精準醫學是根據患者生物學信息及臨床癥狀和體征建立的個體化醫療體系，形成了新的臨床研究模式和醫療實踐路徑。中醫學的思想和精準醫學的理念在很多方面高度契合，為精準醫學開發的籃式試驗設計亦適用于中醫辨證論治體系的臨床試驗和療效評價。籃式試驗用于評價一種藥物治療多種疾病或疾病亞型的療效，具有共享母方案設計、統一管理子研究、精簡試驗實施流程、統一進行數據分析、節約資源、減少預算、加快藥物評價進度等優勢，與中醫學“異病同治”理念相似。本文通過介紹籃式試驗的概念、設計方法，探討其在中醫藥臨床研究中的應用和優勢，以期為中醫藥臨床研究的方法學創新提供參考。
引用本文： 陳瑩, 常靜玲, 代恒恒, 張凱歌, 張晶晶, 張學成, 萬思琦, 關之玥, 胡明智, 劉巖, 商洪才. 精準醫學模式下的母方案籃式試驗設計方法及其在中醫藥領域中的應用. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(4): 483-489. doi: 10.7507/1672-2531.202201063 復制
精準醫學（precision medicine，PM）的興起開啟了現代醫學從疾病醫學向個體化醫學的轉變。精準醫學是現代醫學研究沿著器官、組織、細胞到分子逐步深化的必然結果，是基于分子層面建立的個體化醫學體系，旨在利用人類基因組及相關系列技術對疾病分子生物學基礎進行研究[1]。然而，現代醫學已認識到生命不能簡單地歸于組成生命的分子之間的相互作用，為掌握生命的整體特征，有效地控制一個有機整體的生命狀態，現代醫學必須走向整體化。中醫學（traditional Chinese medicine，TCM）是一種建立在有機整體層面的個體化醫療體系，整體觀指導下的辨證論治體系則是一種個體化的表達和調節系統。基于精準醫學的中醫藥臨床試驗設計和療效評價有利于彰顯中醫藥的科學性和療效優勢，加快中醫藥現代化研究進程。
在精準醫學的發展中，臨床研究新模式的建立是一個重要過程[2]。2018年，美國食品和藥物監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）針對腫瘤領域的臨床研究需要提出了母方案（master protocol）臨床設計方法[3]。母方案即設計用于回答多個問題的整體方案，可在單一疾病背景下研究多種靶向治療（傘式試驗），或在多種疾病或疾病亞型的背景下研究單一靶向治療（籃式試驗），或以不間斷的方式在單一疾病背景下研究多種靶向治療，根據決策算法決定治療藥物進入或離開平臺（平臺試驗）[4]。三種試驗設計各有特點（表1），可根據研究目的不同進行靈活選擇[3-5]。其中，為評價一種藥物或療法用于多種疾病或疾病亞型的療效，籃式試驗更為適合[6]，這與中醫學辨證論治指導下的“異病同治”理念有異曲同工之妙。因此，籃式試驗除了應用于精準癌醫學領域，亦適用于中醫藥研究領域。本文通過介紹籃式試驗的概念、設計方法，探討其在中醫藥臨床研究中的應用和優勢，以期為中醫藥臨床研究的方法學創新提供參考。
表1
籃式試驗、傘式試驗和平臺試驗的異同點、優勢及不足
1 籃式試驗的概念和設計方法
籃式試驗（basket trial）最早在2014年由美國癌癥研究學會（American Association for Cancer Research，AACR）提出，指將具有相同基因突變的多個腫瘤類型的患者作為一組研究對象進行靶向治療，而不是基于腫瘤發生部位和病理類型的一種精準醫學領域的創新性臨床試驗。在籃式試驗中，有統一的患者納入標準，這些標準通常基于患者的共同危險因素，將患有不同疾病的患者納入同一個試驗中[7]，給予共同且具有針對性的干預措施[8]（圖1）。籃式試驗整體框架中的亞組研究或子研究可根據疾病亞型來定義。對照組的設置視具體情況而定，當無法選擇一個共同的對照組時，亦可為單臂自身對照研究，或建立多個對照組。籃式試驗通常以總體反應率（overall response rate，ORR）為主要終點，目的是在藥物開發的早期階段進行評估驗證。表2列舉了部分腫瘤領域的經典籃式試驗[9-11]。
