整群隨機試驗和交叉試驗偏倚風險評價工具RoB2.0（2021修訂版）在原有版本的基礎上進行了更新。本文介紹RoB2.0工具的更新發展，并且針對整群隨機試驗和交叉試驗RoB2.0最新版的更新內容和配套軟件操作進行解讀。相比之前版本，RoB2.0（2021修訂版）具有語言精確、易于理解等優點，值得推廣和應用。
引用本文： 朱濤, 劉津池, 劉暢, 華成舸. 整群隨機試驗和交叉試驗偏倚風險評價工具RoB2.0（2021修訂版）解讀. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(7): 842-852. doi: 10.7507/1672-2531.202201070 復制
1 整群隨機試驗和交叉試驗偏倚風險評價工具RoB2.0（2021修訂版）制訂背景
Cochrane隨機對照試驗偏倚風險評價工具RoB（Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomized trial）作為領域式評價工具（domain-based evaluation）在過去10余年一直是循證醫學研究評價隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）偏倚風險的主流工具[1]。2016年10月20日，Cochrane方法學組推出新版RCT偏倚風險評價工具RoB2.0（revised Cochrane risk of bias tool for randomized trials，又名version 2 of the Cochrane tool for assessing risk of bias in randomized trial）[2]，除針對個體平行設計RCT的RoB2.0工具主要版本（main version of RoB2.0 for individually-randomized trials），還發布了針對整群平行設計RCT的整群隨機試驗RoB2.0工具（RoB2.0 tool for cluster-randomized trials）和針對個體交叉設計RCT的交叉試驗RoB2.0工具（RoB2.0 tool for crossover trials）2個擴展版本，使得不同類型RCT偏倚風險的評價更加完善。RoB2.0與RoB1.0的在偏倚領域上的區別見表1。
表1
RoB2.0與RoB1.0的偏倚領域比較
針對個體平行設計的RoB2.0，其核心版經歷2016初版[2]、2018修訂版[3]、2019修訂版[4-5]3個歷史版本，楊智榮等[6]、劉括等[7]、劉津池等[8]分別對這3個版本進行中文翻譯和解讀。整群隨機試驗和交叉試驗RoB2.0也經歷了2016初版[9-10]、2020修訂版[11-12]、2021修訂版[13-14]3個歷史版本（表2），呂曉珍等[15]、武珊珊等[16]分別對2016初版的整群隨機試驗RoB2.0和交叉試驗RoB2.0進行了中文翻譯和解讀。經過2次修訂之后，2021修訂版的整群隨機試驗RoB2.0和交叉試驗RoB2.0與2016年初版相比，無論是信號問題上，還是評價偏倚風險等級的邏輯流程上，都發生了較大的改變。本文旨在解讀整群隨機試驗RoB2.0（2021修訂版）和交叉試驗RoB2.0（2021修訂版）的信號問題和評價標準，并簡要介紹如何使用Robvis為RoB2.0的結果作圖。在閱讀本文之前，需要讀者了解針對個體平行設計的RoB2.0主要版本（2019修訂版），建議讀者可先參閱相關文獻[4-5,8]。
表2
RoB2.0的歷史版本
2 整群隨機試驗RoB2.0（2021修訂版）的解讀
