引用本文： 劉敏, 楊程, 馮春露, 庹琳, 耿曉霞, 楊興祥. 糖皮質激素治療重癥新型冠狀病毒肺炎患者有效性和安全性的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(4): 387-393. doi: 10.7507/1672-2531.202112067 復制
2019年12月新型冠狀病毒肺炎被零星報道后，疫情迅速達到大流行的水平，引起全球關注。世界衛生組織將該疾病命名為2019年冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19），其病原體為SARS-CoV-2[1]。美國學者提出了新冠肺炎的分期模型[2]，早期SARS-CoV-2感染的病理生理學以病毒復制為主，晚期以機體炎癥反應為突出表現，并建議在患者出現低氧血癥以后，即機體中晚期以炎癥反應為突出表現時使用糖皮質激素及其他抗炎藥物治療。相較于非甾體類抗炎藥，糖皮質激素除抗炎外，還有一定的免疫抑制作用，糖皮質激素的抗炎和免疫抑制可起到反式阻抑作用[3]。臨床上糖皮質激素廣泛用于抗炎、抗過敏治療，在炎癥的原始階段，糖皮質激素減少炎癥細胞的滲出、吞噬作用和毛細血管擴張。在嚴重的炎癥階段，它可抑制成纖維細胞及其過度增殖，而這通常是導致纖維化的原因[4]。近年來有不同學者對糖皮質激素治療重癥COVID-19的療效和安全性進行了報道，但已有的結論不盡相同[5-7]。因此，本研究系統評價糖皮質激素治療重癥COVID-19患者的有效性和安全性[8]，以期為制定COVID-19治療策略提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否使用盲法。
1.1.2 研究對象
納入≥18歲的成年人，經鼻咽拭子、痰液樣本或支氣管肺泡灌洗液樣本的反轉錄聚合酶鏈反應（reverse transcription-polymerase chain，RT-PCR）呈陽性確認感染SARS-CoV-2或臨床懷疑（在無其他任何肺炎原因的情況下，建議進行計算機斷層掃描）COVID-19的重癥患者。重癥新冠肺炎包括“重型”和“危重型”[9]，其中重型需符合下列任何一條：① 呼吸窘迫，呼吸頻率≥30次/分；② 靜息狀態下，指氧飽和度≤93%；③ 氧合指數，即動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300 mmHg。危重型需符合以下情況之一：① 出現呼吸衰竭，且需要機械通氣（使用無創或有創呼吸機）；② 出現休克；③ 合并其他器官功能衰竭需在ICU監護治療。其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用任何類型的糖皮質激素單獨或聯合標準/常規治療，對照組采用標準/常規治療。
1.1.4 結局指標
① 全因死亡率，即研究中定義的短期病死率，包括21天、28天和醫院病死率；② 復合疾病進展：在隨機分組時未接受有創通氣治療的患者，在病程中發展為使用機械性通氣或使用體外膜肺氧合（ECMO）或病死；③ 不良反應發生率：一般不良反應包括院內感染和高血糖，嚴重的不良反應包括需緊急處理的危及生命的臨床事件，如心肌梗塞、腦出血、休克等；④ 住院時長；⑤ 治療后第7天SARS-CoV-2 RNA病毒陽性檢出率。
1.1.5 排除標準
① 納入患者未滿18歲，非人體試驗，非重癥COVID-19患者；② 糖皮質激素采用非靜脈或口服的使用方式，如噴霧劑；③ 對照組為其他需研究的治療措施，如血漿置換、生物制劑、抗病毒藥物等；④ 未報道所需結局指標的數據或數據存在重大缺陷；⑤ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、ClinicalTrials.gov、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集關于糖皮質激素治療重癥COVID-19的研究，檢索時限均從建庫至2021年8月26日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：2019-nCoV、COVID-19、SARS-CoV-2、glucocorticoids、dexamethasone、prednisone、methylprednisolone、hydrocortisone等；中文檢索詞包括：新型冠狀病毒、新冠肺炎、糖皮質激素、強的松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、氫化可的松、地塞米松。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括研究地區、樣本量、年齡、重癥患者的定義等；③ 干預措施的用藥類型、方式、劑量及用藥時長等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 隨訪時間、所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[10]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析[11]。