圖1
籃式試驗設計示意圖[8]
表2
部分籃式試驗設計示例
籃式試驗的亞組研究一般采用兩階段設計，通過期中分析評價藥物的有效性，提前終止治療效果不佳的亞組研究，節省第二階段的樣本量[5]。通常采用貝葉斯模型對亞組間療效的同質性進行判斷。如Simon等[12]通過兩參數的貝葉斯模型實現了不同亞組之間的信息借用，節省需要的樣本量，兩個參數分別表示亞組之間治療效果的同質性，以及藥物對特定亞組有效的先驗概率。Berry等[13]通過貝葉斯層次模型實現亞組之間的信息借用，該模型將亞組治療效果的方差作為“收縮參數”，用于控制亞組之間信息借用的幅度。Chu等[14]通過校正貝葉斯層次模型建立收縮參數與亞組同質性之間的函數關系。Hobbs等[15]通過貝葉斯層次模型對亞組互換性進行監測，成對地評價所有亞組，從中識別可互換的亞組[5]。
2 籃式試驗的優勢
首先，籃式試驗包含多個亞組研究，每個亞組研究不需要很大的樣本量，因此在癌癥研究中更容易完成對罕見癌癥患者的納入。其次，基于機制探索的臨床試驗正在逐漸興起，籃式試驗可使臨床試驗患者的納入標準不再局限于傳統的疾病定義，從而在更短時間內更有效地開展病理機制相關研究[4]。第三，籃式試驗中的隊列通常很小，采用單臂或雙臂設計，只要有足夠的累積，很快就會產生結果，相比于傳統的臨床試驗，能夠在更短的時間內獲取更多有效信息。第四，該設計模式有一個共同的母方案，所有亞組研究組成了一個集合，它們共享關鍵的設計元素和操作環節，相比于獨立設計和實施的單個試驗，具有更好的協調性[16]。第五，籃式試驗采用創新一體化的統計處理和數據分析[16]，能夠滿足不同的試驗目標，從研究中獲取最多信息，從而提供高質量的研究數據。第六，籃式試驗使用具備同一基礎設施的試驗網絡，采用集中和共享的試驗管理模式，確保試驗中多個相對獨立的亞組研究在母方案中依照整體試驗設計進行，避免亞組研究間出現較大差異[17]；同時有利于高效地整合病例資源，精簡試驗實施流程、促進數據收集和共享。第七，籃式試驗采用整體經費預算，減少項目預算的工作量，且多項亞組研究通過共享試驗網絡平臺等共同承擔試驗成本，節約經費[17]。最后，實驗室檢查和影像學檢查等可在本地進行，在患者入組前不需要集中在一個中心進行檢測[18]，縮短篩選時間。
3 籃式試驗在中醫藥領域中的應用
中醫學的思想和精準醫學的理念在許多方面高度契合。籃式試驗與中醫學的“異病同治”有著相似之處。異病同治，即對于具有相同證候的不同疾病采取相同的治法和方藥。借鑒籃式試驗的設計思路，中醫異病同治的臨床研究可利用病機、證候、或疾病特征為主導定義納入標準，將具有相同證候類型但診斷為不同疾病的患者放在同一個“籃子”中[1]，開展“以證統病”的臨床研究[16]。其中，中醫證候相當于精準醫學領域中籃式試驗的靶點，證候下對應的不同疾病則相當于不同腫瘤類型。從而將具有同一證候的多個臨床試驗整合，在同一框架下整體考慮，進而同步設計、實施多個亞組試驗。
病證結合是中醫臨床研究中體現中醫學優勢的主要方式。目前，以病統證是病證結合的主要研究模式，這種模式既符合中醫學科體系數千年來病證方藥框架的構建，也符合常規辨證環節從疾病到證候的演繹[19]。在臨床研究中，以病統證對于研究目的、納入和排除標準、觀察指標、療效評價等方面的確定具有明顯的操作優勢[20]，并可獲得點對點的高質量研究數據。但是，這種模式關注的重點已由中醫證候轉移為西醫疾病，且從經過嚴格納排標準篩選后的受試者獲得的研究數據不具有很強的外推性，難以反映真實世界的中醫診療特征，不利于證候類方藥的評價。