與個體平行設計的RCT不同，整群隨機試驗（cluster-randomized trial，CRT）隨機分組的單位不是個體，而是以家庭、社區、學校、班級、醫院、病房等整群（cluster，也譯作組群、群組、群體）作為試驗單位，隨機分配到試驗組或對照組。有的CRT的受試者個體是在整群隨機分組之后才開始招募（或在分析時根據納入標準被納入分析），這種設計有產生偏倚的可能。因在已知整群所分配到的干預措施之后，受試者個體有可能自己決定是否進入該整群，這種偏倚稱為“確認/招募偏倚”（identification/recruitment bias）。為評價這種偏倚，在2016版整群隨機試驗RoB2.0中額外添加了一個領域—“確認或招募受試者時機的偏倚”（bias arising from the identification or recruitment of participants into clusters）[9]，并且延續至2021版[13]。
與2016版相同，2021版整群隨機試驗RoB2.0[13]設置了6個領域：隨機化過程中的偏倚、確認或招募受試者時機的偏倚、偏離既定干預措施的偏倚、結局數據缺失的偏倚、結局測量的偏倚和選擇性報告結果的偏倚。其中，偏離既定干預措施的偏倚領域按照不同的研究目的分為2種情況：① 是研究干預措施分配的效果，② 是干預措施依從的效果。每個領域下有多個不同信號問題。研究者在評價CRT的偏倚風險時，需做出判斷并客觀地回答這些問題。信號問題一般有5種供選答案：是（yes，Y），很可能是（probably yes，PY），很可能否（probably no，PN），否（no，N）和沒有信息（no information，NI）。個別信號問題不允許回答NI，有些信號問題因為邏輯設置而被跳過則被記為不適用（not applicable，NA）。各領域的具體評價方法詳見表3。
表3
整群隨機試驗RoB2.0（2021修訂版）各領域評價的信號問題和供選答案
每個領域偏倚風險的決策路徑見圖1至圖7。與2016版相同，每個領域的偏倚風險可分為3個等級：“低風險”（low risk of bias）、“有一定風險”（some concerns）及“高風險”（high risk of bias）。如果所有領域的偏倚風險評價結果都是“低風險”，那么研究的整體偏倚風險（overall risk of bias）就是“低風險”；如果有的領域偏倚風險評價結果為“有一定風險”且研究不存在“高風險”的領域，那么整體偏倚風險為“有一定風險”；只要研究有一個領域偏倚風險評價結果是“高風險”，那么研究的整體偏倚風險就是“高風險”。此外，每個領域還有預計偏倚方向（predicted direction of bias）的選項，與針對個體平行設計的主要版本保持一致，以此來評價偏倚的大小和方向：對試驗組有利（favours experimental）、對對照組有利（favours comparator）、趨于無效（towards null）、遠離無效（away from null）、無法預計（unpredictable）和不適用（not applicable，NA）。
圖1
隨機化過程中的偏倚領域決策路徑圖
圖7
選擇性報告結果的偏倚領域決策路徑圖
圖2
確認和招募研究對象過程中的偏倚
圖3
偏離既定干預措施的偏倚（干預措施分配的效果）領域決策路徑圖
圖4
偏離既定干預措施的偏倚（干預措施依從的效果）領域決策路徑圖
圖5
結局數據缺失的偏倚領域決策路徑圖
圖6
結局測量的偏倚領域決策路徑圖
整群隨機試驗RoB2.0適用于階梯設計（stepped-wedge design）的CRT，如果在階梯設計的統計分析中沒有考慮時間趨勢（time trend），則信號問題2.6應該回答否[13]。整群隨機試驗RoB2.0不僅適用于以多個受試者個體組成的整群形式，還適用于受試者個體的多個身體部位（如雙眼、多顆牙）或多個時間點（如多次懷孕）所組成的整群形式，即每個受試者個體即為一個整群[13]—筆者必須強調，在這種形式的整群設計中，受試者被分配到某一種干預措施后，其多個身體部位均應該接受同一種干預措施，而沒有設置自身對照。因此需要與裂區設計（split-plot design）、同口對照設計（split-mouth design）等自身對照設計相區分開。
3 交叉試驗RoB2.0（2021修訂版）的解讀