對于主要結局，根據糖皮質激素的總劑量和治療持續時間進行亞組分析，以探索不同研究異質性的來源。根據臨界值定義了使用糖皮質激素的高低劑量和治療時長：甲強龍總劑量10 mg/kg，使用糖皮質激素7天。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻283篇，經逐層篩選后，最終納入7個RCT[12-18]，共6 236例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 全因死亡率
共納入7個RCT[12-18]，2 371例接受糖皮質激素治療的患者中有648例死亡（27.3%），對照組3 865例患者中有1 202例死亡（31.1%）。固定效應模型Meta分析結果顯示：糖皮質激素治療與常規治療的全因死亡率差異有統計學意義［RR=0.84，95%CI（0.77，0.91），P<0.000 1］（表3）。而去除RECOVERY試驗[12]后，則沒有這樣的生存獲益［RR=0.83，95%CI（0.65，1.06），P=0.14］。GLUCOCOVID試驗[13]同時進行了意向性分析（intention-to-treat analysis，ITT分析）與符合方案分析（per-protocol analysis，PP分析），提示甲強龍的使用對ITT分析［RR=0.63，95%CI（0.25，1.62），P=0.482］或PP分析［RR=0.51，95%CI（0.19，1.39），P=0.278］中的全因死亡率均沒有顯著影響。
表3
Meta分析結果匯總表
去除RECOVERY試驗[12]和REMAP-CAP試驗[14]的休克依賴組后，亞組分析結果提示，在重癥COVID-19患者中，糖皮質激素使用的高低劑量［RR=0.84，95%CI（0.66，1.08），P=0.18］及治療持續時間［RR=0.84，95%CI（0.66，1.08），P=0.18］未見統計學差異（表3）。
2.3.2 次要療效指標
3個RCT[14-15,17]報告了在病程中發展為使用機械性通氣或使用體外膜肺氧合或病死的復合疾病進展事件情況，包括505例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：糖皮質激素治療與常規治療相比，復合疾病進展差異無統計學意義［RR=0.84，95%CI（0.69，1.01），P=0.06］。
3個RCT[13,15-16]報道了患者出現院內感染或高血糖的一般不良反應，在接受糖皮質激素治療的262例患者中，一般不良反應發生率為38.5%，而對照組的250例患者一般不良反應發生率為34.8%，兩組不良反應未見明顯差異［RR=1.15，95%CI（0.66，2.03），P=0.62］。在報告嚴重不良反應的4個RCT中[14-16,18]，隨機分配為糖皮質激素的539例患者有19例發生了嚴重不良反應，而隨機分配為常規治療或安慰劑的350例患者有12例發生了嚴重不良反應，兩組差異無統計學意義［RR=1.13，95%CI（0.54，2.38），P=0.75］。
GLUCOCOVID試驗[13]中甲強龍組和標準治療組的住院時長分別為23±13天和20±14天。而Edalatifard等[18]試驗中甲強龍組和標準治療組的住院時長分別為11.62±4.81天和17.61±9.84天。Metcovid試驗[17]報道了第7天鼻咽部SARS-CoV-2 RNA病毒檢出率，接受甲強龍治療的患者檢出率為61/117（52.1%），接受安慰劑治療的患者檢出率為50/95（52.6%）。
3 討論
本研究最終納入7個RCT，其中1個為單中心試驗[17]，6個為多中心試驗[12-16,18]。樣本量為62例至4 890例不等。使用的糖皮質激素包括氫化可的松[14-15]、地塞米松[12,16]和甲強龍[13,17-18]。RECOVERY試驗[12]為疾病發生早期時進行的大型臨床試驗，納入患者時未限定疾病的嚴重程度，在數據分析時將原始人群分為有創機械性通氣組、僅吸氧組、不吸氧組，不能很好地區分疾病嚴重程度，但其樣本量較大，故本Meta分析只采用RECOVERY試驗中有創機械性通氣組和僅吸氧組的病死率結果。除RECOVERY試驗外，4個試驗[13-15,17]使用了低劑量的糖皮質激素，2個試驗[16,18]使用了高劑量的糖皮質激素。此外，3個試驗[13,17-18]使用糖皮質激素的持續時間<7天，另3個試驗[14-16]則使用時間≥7天。其中在REMAP-CAP試驗[14]的休克依賴組中，未報道具體使用天數，難以確定使用總劑量，故未納入高低劑量及使用天數的亞組分析中。7個試驗中3個試驗[12,15,17]的偏倚風險高，而其他4個試驗[13-14,16,18]則被認為具有較高的風險，高風險的原因為結果測量未提及盲法、未對患者或執行者實施盲法、提前終止試驗等。