在病證結合模式下，以證統病則是以病機和證候為綱，以疾病為目，突出證候辨識治療而采用的診療形式[21]，在病機相近的情況下，關注同屬于某一種或一類證候的疾病。在疾病發生發展的過程中，病機并非一成不變，證候是病機的外在反映，以證統病更重視病程演變，更能反映中醫學以證候為核心的診療思維[20]。對中醫臨床診療中的同證候系疾病而言，以證統病的籃式試驗設計可針對同一證候的多種疾病同時進行干預，呈現出真實世界中醫干預復雜疾病的演變歷程[17]，其研究數據具有更高的外推價值。以證統病的籃式試驗設計為整合不同疾病的中醫臨床試驗提供了方法學支持，有望引導更契合中醫證候特征的大規模臨床研究[20]，有利于探索異病同治的現代醫學機理，同時為證候類方藥評價提供依據[22]。
4 中醫藥領域籃式試驗舉例
4.1 研究背景
BOSS研究[23]是中醫藥籃式試驗設計的重要范例，該研究由高穎教授團隊開展，是一個多中心隨機對照試驗，針對缺血性腦卒中、穩定型心絞痛、糖尿病周圍神經病變的氣虛血瘀證患者，采用補氣通絡顆粒或安慰劑為干預措施。其目的是通過評價補氣通絡顆粒治療缺血性腦卒中、穩定型心絞痛、糖尿病周圍神經病變三種疾病氣虛血瘀證的臨床療效和安全性，為補氣通絡顆粒治療氣虛血瘀證提供直接的、有說服力的證據，并檢驗后續開展Ⅲ期臨床試驗的可行性。
4.2 設計流程
BOSS研究包括3個多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的亞組試驗，具有3個獨立的患者群體：缺血性腦卒中（亞組試驗Ⅰ）、穩定型心絞痛（亞組試驗Ⅱ）和糖尿病周圍神經病變（亞組試驗Ⅲ）。在每個亞組試驗中，受試者按照1∶1的比例隨機分配到干預組（補氣通絡顆粒）和對照組（安慰劑），進行為期6周的藥物治療和90天的隨訪，主要結局指標為氣虛血瘀證的改善情況。BOSS研究在全國14家醫院招募432例符合納入排除標準的受試者，詳細流程見圖2。
圖2
BOSS研究設計流程[23]
4.3 統計方法
采用意向性治療（intention to treatment，ITT）原則對試驗結果進行統計分析。統計分析的內容包括受試者的基線特征、療效、安全性、依從性和合并用藥。基線特征使用描述性統計的方法進行分析。對于療效指標，治療前后的組間比較采用配對t檢驗或Wilcoxon signed-rank檢驗進行分析。對于接受至少一次治療并具有安全性指標記錄的受試者進行安全性分析。基于完整的數據分析集進行依從性分析。基于安全性分析集進行合并用藥分析[23]。在BOSS研究的方案中并未提及期中分析。
4.4 設計優勢
BOSS研究將存在氣虛血瘀證的3種不同疾病的患者放在同一個“籃子”中，其中氣虛血瘀證相當于籃式試驗的“靶點”，缺血性腦卒中、穩定型心絞痛、糖尿病周圍神經病變是不同的疾病類型（圖3）。這種高效的研究設計模式，不僅提供了同時開展多個關聯試驗的思路，也展現了以某項共同特征設計多個亞組研究進行統計分析比較的試驗流程。BOSS研究具有以下優勢：① 該研究分為3個亞組，每個亞組招募144例患者，采用雙臂設計，在亞組小樣本量的前提下可縮短研究時間，提高研究效率。② 3個亞組試驗組成了一個集合，共享同一個母方案，各亞組試驗之間具有良好的協調性。③ 采用一體化試驗網絡與創新統計方法，同時滿足多個試驗目標，更加高效地完成數據整理和統計分析，從研究中獲取最大信息，加快開展補氣通絡顆粒Ⅲ期臨床試驗的進度。④ 采用集中和共享的模式對三個亞組試驗進行管理，確保了3個不同疾病的亞組試驗依照整體試驗設計進行，避免亞組試驗間出現較大差異。⑤ 在經費預算方面，3個亞組試驗通過共享試驗網絡和篩選平臺共同承擔試驗成本，減少經費支出。