交叉試驗（crossover trial）是一種將平行對照與自身前后對照相結合的特殊設計，最常見的是兩階段交叉設計，即把受試者分配為兩組，即兩個序列（sequence），第一個序列組先接受干預措施A，經過洗脫期（washout period，也譯作清洗期）后再接受干預措施B，而第二個序列組先接受干預措施B，經過洗脫期后再接受干預措施A，這樣就設置了兩個序列組之間的同期平行對照、每個序列組內兩種干預措施的自身前后對照。受試者在不同階段的基線情況、試驗環境可能不同，由此產生的階段效應（period effect）可能會影響到對處理效應（treatment effect）的估計。為減小階段效應造成的偏倚，需要在試驗設計時盡量將隨機分配的組間受試者比例調整為1∶1，在統計分析時不僅要采用配對檢驗，還需要分析階段效應[14]。另外，如果第一階段干預措施的處理效應持續過久，或者在相鄰的兩個階段之間洗脫期不夠，則會影響到對第二階段干預措施處理效應的估計，這種情況稱為延滯效應（carryover effect，也譯作剩余效應）。通過適當地延長洗脫期或者適當延長結局指標的觀察時間，可以減小延滯效應造成的偏倚[14]。
正是因為考慮到階段效應和延滯效應，2016版整群隨機試驗RoB2.0中額外添加了一個領域—“階段效應和延滯效應的偏倚”（bias arising from period and carryover effects in a crossover trial）[10]。延續至2021版，交叉試驗RoB2.0[14]設置了6個領域：隨機化過程中的偏倚、階段效應和延滯效應的偏倚、偏離既定干預措施的偏倚、結局數據缺失的偏倚、結局測量的偏倚和選擇性報告結果的偏倚。各領域的具體評價方法詳見表4。階段效應和延滯效應的偏倚風險的決策路徑見圖8，選擇性報告結果的偏倚風險的決策路徑見圖9；其他4個領域偏倚風險的決策路徑與針對個體平行設計的RoB2.0主要版本（2019修訂版）基本一致，限于篇幅，不再贅述，可參閱已發表文獻[8]。
表4
交叉試驗RoB2.0（2021修訂版）各領域評價的信號問題和供選答案
圖8
階段和延滯效應中的偏倚領域決策路徑圖
圖9
選擇性報告結果的偏倚
4 整群試驗RoB2.0（2021修訂版）Excel文件操作過程
整群隨機試驗和交叉試驗RoB2.0（2021修訂版）均發布了配套的啟用宏的Excel文件，其操作步驟與RoB2.0主要版本（2019修訂版）的Excel文件類似，本文結合一篇已發表的系統評價[17]，簡要介紹整群試驗RoB2.0的Excel文件操作過程。
4.1 偏倚風險評價流程
① 下載Excel文件：在Risk of bias官網（https://www.riskofbias.info/）下載并打開對應Excel文件，運行宏；
② 初始化用戶表格并設置“Assessment ID”（評估標識）：在工作表“Intro”（介紹）下，單擊“RoB 2 Assessment Form”（RoB2.0 評價窗體）按鈕以初始化用戶表格（圖10a）。同時可以在表格的相應位置設置“Assessment ID”（評估標識）按鈕（圖11a）以方便匹配“Discrepancy check”（差異檢查）功能（詳情見4.3）；
圖10
整群隨機試驗RoB2.0（2021修訂版）Excel主界面
圖11
整群隨機試驗RoB2.0（2021修訂版）Excel偏倚風險評價的窗體
③ 完成相關項目評估：根據所需評估文獻內容，分別在表格的對應選項卡和對應方框處選擇有關信號問題的答案（圖11b、圖11c）；
④ 運算得到結果：在檢查無誤之后，點擊“Algorithm”（運算）按鈕（圖11d），RoB2.0軟件系統即可自動得出判斷結果；
⑤ 保存運算結果：回顧對于信號問題的答案和判斷結果之后，為每一個領域給出最后的判斷和理由，最后點擊“Save”按鈕保存，完成評價。
備注：① “Assessment ID”（評估標識）可以是數字、字符或者兩者結合；② 如有疑問可以雙擊信號問題，或者點擊“Guidance”（指導）按鈕（圖11e）以獲取相關指導；③ 若要編輯或刪除現有評價，直接在交互式表單和結果表中編輯或刪除即可。但應當注意系統對領域的偏倚風險判斷無法自動更新，需再次手動單擊“Algorithm”（運算）按鈕完成對偏倚風險再次判斷。