7個RCT的全因死亡率RR值合并結果顯示，在重癥COVID-19患者中，與不使用糖皮質激素相比，糖皮質激素可能與全因死亡率的降低有關，但去除RECOVERY試驗后則不存在這樣的生存獲益。我們認為可能是因為RECOVERY試驗的重癥患者中，吸氧組人群占比79.4%，而機械性通氣組人數僅有20.6%，考慮糖皮質激素在重癥偏輕型的患者中通過減少炎性風暴、肺血管通透性、肺泡水腫并維持上皮屏障完整性可發揮明顯的治療作用[19]，而重癥偏重型患者可能因本身疾病病死率高，藥物療效欠佳，故患者全因死亡率的風險獲益則不明顯。
去除RECOVERY試驗和REMAP-CAP試驗的休克依賴組后，根據不同劑量和治療持續時間對全因死亡率進行亞組分析，結果表明糖皮質激素使用的高低劑量和治療時長對重癥COVID-19患者未見明顯差異。復合疾病進展在兩組間的差異亦未見統計學意義。安全性分析中，盡管一般不良反應和嚴重不良反應的整合效應值都偏向試驗組，但差異無統計學意義，尚不能認為兩種治療方案的不良反應存在差異。
盡管目前有系統評價評估了糖皮質激素治療COVID-19的安全性和有效性[4,20-22]，但其中大多數都匯集了嚴重急性呼吸綜合征和中東呼吸綜合征的數據[4,23-24]。再次，由于倫理限制和治療及時性，大多數早期的Meta分析在其分析中都包括了觀察性研究。另外，在大多數評估糖皮質激素安全性和有效性的臨床研究中，重癥偏重型患者更傾向于選用糖皮質激素，多數試驗的激素組在進行治療分配時未采用隨機方式，致使激素組重癥偏重型患者的構成比高于非激素組，妨礙了對結果數據的正確解讀。同理，在納入這些試驗的Meta分析中，也存在僅根據死亡率評估糖皮質激素的安全性和有效性[25]，而未根據其他參數進行評估的問題。因此，本研究通過嚴格的納入與排除標準，篩選高質量的RCT，從有效性和安全性的多個指標進行統計分析，對激素的劑量和時長進行亞組分析，以評估糖皮質激素治療重癥COVID-19患者的有效性和安全性。
本研究存在的局限性：① 本研究納入文獻均為英文文獻，可能存在文種偏倚；② RECOVERY試驗不能很好地區分疾病嚴重程度，且樣本量較其他研究明顯更大，結果所占權重更大，可能導致全文存在明顯的選擇性偏倚；③ 由于有限的RCT和試驗間的異質性，目前尚無法對其他結局指標進行Meta分析，例如住院時長、SARS-CoV-2 RNA病毒陽性率、CT轉陰率、抗體滴度變化、病毒清除時長等，尤其是比28天更長的結果才能客觀評估糖皮質激素治療是否真正改善了患者的臨床結局。
綜上所述，當前研究表明，糖皮質激素治療可降低重癥COVID-19患者的全因死亡率。而恰當地使用糖皮質激素不會增加疾病進展與不良反應。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
2019年12月新型冠狀病毒肺炎被零星報道后，疫情迅速達到大流行的水平，引起全球關注。世界衛生組織將該疾病命名為2019年冠狀病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19），其病原體為SARS-CoV-2[1]。美國學者提出了新冠肺炎的分期模型[2]，早期SARS-CoV-2感染的病理生理學以病毒復制為主，晚期以機體炎癥反應為突出表現，并建議在患者出現低氧血癥以后，即機體中晚期以炎癥反應為突出表現時使用糖皮質激素及其他抗炎藥物治療。相較于非甾體類抗炎藥，糖皮質激素除抗炎外，還有一定的免疫抑制作用，糖皮質激素的抗炎和免疫抑制可起到反式阻抑作用[3]。臨床上糖皮質激素廣泛用于抗炎、抗過敏治療，在炎癥的原始階段，糖皮質激素減少炎癥細胞的滲出、吞噬作用和毛細血管擴張。在嚴重的炎癥階段，它可抑制成纖維細胞及其過度增殖，而這通常是導致纖維化的原因[4]。近年來有不同學者對糖皮質激素治療重癥COVID-19的療效和安全性進行了報道，但已有的結論不盡相同[5-7]。因此，本研究系統評價糖皮質激素治療重癥COVID-19患者的有效性和安全性[8]，以期為制定COVID-19治療策略提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否使用盲法。
1.1.2 研究對象
納入≥18歲的成年人，經鼻咽拭子、痰液樣本或支氣管肺泡灌洗液樣本的反轉錄聚合酶鏈反應（reverse transcription-polymerase chain，RT-PCR）呈陽性確認感染SARS-CoV-2或臨床懷疑（在無其他任何肺炎原因的情況下，建議進行計算機斷層掃描）COVID-19的重癥患者。重癥新冠肺炎包括“重型”和“危重型”[9]，其中重型需符合下列任何一條：① 呼吸窘迫，呼吸頻率≥30次/分；② 靜息狀態下，指氧飽和度≤93%；③ 氧合指數，即動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300 mmHg。危重型需符合以下情況之一：① 出現呼吸衰竭，且需要機械通氣（使用無創或有創呼吸機）；② 出現休克；③ 合并其他器官功能衰竭需在ICU監護治療。其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組采用任何類型的糖皮質激素單獨或聯合標準/常規治療，對照組采用標準/常規治療。