圖3
BOSS研究籃式試驗設計模式圖
5 討論
以循證醫學為核心的現代醫學被認為是“不精準的醫學”[24]，由于循證醫學所采用的隨機對照試驗等經典臨床研究是要把每個受試者“還原”為消除了個體差異的“質點”，利用統計學分析去獲取特定的試驗證據，進而用于指導臨床實踐[2]。然而在精準醫學中這種個體差異卻是指導臨床實踐的“證據”。如今現代醫學正朝著整體化和個體化的方向發展，中醫正是經歷了幾千年的臨床實踐，體現整體化和個體化的醫療體系[1]。精準醫學的臨床研究模式已在腫瘤領域取得一定進展，但在中醫藥領域中應用較少，如何將其廣泛地應用于中醫藥領域、結合中醫藥臨床研究的特色發揮其優勢，值得深入研究。
本文以BOSS研究為例，探討了精準醫學模式下的籃式試驗應用于中醫藥臨床研究的設計方法和優勢，以期為其他研究提供參考。籃式試驗使中醫藥臨床研究的范圍從一種疾病擴大到多種疾病，具有共享母方案設計、統一管理子研究、精簡試驗實施流程、統一進行數據分析、節約資源、減少預算、加快藥物評價進度等優勢，不但能提供高質量的研究數據，而且能從同一個研究中獲取最大信息。籃式試驗的設計模式有利于比較分析具有相同證候的不同疾病的患者的治療效應，從而揭示其共同特征下的差異性，契合中醫“異病同治”的理念，為中醫“以證統病”的研究模式提供借鑒[16]，補充目前中醫藥領域證候臨床研究的不足。
目前中醫臨床研究的主要模式為以病統證，這在一定程度上限制了中醫臨床思維的運用和試驗的規模，難以反映真實世界的中醫診療特征和疾病演化情況，使中醫臨床證據無法得到充分的應用[20]。2018年國家藥品監督管理局發布了《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》，指出證候類中藥新藥的臨床研究可分為3種，分別是單純中醫證候的研究模式、中醫病證結合的研究模式和中醫證統西醫病的研究模式。其中中醫證統西醫病的研究模式即為“以證統病”，突出以證候為核心的研究理念，對于表現出具有相同證候的不同疾病采取相同的治法和方藥，即“異病同治”[22]。已有學者開展以證統病的臨床試驗，楊娜等[25]采用祛痰通絡法觀察90例痰瘀阻絡證患者（冠心病、高脂血癥、高血壓病各30例）的臨床療效，結果顯示冠心病組、高脂血癥組、高血壓病組的總有效率均在80%以上。蔣雪峰等[26]應用益腎蠲痹丸治療脊柱關節炎15例，強直性脊柱炎20例，炎癥性下腰痛10例，致密性骨炎5例，結果顯示患者血沉、C-反應蛋白、晨僵評分、腰痛評分均較治療前改善。黎鳳儀等[27]應用止渴降糖方治療糖尿病腎病和哮喘，將糖尿病腎病患者和發作期哮喘患者隨機分為兩組，兩種疾病的試驗組均在常規西藥治療的基礎上加用止渴降糖方治療，兩組對照組均采用常規西藥治療，結果顯示兩組試驗組的總有效率均優于對照組。現有的大多數以證統病的臨床試驗尚存在一些不足，如缺乏嚴謹的證候診斷、具有較高偏倚風險、缺乏對照組、隨機方法不恰當、未施加盲法、缺乏試驗注冊等。
基于同證候系疾病病機的相通性，引入籃式試驗的設計方法，為以證統病領域提供設計嚴謹的臨床試驗，在研究同一種方藥治療多個同證候系疾病的同時，亦可發掘方藥干預證候的潛在機制，并探索不同疾病間可能存在的演化關系，反映中醫真實世界的診療特征[20]，進一步構建以證統病的臨床管理體系。同時，作為一個新的應用領域，中醫藥領域的籃式試驗可為精準醫學臨床研究提供更多的實踐案例。然而，以證統病籃式試驗的開展面臨以下挑戰：① 在試驗設計方面，一體化試驗平臺的構建需要有完善的試驗方案，應充分考慮辨證方法與辨證體系的界定、證候的診斷、病證的融合、病情輕重的劃分、療效的評價、預后與轉歸的評價等[19]。② 在試驗執行方面，由于其需要一體化的管理和執行，需要建立能夠運行亞組試驗的組織或框架，在可操作性上存在挑戰[28]。③ 在試驗結果方面，盡管證候或某種臨床特征可能是可行的分組特征變量，但其背后的生物機制尚不清楚，有的缺乏初步臨床數據支持，可能會降低實現研究目的的期望值[16]。以證統病籃式試驗的發展需要在發揮自身特色和優勢的基礎之上，傳承和創新精準醫學的個體化診療思路和方法，不斷豐富中醫藥精準醫學的實踐路徑[29]。