4.2 偏倚風險圖和偏倚風險總結圖的繪制
偏倚風險圖的繪制：在“Intro”（介紹）工作表上，單擊“Summary”（總結）按鈕（圖10b），即可在工作表“Summary”（總結）中看到所有評估結果及系統自動繪制出的偏倚風險圖，能夠更加直觀高效地比較所有納入的研究在不同領域的風險構成比。偏倚風險總結圖的繪制：在“Intro”（介紹）工作表上，單擊“Figures”（圖表）按鈕（圖10c），即可在工作表“Figures”（圖表）中看到每一個納入研究在各個領域及整體的偏倚風險等級評價結果（圖12）。在這些工作完成后，可直接利用Excel中的“邊框”等功能進行適當美化，使得圖表更加美觀。
圖12
整群隨機試驗RoB2.0（2021修訂版）Excel 輸出的偏倚風險總結圖
4.3 雙人核查
為得到更加客觀的結果，系統也提供了雙人核查功能，即將兩位評閱人的評估結果分別輸入到不同的Excel文件中。當然，為防止第一評閱人的答案將被最后的結果覆蓋，應該注意其結果的保存和備份。其具體步驟如下：① 復制結果：將2個評閱者的結果復制粘貼到“Check”（核查）表中；② 檢查ID：檢查“Assessment ID”（評估標識），使之與所要差異核查的評價相對應；③ 差異核查：點擊“Intro”（介紹）頁上的“Discrepancy Check”（差異核查）按鈕（圖10e）；④ 顯示差異：在顯示的表單上，評閱者的答案并排顯示。若2位評閱人做出的判斷不同，則判斷將以紅色顯示；⑤ 保存共識：編輯共識和最終的判斷結果并保存。然后可以使用如前所述的“Summary”（總結）、“Figures”（圖表）等功能生成所需結果。
5 討論
相較于2016版，經歷2020版、2021版2次更新后的整群隨機試驗和交叉試驗RoB2.0更加具有嚴謹性、一致性和適用性。
5.1 信號問題的嚴謹性和一致性
和2016版相比，和平行對照試驗類似，新版RoB2.0工具把原本“偏離既定干預措施的偏倚”評價按照不同的研究目的分為“研究干預措施分配的效果”和“干預措施依從的效果”2種，使得對該部分偏倚的評估更加清晰方便。在信號問題的表述方面，新版的RoB2.0工具也和RoB2.0（2019修訂版）保持了統一，更加準確，易于初學者理解。值得注意的是，和2020版相比，2021版整群隨機試驗RoB2.0還將之前工具里的部分問題重新排序，使之與RoB2.0主要版本的問題順序保持一致，方便對照。
而對于交叉試驗RoB2.0（2021修訂版），在其特有的階段效應、延滯效應和第一階段結果是否報道這3個易出現偏倚的方面，交叉試驗RoB2.0對此進行了偏倚分析，使之對于交叉試驗更有針對性和參考性。并且，2021版的交叉試驗RoB2.0也在上一版本的基礎上針對延滯效應，對領域5的算法進行了修正。
5.2 Excel文件的適用性
與RoB2.0主要版本提供的啟用宏Excel文件類似，整群隨機試驗和交叉試驗RoB2.0（2021修訂版）亦提供了操作簡單、流程規范、功能強大的評價平臺，具體表現如下：① 低設備要求：該評價平臺基于Excel，對于研究者的軟硬件設備要求較低，便于使用；② 低學習成本：在Excel文件中集成了使用指南（圖11e），并且對于信號問題有疑問也可以雙擊查看說明（圖11f），甚至增加了YouTube視頻來說明表單的使用（圖10f），進一步降低了使用難度。文件平臺和指南高度契合，上手門檻低，能夠有效指導和規范化初學者的評價過程；③ 高功能集成：和RoB2.0主要版本類似，整群隨機試驗和交叉試驗RoB2.0（2021修訂版）提供的Excel文件也集分析（圖10a）、匯總（圖10b）、繪圖（圖10c）、打印（圖10d）、核查（圖10e）等功能于一體。完成評估工作后可快速生成相關圖表，極大節約了后期繪圖的時間，提高了工作效率。
然而，盡管偏倚風險評價工具不斷升級，但是對于整群隨機試驗和交叉試驗的偏倚風險評價質量與文章報告的規范程度和數據的翔實程度緊密相關。目前，整群隨機試驗和交叉試驗的報告仍然良莠不齊，缺乏統一的標準。甚至在某些情況尋找不到信號問題的答案，從而降低了偏倚風險評價的可信度，因此在升級相關評價工具的同時，也應關注制訂整群隨機試驗和交叉試驗報告的相應規范。
