機化的無偏分配，推薦按照ITT原則進行統計分析[3]。但因為真實診療環境下存在“稀釋”效應，Zelen設計在分析人群的選擇（即亞組分析）及結果解讀方面較RCT設計需要更多考慮。研究者可按照患者實際所接受治療情況進行亞組分析，如：① 比較Ⅰ組和Ⅱ組中接受常規療法患者間的人口學特征和主要結局指標的差異，探討患者“換組”對實際干預效果的評價是否有影響。② 比較Ⅰ組和Ⅱ組中實際接受常規療法與試驗療法患者之間的特征均衡性及結局指標的差異，亦可在樣本量及變量覆蓋范圍允許的前提下，考慮結合傾向性評分、工具變量等調整分析方法合理控制混雜因素等。科學合理的亞組分析可進一步作為人群異質性和效果偏差的證據支持，進而綜合解讀研究結果[15]，因此，Zelen設計中的敏感性分析尤為重要。在結果解讀方面，相比于RCT的內部有效性，Zelen設計更關注的是外部有效性[16]，因此需綜合患者“換組率”、統計分析結果及實際應用場景，合理對陽性和/或陰性結果進行解讀。
5 RWS應用場景
綜上所述，Zelen設計主要適用于無法實施盲法、沾染無法避免或當盲法失敗或發生沾染對研究結果影響較大的情況。其中單組知情同意的Zelen設計適用于試驗療法與標準療法之間的比較，主要因為若對照組采用“空白對照”或“其他非標準化治療的陽性對照”，此時不進行知情同意會因違反倫理而無法通過審查。當然，即便對照組患者接觸的是目前最佳的標準治療且不存在相應的醫療風險，但最終能否順利通過相關倫理審查仍需要進一步和監管部門積極溝通商討。而雙組知情同意設計則較為適合已通過上市審批的藥械產品間的效果比較和評價，或兩種“標準”治療方案之間的效果比較[17]。而本文則以RWD為切入點，探討Zelen設計在RWS中的合理應用場景，以期為相關研究提供參考。
5.1 觀察性研究下嵌套Zelen設計的療效比較
基于倫理要求，一種嵌套于觀察性研究下的改良Zelen設計理念逐漸被眾多學者所接受[10,18-19]，目前在單組知情同意Zelen設計中應用較多。在設計流程上，研究者采用兩階段知情同意：第一階段對患者進行是否愿意參加一項觀察性研究并接受后期隨訪的知情同意；第二階段對隨機分配至試驗組的患者進行隨機化和后續干預措施信息的知情同意。隨機化原則的實施建立在患者接受觀察性研究的基礎之上。在數據采集上，研究者可通過既有的RCD進行患者篩選，并選取可常規獲取的觀察性指標：如死亡和復發等簡單唯一的終點結局，血壓、心率等由患者報告臨床結局（electronic patient reported outcome，ePRO）系統及智能可穿戴設備等自行檢測上傳的常規性結局等[20-21]。因此，該研究設計可將單組知情同意的Zelen設計嵌套于一個前瞻性隊列研究下，一定程度上避免了傳統單組Zelen設計的倫理缺陷，合理解決了單組Zelen設計中對照組患者在不知情條件下被頻繁隨訪所引發的患者疑慮及因“非盲法”設計導致的測量和報告偏倚。
5.2 基于人群干預策略的效果差異比較
在真實診療環境下，患者“拒絕率”為“0”的理想化Zelen設計往往很難實現，此時再聚焦于療效差異的比較，會因為效應“稀釋”的存在而無法被專家學者所接受。因此將研究目的上升一個維度，將知情同意信息由“詢問患者是否接受所在治療措施分組？”轉變為“醫生建議患者接受所在分組的治療措施”，則可將研究結果拓展為兩種不同的診療策略/建議的效果比較。但該應用場景僅適用于雙組知情同意的Zelen設計，且干預措施屬于行為干預、健康教育及人群篩查等范疇的醫療保健或衛生政策實施[6,22-23]。此時研究所關注的問題就由干預措施效果比較轉變為干預策略的效果比較，正如Simon[5]所描述的：“在一項針對住院患者人群提供戒煙服務的Zelen設計中[24]，所解決的主要問題是常規提供戒煙服務這個政策是否會提高總體戒煙率而非該戒煙服務是否會提高戒煙率”。同時，為避免隨機化分組前無知情同意的倫理問題，仍可采用是否愿意接受觀察性研究的雙階段知情及既有RCD進行患者篩選。