精準醫學（precision medicine，PM）的興起開啟了現代醫學從疾病醫學向個體化醫學的轉變。精準醫學是現代醫學研究沿著器官、組織、細胞到分子逐步深化的必然結果，是基于分子層面建立的個體化醫學體系，旨在利用人類基因組及相關系列技術對疾病分子生物學基礎進行研究[1]。然而，現代醫學已認識到生命不能簡單地歸于組成生命的分子之間的相互作用，為掌握生命的整體特征，有效地控制一個有機整體的生命狀態，現代醫學必須走向整體化。中醫學（traditional Chinese medicine，TCM）是一種建立在有機整體層面的個體化醫療體系，整體觀指導下的辨證論治體系則是一種個體化的表達和調節系統。基于精準醫學的中醫藥臨床試驗設計和療效評價有利于彰顯中醫藥的科學性和療效優勢，加快中醫藥現代化研究進程。
在精準醫學的發展中，臨床研究新模式的建立是一個重要過程[2]。2018年，美國食品和藥物監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）針對腫瘤領域的臨床研究需要提出了母方案（master protocol）臨床設計方法[3]。母方案即設計用于回答多個問題的整體方案，可在單一疾病背景下研究多種靶向治療（傘式試驗），或在多種疾病或疾病亞型的背景下研究單一靶向治療（籃式試驗），或以不間斷的方式在單一疾病背景下研究多種靶向治療，根據決策算法決定治療藥物進入或離開平臺（平臺試驗）[4]。三種試驗設計各有特點（表1），可根據研究目的不同進行靈活選擇[3-5]。其中，為評價一種藥物或療法用于多種疾病或疾病亞型的療效，籃式試驗更為適合[6]，這與中醫學辨證論治指導下的“異病同治”理念有異曲同工之妙。因此，籃式試驗除了應用于精準癌醫學領域，亦適用于中醫藥研究領域。本文通過介紹籃式試驗的概念、設計方法，探討其在中醫藥臨床研究中的應用和優勢，以期為中醫藥臨床研究的方法學創新提供參考。
表1
籃式試驗、傘式試驗和平臺試驗的異同點、優勢及不足
1 籃式試驗的概念和設計方法
籃式試驗（basket trial）最早在2014年由美國癌癥研究學會（American Association for Cancer Research，AACR）提出，指將具有相同基因突變的多個腫瘤類型的患者作為一組研究對象進行靶向治療，而不是基于腫瘤發生部位和病理類型的一種精準醫學領域的創新性臨床試驗。在籃式試驗中，有統一的患者納入標準，這些標準通常基于患者的共同危險因素，將患有不同疾病的患者納入同一個試驗中[7]，給予共同且具有針對性的干預措施[8]（圖1）。籃式試驗整體框架中的亞組研究或子研究可根據疾病亞型來定義。對照組的設置視具體情況而定，當無法選擇一個共同的對照組時，亦可為單臂自身對照研究，或建立多個對照組。籃式試驗通常以總體反應率（overall response rate，ORR）為主要終點，目的是在藥物開發的早期階段進行評估驗證。表2列舉了部分腫瘤領域的經典籃式試驗[9-11]。
圖1
籃式試驗設計示意圖[8]
表2
部分籃式試驗設計示例