綜上所述，作為最新版的整群隨機試驗和交叉試驗偏倚風險評價工具RoB2.0（2021修訂版）在原有基礎上進一步完善和改進，為評價試驗的質量提供權威參考，是評價相關試驗偏倚風險的重要工具，值得推廣和應用。
1 整群隨機試驗和交叉試驗偏倚風險評價工具RoB2.0（2021修訂版）制訂背景
Cochrane隨機對照試驗偏倚風險評價工具RoB（Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomized trial）作為領域式評價工具（domain-based evaluation）在過去10余年一直是循證醫學研究評價隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）偏倚風險的主流工具[1]。2016年10月20日，Cochrane方法學組推出新版RCT偏倚風險評價工具RoB2.0（revised Cochrane risk of bias tool for randomized trials，又名version 2 of the Cochrane tool for assessing risk of bias in randomized trial）[2]，除針對個體平行設計RCT的RoB2.0工具主要版本（main version of RoB2.0 for individually-randomized trials），還發布了針對整群平行設計RCT的整群隨機試驗RoB2.0工具（RoB2.0 tool for cluster-randomized trials）和針對個體交叉設計RCT的交叉試驗RoB2.0工具（RoB2.0 tool for crossover trials）2個擴展版本，使得不同類型RCT偏倚風險的評價更加完善。RoB2.0與RoB1.0的在偏倚領域上的區別見表1。
表1
RoB2.0與RoB1.0的偏倚領域比較
針對個體平行設計的RoB2.0，其核心版經歷2016初版[2]、2018修訂版[3]、2019修訂版[4-5]3個歷史版本，楊智榮等[6]、劉括等[7]、劉津池等[8]分別對這3個版本進行中文翻譯和解讀。整群隨機試驗和交叉試驗RoB2.0也經歷了2016初版[9-10]、2020修訂版[11-12]、2021修訂版[13-14]3個歷史版本（表2），呂曉珍等[15]、武珊珊等[16]分別對2016初版的整群隨機試驗RoB2.0和交叉試驗RoB2.0進行了中文翻譯和解讀。經過2次修訂之后，2021修訂版的整群隨機試驗RoB2.0和交叉試驗RoB2.0與2016年初版相比，無論是信號問題上，還是評價偏倚風險等級的邏輯流程上，都發生了較大的改變。本文旨在解讀整群隨機試驗RoB2.0（2021修訂版）和交叉試驗RoB2.0（2021修訂版）的信號問題和評價標準，并簡要介紹如何使用Robvis為RoB2.0的結果作圖。在閱讀本文之前，需要讀者了解針對個體平行設計的RoB2.0主要版本（2019修訂版），建議讀者可先參閱相關文獻[4-5,8]。
表2
RoB2.0的歷史版本
2 整群隨機試驗RoB2.0（2021修訂版）的解讀
與個體平行設計的RCT不同，整群隨機試驗（cluster-randomized trial，CRT）隨機分組的單位不是個體，而是以家庭、社區、學校、班級、醫院、病房等整群（cluster，也譯作組群、群組、群體）作為試驗單位，隨機分配到試驗組或對照組。有的CRT的受試者個體是在整群隨機分組之后才開始招募（或在分析時根據納入標準被納入分析），這種設計有產生偏倚的可能。因在已知整群所分配到的干預措施之后，受試者個體有可能自己決定是否進入該整群，這種偏倚稱為“確認/招募偏倚”（identification/recruitment bias）。為評價這種偏倚，在2016版整群隨機試驗RoB2.0中額外添加了一個領域—“確認或招募受試者時機的偏倚”（bias arising from the identification or recruitment of participants into clusters）[9]，并且延續至2021版[13]。