此外，改良的Zelen設計，亦可根據試驗療法組的實際拒絕率，初步判斷試驗療法在目標人群中的可接受性，進而反應該試驗療法的研究可行性，助力監管部門和研究者判斷是否應該開展此項研究。
6 總結
Zelen設計作為PCT設計的一種特殊類型，其在RWS領域的應用場景仍需進一步的探討和豐富。在設計實施及結果報道過程中，研究者應從監管角度和設計本身特點出發，重點關注研究目的和研究所要解決的具體問題及其與Zelen設計的匹配程度，提高整體研究的科學性；需提前預估患者拒絕率和脫落率的大小，合理估計研究所需樣本量及實施可行性；明確統計分析數據集的選擇，將ITT分析和敏感性分析合理結合，從不同角度對研究結果的可解釋性及一致性進行解讀和討論，最終實現在合理應用場景中，科學地解決實際臨床問題。
1 前言
隨著數字信息化診療模式的快速發展，以真實世界數據（real world data，RWD）為基礎的真實世界研究（real world study，RWS）作為一個新興研究領域逐漸進入大眾視野，目前已廣泛應用于藥械產品上市前審批和上市后再評價等多個場景。在國家藥品監督管理局頒布的相關指導原則中[1-2]，最常用的RWS設計包括：實用臨床試驗（pragmatic clinical trial，PCT）和觀察性研究設計，而PCT可分為隨機分組和自然入組兩種方式，其中隨機分組PCT在提供穩健因果推斷的同時因更接近真實臨床實踐環境，故證據等級最高。Zelen設計作為一種重要的PCT設計類型[3-4]，可有效減少/避免患者因不滿隨機分配到的干預措施而導致的療效評價失真，自提出以來受到研究者的廣泛關注[5]，但其詳細的實施流程、統計學考量及應用場景尚不清晰，因此本文基于既往研究報道，探討Zelen設計及其改良設計在RWS領域的實施流程、優勢及局限性、統計學考量及合理應用場景，為后續研究提供參考。
2 研究實施流程
基于現有研究表明，傳統Zelen設計的總體理念是先隨機后知情同意，可分為以下兩種知情同意設計框架[6]：① 單組知情同意設計框架（僅針對試驗療法組的患者進行知情同意）；② 雙組知情同意設計框架。每種設計框架包含兩種實施流程：流程1：詢問患者是否愿意接受當前的治療方案（又稱為：不完全知情同意設計）和流程2：詢問患者愿意接受哪一種治療方案（又稱為：完全知情同意），進而實現患者獲得的干預措施可充分滿足個人心理預期。為方便統一，下文均以“常規療法（A）”vs.“試驗療法（B）”（簡稱“A”vs.“B”）為例介紹實施流程，其中隨機分配為“A”標記為Ⅰ組，隨機分配為“B”標記為Ⅱ組，基于是否知情同意及知情同意的詢問方式，患者可接受不同的治療方式。在雙組知情同意設計中，當患者選擇拒絕時，可接受相對應的另外一種隨機分配療法（該設計類型在實際中應用居多），亦可接受除去隨機分配療法以外的、醫生推薦的替代治療，具體設計實施流程可見圖1～4。
圖1
單組不完全知情同意設計流程
圖2
單組完全知情同意設計流程
圖3
雙組不完全知情同意設計流程
圖4
雙組完全知情同意設計流程