籃式試驗的亞組研究一般采用兩階段設計，通過期中分析評價藥物的有效性，提前終止治療效果不佳的亞組研究，節省第二階段的樣本量[5]。通常采用貝葉斯模型對亞組間療效的同質性進行判斷。如Simon等[12]通過兩參數的貝葉斯模型實現了不同亞組之間的信息借用，節省需要的樣本量，兩個參數分別表示亞組之間治療效果的同質性，以及藥物對特定亞組有效的先驗概率。Berry等[13]通過貝葉斯層次模型實現亞組之間的信息借用，該模型將亞組治療效果的方差作為“收縮參數”，用于控制亞組之間信息借用的幅度。Chu等[14]通過校正貝葉斯層次模型建立收縮參數與亞組同質性之間的函數關系。Hobbs等[15]通過貝葉斯層次模型對亞組互換性進行監測，成對地評價所有亞組，從中識別可互換的亞組[5]。
2 籃式試驗的優勢
首先，籃式試驗包含多個亞組研究，每個亞組研究不需要很大的樣本量，因此在癌癥研究中更容易完成對罕見癌癥患者的納入。其次，基于機制探索的臨床試驗正在逐漸興起，籃式試驗可使臨床試驗患者的納入標準不再局限于傳統的疾病定義，從而在更短時間內更有效地開展病理機制相關研究[4]。第三，籃式試驗中的隊列通常很小，采用單臂或雙臂設計，只要有足夠的累積，很快就會產生結果，相比于傳統的臨床試驗，能夠在更短的時間內獲取更多有效信息。第四，該設計模式有一個共同的母方案，所有亞組研究組成了一個集合，它們共享關鍵的設計元素和操作環節，相比于獨立設計和實施的單個試驗，具有更好的協調性[16]。第五，籃式試驗采用創新一體化的統計處理和數據分析[16]，能夠滿足不同的試驗目標，從研究中獲取最多信息，從而提供高質量的研究數據。第六，籃式試驗使用具備同一基礎設施的試驗網絡，采用集中和共享的試驗管理模式，確保試驗中多個相對獨立的亞組研究在母方案中依照整體試驗設計進行，避免亞組研究間出現較大差異[17]；同時有利于高效地整合病例資源，精簡試驗實施流程、促進數據收集和共享。第七，籃式試驗采用整體經費預算，減少項目預算的工作量，且多項亞組研究通過共享試驗網絡平臺等共同承擔試驗成本，節約經費[17]。最后，實驗室檢查和影像學檢查等可在本地進行，在患者入組前不需要集中在一個中心進行檢測[18]，縮短篩選時間。
3 籃式試驗在中醫藥領域中的應用
中醫學的思想和精準醫學的理念在許多方面高度契合。籃式試驗與中醫學的“異病同治”有著相似之處。異病同治，即對于具有相同證候的不同疾病采取相同的治法和方藥。借鑒籃式試驗的設計思路，中醫異病同治的臨床研究可利用病機、證候、或疾病特征為主導定義納入標準，將具有相同證候類型但診斷為不同疾病的患者放在同一個“籃子”中[1]，開展“以證統病”的臨床研究[16]。其中，中醫證候相當于精準醫學領域中籃式試驗的靶點，證候下對應的不同疾病則相當于不同腫瘤類型。從而將具有同一證候的多個臨床試驗整合，在同一框架下整體考慮，進而同步設計、實施多個亞組試驗。
病證結合是中醫臨床研究中體現中醫學優勢的主要方式。目前，以病統證是病證結合的主要研究模式，這種模式既符合中醫學科體系數千年來病證方藥框架的構建，也符合常規辨證環節從疾病到證候的演繹[19]。在臨床研究中，以病統證對于研究目的、納入和排除標準、觀察指標、療效評價等方面的確定具有明顯的操作優勢[20]，并可獲得點對點的高質量研究數據。但是，這種模式關注的重點已由中醫證候轉移為西醫疾病，且從經過嚴格納排標準篩選后的受試者獲得的研究數據不具有很強的外推性，難以反映真實世界的中醫診療特征，不利于證候類方藥的評價。
在病證結合模式下，以證統病則是以病機和證候為綱，以疾病為目，突出證候辨識治療而采用的診療形式[21]，在病機相近的情況下，關注同屬于某一種或一類證候的疾病。在疾病發生發展的過程中，病機并非一成不變，證候是病機的外在反映，以證統病更重視病程演變，更能反映中醫學以證候為核心的診療思維[20]。對中醫臨床診療中的同證候系疾病而言，以證統病的籃式試驗設計可針對同一證候的多種疾病同時進行干預，呈現出真實世界中醫干預復雜疾病的演變歷程[17]，其研究數據具有更高的外推價值。以證統病的籃式試驗設計為整合不同疾病的中醫臨床試驗提供了方法學支持，有望引導更契合中醫證候特征的大規模臨床研究[20]，有利于探索異病同治的現代醫學機理，同時為證候類方藥評價提供依據[22]。