與2016版相同，2021版整群隨機試驗RoB2.0[13]設置了6個領域：隨機化過程中的偏倚、確認或招募受試者時機的偏倚、偏離既定干預措施的偏倚、結局數據缺失的偏倚、結局測量的偏倚和選擇性報告結果的偏倚。其中，偏離既定干預措施的偏倚領域按照不同的研究目的分為2種情況：① 是研究干預措施分配的效果，② 是干預措施依從的效果。每個領域下有多個不同信號問題。研究者在評價CRT的偏倚風險時，需做出判斷并客觀地回答這些問題。信號問題一般有5種供選答案：是（yes，Y），很可能是（probably yes，PY），很可能否（probably no，PN），否（no，N）和沒有信息（no information，NI）。個別信號問題不允許回答NI，有些信號問題因為邏輯設置而被跳過則被記為不適用（not applicable，NA）。各領域的具體評價方法詳見表3。
表3
整群隨機試驗RoB2.0（2021修訂版）各領域評價的信號問題和供選答案
每個領域偏倚風險的決策路徑見圖1至圖7。與2016版相同，每個領域的偏倚風險可分為3個等級：“低風險”（low risk of bias）、“有一定風險”（some concerns）及“高風險”（high risk of bias）。如果所有領域的偏倚風險評價結果都是“低風險”，那么研究的整體偏倚風險（overall risk of bias）就是“低風險”；如果有的領域偏倚風險評價結果為“有一定風險”且研究不存在“高風險”的領域，那么整體偏倚風險為“有一定風險”；只要研究有一個領域偏倚風險評價結果是“高風險”，那么研究的整體偏倚風險就是“高風險”。此外，每個領域還有預計偏倚方向（predicted direction of bias）的選項，與針對個體平行設計的主要版本保持一致，以此來評價偏倚的大小和方向：對試驗組有利（favours experimental）、對對照組有利（favours comparator）、趨于無效（towards null）、遠離無效（away from null）、無法預計（unpredictable）和不適用（not applicable，NA）。
圖1
隨機化過程中的偏倚領域決策路徑圖
圖7
選擇性報告結果的偏倚領域決策路徑圖
圖2
確認和招募研究對象過程中的偏倚
圖3
偏離既定干預措施的偏倚（干預措施分配的效果）領域決策路徑圖
圖4
偏離既定干預措施的偏倚（干預措施依從的效果）領域決策路徑圖
圖5
結局數據缺失的偏倚領域決策路徑圖
圖6
結局測量的偏倚領域決策路徑圖
整群隨機試驗RoB2.0適用于階梯設計（stepped-wedge design）的CRT，如果在階梯設計的統計分析中沒有考慮時間趨勢（time trend），則信號問題2.6應該回答否[13]。整群隨機試驗RoB2.0不僅適用于以多個受試者個體組成的整群形式，還適用于受試者個體的多個身體部位（如雙眼、多顆牙）或多個時間點（如多次懷孕）所組成的整群形式，即每個受試者個體即為一個整群[13]—筆者必須強調，在這種形式的整群設計中，受試者被分配到某一種干預措施后，其多個身體部位均應該接受同一種干預措施，而沒有設置自身對照。因此需要與裂區設計（split-plot design）、同口對照設計（split-mouth design）等自身對照設計相區分開。
3 交叉試驗RoB2.0（2021修訂版）的解讀