在實際操作中，隨著臨床研究及患者知情同意等流程的逐漸規范化和標準化，按照傳統隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的知情同意標準認為，Zelen設計應在隨機分組前進行患者知情同意，否則前瞻性的患者招募在“無知情同意”前提下進行隨機分組，往往難以通過相關倫理審查，這一點無可厚非[7]。因此有學者提出，基于既有的常規收集的健康醫療數據（routinely collected health data，RCD），根據納入與排除標準快速篩選出目標患者[5]，在隨機分組后實施單組/雙組知情同意。此外，針對前瞻性的患者招募，有學者提出改良的Zelen設計，即前瞻性隊列研究嵌套的Zelen設計[4]，由此可見，Zelen設計與RWS存在一定的契合，本文將在RWS應用場景部分進行深入探討。
3 Zelen設計的優勢和局限性
在RWS中，Zelen設計的優勢主要體現在患者對分組知情及允許患者換組所帶來的特殊優勢，同時也因此而引發更多的倫理和統計學關注，本文基于傳統Zelen設計，總結相關優勢和局限性并探討相應的改良措施[8-9]。
3.1 優勢
Zelen設計主要優勢有：① 患者在簽署知情同意書時，已明確自身所在的分組及相應治療方式，不同于傳統RCT設計中把患者治療方式的選擇權交給隨機化原則，該選擇過程會相對提高患者對研究設計的適應性，符合真實診療環境，有效避免研究過程中的沾染現象，降低患者招募的拒絕比例，一定程度上提高了納入人群的代表性，同時研究者也更加放心地對患者進行干預和隨訪，而不必擔心患者因隨機化導致的脫落、患者抵觸情緒和醫患關系。② 患者只需根據知情同意書和自身偏好選擇是否同意所分配的干預措施及期望接受的干預措施，一定程度上簡化了決策流程及研究者介紹知情同意和隨機化的過程，縮短了患者入組時間，提高了整體研究效率。③ 當選擇單組知情同意設計時，常規療法組的患者診療信息可通過RCD獲取，簡化了患者隨訪及數據采集流程，提高了研究效率。同時，針對RCD數據，可考慮在患者隨機化之前對所有患者進行“是否愿意參與一項觀察性研究”的知情同意，以進一步滿足相關倫理要求[10]。④ 統計分析時，采用意向性分析（intention-to-treat，ITT）原則，在保證基線均衡可比的前提下利用全部患者信息，同時可根據隨機分組的拒絕比例，初步判斷是否適合開展該研究，避免醫療資源浪費。
3.2 局限性
Zelen設計局限性包括：① Zelen設計面臨的首要挑戰是倫理問題，即先隨機分組后知情同意的研究設計能否順利通過倫理審查，即使對照組所采用的治療措施是目前為止標準治療方案，數據來源以常規診療數據為基礎[11]，在倫理審查前仍需與監管部門進行深入溝通，明確其可行性。② 因采用ITT原則進行統計分析，若此時試驗療法組中存在一定比例的患者拒絕接受試驗療法，那么一定程度上會“稀釋”試驗療法的實際療效[12]，但Zelen提出可通過擴大樣本量來彌補“稀釋”，且該療效差異可進一步外推為診療策略的比較。③ Zelen設計往往無法做到對研究者和/或受試者的單盲或者雙盲，因此可能會產生測量和報告偏倚，而針對受試者的設盲失敗則主要局限于單組知情同意設計中的對照人群。但這種非盲的設計不僅符合真實診療環境，而且通過來自電子病歷（electronic medical record，EMR）等常規收集的RCD及對結局指標測量者進行規范化培訓可有效弱化測量偏倚。④ 相比于常規的臨床檢查，臨床研究所需要的隨訪周期則更加頻繁和長遠。因此基于單組知情同意的Zelen設計時，若研究所需指標超過RCD覆蓋范圍，則需要很好地解決對照組患者的依從性及因頻繁隨訪所產生的患者疑惑，此時可考慮使用上述的嵌套Zelen設計。
4 統計學考量
4.1 樣本量
因為允許患者換組，在統計分析時就會存在療效“稀釋”的可能性，故需進一步擴大樣本量以保證統計檢驗效能。對此，Zelen[13]對傳統RCT和雙組知情同意Zelen設計的研究效率進行了統計學探討，為該設計樣本量的確定提供了理論基礎。