4 中醫藥領域籃式試驗舉例
4.1 研究背景
BOSS研究[23]是中醫藥籃式試驗設計的重要范例，該研究由高穎教授團隊開展，是一個多中心隨機對照試驗，針對缺血性腦卒中、穩定型心絞痛、糖尿病周圍神經病變的氣虛血瘀證患者，采用補氣通絡顆粒或安慰劑為干預措施。其目的是通過評價補氣通絡顆粒治療缺血性腦卒中、穩定型心絞痛、糖尿病周圍神經病變三種疾病氣虛血瘀證的臨床療效和安全性，為補氣通絡顆粒治療氣虛血瘀證提供直接的、有說服力的證據，并檢驗后續開展Ⅲ期臨床試驗的可行性。
4.2 設計流程
BOSS研究包括3個多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的亞組試驗，具有3個獨立的患者群體：缺血性腦卒中（亞組試驗Ⅰ）、穩定型心絞痛（亞組試驗Ⅱ）和糖尿病周圍神經病變（亞組試驗Ⅲ）。在每個亞組試驗中，受試者按照1∶1的比例隨機分配到干預組（補氣通絡顆粒）和對照組（安慰劑），進行為期6周的藥物治療和90天的隨訪，主要結局指標為氣虛血瘀證的改善情況。BOSS研究在全國14家醫院招募432例符合納入排除標準的受試者，詳細流程見圖2。
圖2
BOSS研究設計流程[23]
4.3 統計方法
采用意向性治療（intention to treatment，ITT）原則對試驗結果進行統計分析。統計分析的內容包括受試者的基線特征、療效、安全性、依從性和合并用藥。基線特征使用描述性統計的方法進行分析。對于療效指標，治療前后的組間比較采用配對t檢驗或Wilcoxon signed-rank檢驗進行分析。對于接受至少一次治療并具有安全性指標記錄的受試者進行安全性分析。基于完整的數據分析集進行依從性分析。基于安全性分析集進行合并用藥分析[23]。在BOSS研究的方案中并未提及期中分析。
4.4 設計優勢
BOSS研究將存在氣虛血瘀證的3種不同疾病的患者放在同一個“籃子”中，其中氣虛血瘀證相當于籃式試驗的“靶點”，缺血性腦卒中、穩定型心絞痛、糖尿病周圍神經病變是不同的疾病類型（圖3）。這種高效的研究設計模式，不僅提供了同時開展多個關聯試驗的思路，也展現了以某項共同特征設計多個亞組研究進行統計分析比較的試驗流程。BOSS研究具有以下優勢：① 該研究分為3個亞組，每個亞組招募144例患者，采用雙臂設計，在亞組小樣本量的前提下可縮短研究時間，提高研究效率。② 3個亞組試驗組成了一個集合，共享同一個母方案，各亞組試驗之間具有良好的協調性。③ 采用一體化試驗網絡與創新統計方法，同時滿足多個試驗目標，更加高效地完成數據整理和統計分析，從研究中獲取最大信息，加快開展補氣通絡顆粒Ⅲ期臨床試驗的進度。④ 采用集中和共享的模式對三個亞組試驗進行管理，確保了3個不同疾病的亞組試驗依照整體試驗設計進行，避免亞組試驗間出現較大差異。⑤ 在經費預算方面，3個亞組試驗通過共享試驗網絡和篩選平臺共同承擔試驗成本，減少經費支出。
圖3
BOSS研究籃式試驗設計模式圖
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以循證醫學為核心的現代醫學被認為是“不精準的醫學”[24]，由于循證醫學所采用的隨機對照試驗等經典臨床研究是要把每個受試者“還原”為消除了個體差異的“質點”，利用統計學分析去獲取特定的試驗證據，進而用于指導臨床實踐[2]。然而在精準醫學中這種個體差異卻是指導臨床實踐的“證據”。如今現代醫學正朝著整體化和個體化的方向發展，中醫正是經歷了幾千年的臨床實踐，體現整體化和個體化的醫療體系[1]。精準醫學的臨床研究模式已在腫瘤領域取得一定進展，但在中醫藥領域中應用較少，如何將其廣泛地應用于中醫藥領域、結合中醫藥臨床研究的特色發揮其優勢，值得深入研究。