交叉試驗（crossover trial）是一種將平行對照與自身前后對照相結合的特殊設計，最常見的是兩階段交叉設計，即把受試者分配為兩組，即兩個序列（sequence），第一個序列組先接受干預措施A，經過洗脫期（washout period，也譯作清洗期）后再接受干預措施B，而第二個序列組先接受干預措施B，經過洗脫期后再接受干預措施A，這樣就設置了兩個序列組之間的同期平行對照、每個序列組內兩種干預措施的自身前后對照。受試者在不同階段的基線情況、試驗環境可能不同，由此產生的階段效應（period effect）可能會影響到對處理效應（treatment effect）的估計。為減小階段效應造成的偏倚，需要在試驗設計時盡量將隨機分配的組間受試者比例調整為1∶1，在統計分析時不僅要采用配對檢驗，還需要分析階段效應[14]。另外，如果第一階段干預措施的處理效應持續過久，或者在相鄰的兩個階段之間洗脫期不夠，則會影響到對第二階段干預措施處理效應的估計，這種情況稱為延滯效應（carryover effect，也譯作剩余效應）。通過適當地延長洗脫期或者適當延長結局指標的觀察時間，可以減小延滯效應造成的偏倚[14]。
正是因為考慮到階段效應和延滯效應，2016版整群隨機試驗RoB2.0中額外添加了一個領域—“階段效應和延滯效應的偏倚”（bias arising from period and carryover effects in a crossover trial）[10]。延續至2021版，交叉試驗RoB2.0[14]設置了6個領域：隨機化過程中的偏倚、階段效應和延滯效應的偏倚、偏離既定干預措施的偏倚、結局數據缺失的偏倚、結局測量的偏倚和選擇性報告結果的偏倚。各領域的具體評價方法詳見表4。階段效應和延滯效應的偏倚風險的決策路徑見圖8，選擇性報告結果的偏倚風險的決策路徑見圖9；其他4個領域偏倚風險的決策路徑與針對個體平行設計的RoB2.0主要版本（2019修訂版）基本一致，限于篇幅，不再贅述，可參閱已發表文獻[8]。
表4
交叉試驗RoB2.0（2021修訂版）各領域評價的信號問題和供選答案
圖8
階段和延滯效應中的偏倚領域決策路徑圖
圖9
選擇性報告結果的偏倚
4 整群試驗RoB2.0（2021修訂版）Excel文件操作過程
整群隨機試驗和交叉試驗RoB2.0（2021修訂版）均發布了配套的啟用宏的Excel文件，其操作步驟與RoB2.0主要版本（2019修訂版）的Excel文件類似，本文結合一篇已發表的系統評價[17]，簡要介紹整群試驗RoB2.0的Excel文件操作過程。
4.1 偏倚風險評價流程
① 下載Excel文件：在Risk of bias官網（https://www.riskofbias.info/）下載并打開對應Excel文件，運行宏；
② 初始化用戶表格并設置“Assessment ID”（評估標識）：在工作表“Intro”（介紹）下，單擊“RoB 2 Assessment Form”（RoB2.0 評價窗體）按鈕以初始化用戶表格（圖10a）。同時可以在表格的相應位置設置“Assessment ID”（評估標識）按鈕（圖11a）以方便匹配“Discrepancy check”（差異檢查）功能（詳情見4.3）；
圖10
整群隨機試驗RoB2.0（2021修訂版）Excel主界面
圖11
整群隨機試驗RoB2.0（2021修訂版）Excel偏倚風險評價的窗體
③ 完成相關項目評估：根據所需評估文獻內容，分別在表格的對應選項卡和對應方框處選擇有關信號問題的答案（圖11b、圖11c）；
④ 運算得到結果：在檢查無誤之后，點擊“Algorithm”（運算）按鈕（圖11d），RoB2.0軟件系統即可自動得出判斷結果；
⑤ 保存運算結果：回顧對于信號問題的答案和判斷結果之后，為每一個領域給出最后的判斷和理由，最后點擊“Save”按鈕保存，完成評價。
備注：① “Assessment ID”（評估標識）可以是數字、字符或者兩者結合；② 如有疑問可以雙擊信號問題，或者點擊“Guidance”（指導）按鈕（圖11e）以獲取相關指導；③ 若要編輯或刪除現有評價，直接在交互式表單和結果表中編輯或刪除即可。但應當注意系統對領域的偏倚風險判斷無法自動更新，需再次手動單擊“Algorithm”（運算）按鈕完成對偏倚風險再次判斷。
4.2 偏倚風險圖和偏倚風險總結圖的繪制