在考慮入組人群存在“無偏好”、“偏好A”和“偏好B”的情況下，患者的接受率與兩種研究設計的漸近相對效率（asymptotic relative efficiency，ARE）之間存在以下理論關系：其中θ0表示患者無偏好的概率，θa和θb則表示患者偏好A的概率和患者偏好B的概率。n表示傳統RCT設計所需樣本量，m表示雙組知情同意Zelen設計所需樣本量。ARE表示傳統RCT設計與雙組Zelen設計的ARE。P（accept）表示Zelen設計中患者接受所分配治療方案的概率。此時存在以下數理關系：
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通過以上三個關鍵公式可推導出P（accept）與樣本量比值之間的換算關系如下：
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此時可推算出，如果假設雙組Zelen設計的接受率為90%，那么Zelen設計的樣本量m，則需要在傳統RCT設計所需樣本量的基礎上，擴大36%，即擴大100×{1?［2P（accept）?1］2}%。
當采用單組Zelen設計時[14]，P（accept）表示試驗療法（B）組中患者接受所分配治療方案的概率。因單組設計僅針對B組患者進行知情同意，故此時理論接受率P（accept）將沒有患者偏好B（θb）的情況，只與患者偏好A（θa）和患者無偏好（θ0）的情況有關，因此在單組Zelen設計中，試驗療法組的接受率即θ0，故P（accept）滿足：
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此時根據公式（2）和公式（5），則可推導出P（accept）與樣本量比值之間的換算關系：
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此時，若假設單組Zelen設計的接受率為90%，那么Zelen設計的樣本量m則需要在傳統RCT設計所需樣本量的基礎上，擴大約20%，即擴大100×［1?P（accept）2］%。
目前，在RWS領域中，PCT設計的樣本量估算依然是以傳統RCT設計的樣本量估算方法為基礎，故本文中Zelen設計的樣本量估算是在傳統RCT設計基礎之上預先設定一個“預期拒絕率”，再進一步估算所需樣本量。當存在多種設計嵌套時，須針對各類設計分別進行樣本量估算，取較大者為最終所需樣本量。
4.2 統計分析
整體而言，Zelen設計在統計分析方法上與傳統RCT一致，常規的描述性分析、非調整分析及調整分析均可應用。為保留最初隨機化的無偏分配，推薦按照ITT原則進行統計分析[3]。但因為真實診療環境下存在“稀釋”效應，Zelen設計在分析人群的選擇（即亞組分析）及結果解讀方面較RCT設計需要更多考慮。研究者可按照患者實際所接受治療情況進行亞組分析，如：① 比較Ⅰ組和Ⅱ組中接受常規療法患者間的人口學特征和主要結局指標的差異，探討患者“換組”對實際干預效果的評價是否有影響。② 比較Ⅰ組和Ⅱ組中實際接受常規療法與試驗療法患者之間的特征均衡性及結局指標的差異，亦可在樣本量及變量覆蓋范圍允許的前提下，考慮結合傾向性評分、工具變量等調整分析方法合理控制混雜因素等。科學合理的亞組分析可進一步作為人群異質性和效果偏差的證據支持，進而綜合解讀研究結果[15]，因此，Zelen設計中的敏感性分析尤為重要。在結果解讀方面，相比于RCT的內部有效性，Zelen設計更關注的是外部有效性[16]，因此需綜合患者“換組率”、統計分析結果及實際應用場景，合理對陽性和/或陰性結果進行解讀。
5 RWS應用場景