本文以BOSS研究為例，探討了精準醫學模式下的籃式試驗應用于中醫藥臨床研究的設計方法和優勢，以期為其他研究提供參考。籃式試驗使中醫藥臨床研究的范圍從一種疾病擴大到多種疾病，具有共享母方案設計、統一管理子研究、精簡試驗實施流程、統一進行數據分析、節約資源、減少預算、加快藥物評價進度等優勢，不但能提供高質量的研究數據，而且能從同一個研究中獲取最大信息。籃式試驗的設計模式有利于比較分析具有相同證候的不同疾病的患者的治療效應，從而揭示其共同特征下的差異性，契合中醫“異病同治”的理念，為中醫“以證統病”的研究模式提供借鑒[16]，補充目前中醫藥領域證候臨床研究的不足。
目前中醫臨床研究的主要模式為以病統證，這在一定程度上限制了中醫臨床思維的運用和試驗的規模，難以反映真實世界的中醫診療特征和疾病演化情況，使中醫臨床證據無法得到充分的應用[20]。2018年國家藥品監督管理局發布了《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》，指出證候類中藥新藥的臨床研究可分為3種，分別是單純中醫證候的研究模式、中醫病證結合的研究模式和中醫證統西醫病的研究模式。其中中醫證統西醫病的研究模式即為“以證統病”，突出以證候為核心的研究理念，對于表現出具有相同證候的不同疾病采取相同的治法和方藥，即“異病同治”[22]。已有學者開展以證統病的臨床試驗，楊娜等[25]采用祛痰通絡法觀察90例痰瘀阻絡證患者（冠心病、高脂血癥、高血壓病各30例）的臨床療效，結果顯示冠心病組、高脂血癥組、高血壓病組的總有效率均在80%以上。蔣雪峰等[26]應用益腎蠲痹丸治療脊柱關節炎15例，強直性脊柱炎20例，炎癥性下腰痛10例，致密性骨炎5例，結果顯示患者血沉、C-反應蛋白、晨僵評分、腰痛評分均較治療前改善。黎鳳儀等[27]應用止渴降糖方治療糖尿病腎病和哮喘，將糖尿病腎病患者和發作期哮喘患者隨機分為兩組，兩種疾病的試驗組均在常規西藥治療的基礎上加用止渴降糖方治療，兩組對照組均采用常規西藥治療，結果顯示兩組試驗組的總有效率均優于對照組。現有的大多數以證統病的臨床試驗尚存在一些不足，如缺乏嚴謹的證候診斷、具有較高偏倚風險、缺乏對照組、隨機方法不恰當、未施加盲法、缺乏試驗注冊等。
基于同證候系疾病病機的相通性，引入籃式試驗的設計方法，為以證統病領域提供設計嚴謹的臨床試驗，在研究同一種方藥治療多個同證候系疾病的同時，亦可發掘方藥干預證候的潛在機制，并探索不同疾病間可能存在的演化關系，反映中醫真實世界的診療特征[20]，進一步構建以證統病的臨床管理體系。同時，作為一個新的應用領域，中醫藥領域的籃式試驗可為精準醫學臨床研究提供更多的實踐案例。然而，以證統病籃式試驗的開展面臨以下挑戰：① 在試驗設計方面，一體化試驗平臺的構建需要有完善的試驗方案，應充分考慮辨證方法與辨證體系的界定、證候的診斷、病證的融合、病情輕重的劃分、療效的評價、預后與轉歸的評價等[19]。② 在試驗執行方面，由于其需要一體化的管理和執行，需要建立能夠運行亞組試驗的組織或框架，在可操作性上存在挑戰[28]。③ 在試驗結果方面，盡管證候或某種臨床特征可能是可行的分組特征變量，但其背后的生物機制尚不清楚，有的缺乏初步臨床數據支持，可能會降低實現研究目的的期望值[16]。以證統病籃式試驗的發展需要在發揮自身特色和優勢的基礎之上，傳承和創新精準醫學的個體化診療思路和方法，不斷豐富中醫藥精準醫學的實踐路徑[29]。