偏倚風險圖的繪制：在“Intro”（介紹）工作表上，單擊“Summary”（總結）按鈕（圖10b），即可在工作表“Summary”（總結）中看到所有評估結果及系統自動繪制出的偏倚風險圖，能夠更加直觀高效地比較所有納入的研究在不同領域的風險構成比。偏倚風險總結圖的繪制：在“Intro”（介紹）工作表上，單擊“Figures”（圖表）按鈕（圖10c），即可在工作表“Figures”（圖表）中看到每一個納入研究在各個領域及整體的偏倚風險等級評價結果（圖12）。在這些工作完成后，可直接利用Excel中的“邊框”等功能進行適當美化，使得圖表更加美觀。
圖12
整群隨機試驗RoB2.0（2021修訂版）Excel 輸出的偏倚風險總結圖
4.3 雙人核查
為得到更加客觀的結果，系統也提供了雙人核查功能，即將兩位評閱人的評估結果分別輸入到不同的Excel文件中。當然，為防止第一評閱人的答案將被最后的結果覆蓋，應該注意其結果的保存和備份。其具體步驟如下：① 復制結果：將2個評閱者的結果復制粘貼到“Check”（核查）表中；② 檢查ID：檢查“Assessment ID”（評估標識），使之與所要差異核查的評價相對應；③ 差異核查：點擊“Intro”（介紹）頁上的“Discrepancy Check”（差異核查）按鈕（圖10e）；④ 顯示差異：在顯示的表單上，評閱者的答案并排顯示。若2位評閱人做出的判斷不同，則判斷將以紅色顯示；⑤ 保存共識：編輯共識和最終的判斷結果并保存。然后可以使用如前所述的“Summary”（總結）、“Figures”（圖表）等功能生成所需結果。
5 討論
相較于2016版，經歷2020版、2021版2次更新后的整群隨機試驗和交叉試驗RoB2.0更加具有嚴謹性、一致性和適用性。
5.1 信號問題的嚴謹性和一致性
和2016版相比，和平行對照試驗類似，新版RoB2.0工具把原本“偏離既定干預措施的偏倚”評價按照不同的研究目的分為“研究干預措施分配的效果”和“干預措施依從的效果”2種，使得對該部分偏倚的評估更加清晰方便。在信號問題的表述方面，新版的RoB2.0工具也和RoB2.0（2019修訂版）保持了統一，更加準確，易于初學者理解。值得注意的是，和2020版相比，2021版整群隨機試驗RoB2.0還將之前工具里的部分問題重新排序，使之與RoB2.0主要版本的問題順序保持一致，方便對照。
而對于交叉試驗RoB2.0（2021修訂版），在其特有的階段效應、延滯效應和第一階段結果是否報道這3個易出現偏倚的方面，交叉試驗RoB2.0對此進行了偏倚分析，使之對于交叉試驗更有針對性和參考性。并且，2021版的交叉試驗RoB2.0也在上一版本的基礎上針對延滯效應，對領域5的算法進行了修正。
5.2 Excel文件的適用性
與RoB2.0主要版本提供的啟用宏Excel文件類似，整群隨機試驗和交叉試驗RoB2.0（2021修訂版）亦提供了操作簡單、流程規范、功能強大的評價平臺，具體表現如下：① 低設備要求：該評價平臺基于Excel，對于研究者的軟硬件設備要求較低，便于使用；② 低學習成本：在Excel文件中集成了使用指南（圖11e），并且對于信號問題有疑問也可以雙擊查看說明（圖11f），甚至增加了YouTube視頻來說明表單的使用（圖10f），進一步降低了使用難度。文件平臺和指南高度契合，上手門檻低，能夠有效指導和規范化初學者的評價過程；③ 高功能集成：和RoB2.0主要版本類似，整群隨機試驗和交叉試驗RoB2.0（2021修訂版）提供的Excel文件也集分析（圖10a）、匯總（圖10b）、繪圖（圖10c）、打印（圖10d）、核查（圖10e）等功能于一體。完成評估工作后可快速生成相關圖表，極大節約了后期繪圖的時間，提高了工作效率。
然而，盡管偏倚風險評價工具不斷升級，但是對于整群隨機試驗和交叉試驗的偏倚風險評價質量與文章報告的規范程度和數據的翔實程度緊密相關。目前，整群隨機試驗和交叉試驗的報告仍然良莠不齊，缺乏統一的標準。甚至在某些情況尋找不到信號問題的答案，從而降低了偏倚風險評價的可信度，因此在升級相關評價工具的同時，也應關注制訂整群隨機試驗和交叉試驗報告的相應規范。
綜上所述，作為最新版的整群隨機試驗和交叉試驗偏倚風險評價工具RoB2.0（2021修訂版）在原有基礎上進一步完善和改進，為評價試驗的質量提供權威參考，是評價相關試驗偏倚風險的重要工具，值得推廣和應用。