綜上所述，Zelen設計主要適用于無法實施盲法、沾染無法避免或當盲法失敗或發生沾染對研究結果影響較大的情況。其中單組知情同意的Zelen設計適用于試驗療法與標準療法之間的比較，主要因為若對照組采用“空白對照”或“其他非標準化治療的陽性對照”，此時不進行知情同意會因違反倫理而無法通過審查。當然，即便對照組患者接觸的是目前最佳的標準治療且不存在相應的醫療風險，但最終能否順利通過相關倫理審查仍需要進一步和監管部門積極溝通商討。而雙組知情同意設計則較為適合已通過上市審批的藥械產品間的效果比較和評價，或兩種“標準”治療方案之間的效果比較[17]。而本文則以RWD為切入點，探討Zelen設計在RWS中的合理應用場景，以期為相關研究提供參考。
5.1 觀察性研究下嵌套Zelen設計的療效比較
基于倫理要求，一種嵌套于觀察性研究下的改良Zelen設計理念逐漸被眾多學者所接受[10,18-19]，目前在單組知情同意Zelen設計中應用較多。在設計流程上，研究者采用兩階段知情同意：第一階段對患者進行是否愿意參加一項觀察性研究并接受后期隨訪的知情同意；第二階段對隨機分配至試驗組的患者進行隨機化和后續干預措施信息的知情同意。隨機化原則的實施建立在患者接受觀察性研究的基礎之上。在數據采集上，研究者可通過既有的RCD進行患者篩選，并選取可常規獲取的觀察性指標：如死亡和復發等簡單唯一的終點結局，血壓、心率等由患者報告臨床結局（electronic patient reported outcome，ePRO）系統及智能可穿戴設備等自行檢測上傳的常規性結局等[20-21]。因此，該研究設計可將單組知情同意的Zelen設計嵌套于一個前瞻性隊列研究下，一定程度上避免了傳統單組Zelen設計的倫理缺陷，合理解決了單組Zelen設計中對照組患者在不知情條件下被頻繁隨訪所引發的患者疑慮及因“非盲法”設計導致的測量和報告偏倚。
5.2 基于人群干預策略的效果差異比較
在真實診療環境下，患者“拒絕率”為“0”的理想化Zelen設計往往很難實現，此時再聚焦于療效差異的比較，會因為效應“稀釋”的存在而無法被專家學者所接受。因此將研究目的上升一個維度，將知情同意信息由“詢問患者是否接受所在治療措施分組？”轉變為“醫生建議患者接受所在分組的治療措施”，則可將研究結果拓展為兩種不同的診療策略/建議的效果比較。但該應用場景僅適用于雙組知情同意的Zelen設計，且干預措施屬于行為干預、健康教育及人群篩查等范疇的醫療保健或衛生政策實施[6,22-23]。此時研究所關注的問題就由干預措施效果比較轉變為干預策略的效果比較，正如Simon[5]所描述的：“在一項針對住院患者人群提供戒煙服務的Zelen設計中[24]，所解決的主要問題是常規提供戒煙服務這個政策是否會提高總體戒煙率而非該戒煙服務是否會提高戒煙率”。同時，為避免隨機化分組前無知情同意的倫理問題，仍可采用是否愿意接受觀察性研究的雙階段知情及既有RCD進行患者篩選。
此外，改良的Zelen設計，亦可根據試驗療法組的實際拒絕率，初步判斷試驗療法在目標人群中的可接受性，進而反應該試驗療法的研究可行性，助力監管部門和研究者判斷是否應該開展此項研究。
6 總結
Zelen設計作為PCT設計的一種特殊類型，其在RWS領域的應用場景仍需進一步的探討和豐富。在設計實施及結果報道過程中，研究者應從監管角度和設計本身特點出發，重點關注研究目的和研究所要解決的具體問題及其與Zelen設計的匹配程度，提高整體研究的科學性；需提前預估患者拒絕率和脫落率的大小，合理估計研究所需樣本量及實施可行性；明確統計分析數據集的選擇，將ITT分析和敏感性分析合理結合，從不同角度對研究結果的可解釋性及一致性進行解讀和討論，最終實現在合理應用場景中，科學地解決實際臨床問題。