1.1.4 結局指標
① 全因死亡率，即研究中定義的短期病死率，包括21天、28天和醫院病死率；② 復合疾病進展：在隨機分組時未接受有創通氣治療的患者，在病程中發展為使用機械性通氣或使用體外膜肺氧合（ECMO）或病死；③ 不良反應發生率：一般不良反應包括院內感染和高血糖，嚴重的不良反應包括需緊急處理的危及生命的臨床事件，如心肌梗塞、腦出血、休克等；④ 住院時長；⑤ 治療后第7天SARS-CoV-2 RNA病毒陽性檢出率。
1.1.5 排除標準
① 納入患者未滿18歲，非人體試驗，非重癥COVID-19患者；② 糖皮質激素采用非靜脈或口服的使用方式，如噴霧劑；③ 對照組為其他需研究的治療措施，如血漿置換、生物制劑、抗病毒藥物等；④ 未報道所需結局指標的數據或數據存在重大缺陷；⑤ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、ClinicalTrials.gov、WanFang Data和CNKI數據庫，搜集關于糖皮質激素治療重癥COVID-19的研究，檢索時限均從建庫至2021年8月26日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：2019-nCoV、COVID-19、SARS-CoV-2、glucocorticoids、dexamethasone、prednisone、methylprednisolone、hydrocortisone等；中文檢索詞包括：新型冠狀病毒、新冠肺炎、糖皮質激素、強的松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、氫化可的松、地塞米松。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括研究地區、樣本量、年齡、重癥患者的定義等；③ 干預措施的用藥類型、方式、劑量及用藥時長等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 隨訪時間、所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名評價員按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[10]。
1.5 統計分析
采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析[11]。對于主要結局，根據糖皮質激素的總劑量和治療持續時間進行亞組分析，以探索不同研究異質性的來源。根據臨界值定義了使用糖皮質激素的高低劑量和治療時長：甲強龍總劑量10 mg/kg，使用糖皮質激素7天。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻283篇，經逐層篩選后，最終納入7個RCT[12-18]，共6 236例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta分析結果
2.3.1 全因死亡率
共納入7個RCT[12-18]，2 371例接受糖皮質激素治療的患者中有648例死亡（27.3%），對照組3 865例患者中有1 202例死亡（31.1%）。固定效應模型Meta分析結果顯示：糖皮質激素治療與常規治療的全因死亡率差異有統計學意義［RR=0.84，95%CI（0.77，0.91），P<0.000 1］（表3）。而去除RECOVERY試驗[12]后，則沒有這樣的生存獲益［RR=0.83，95%CI（0.65，1.06），P=0.14］。GLUCOCOVID試驗[13]同時進行了意向性分析（intention-to-treat analysis，ITT分析）與符合方案分析（per-protocol analysis，PP分析），提示甲強龍的使用對ITT分析［RR=0.63，95%CI（0.25，1.62），P=0.482］或PP分析［RR=0.51，95%CI（0.19，1.39），P=0.278］中的全因死亡率均沒有顯著影響。
表3
Meta分析結果匯總表
去除RECOVERY試驗[12]和REMAP-CAP試驗[14]的休克依賴組后，亞組分析結果提示，在重癥COVID-19患者中，糖皮質激素使用的高低劑量［RR=0.84，95%CI（0.66，1.08），P=0.18］及治療持續時間［RR=0.84，95%CI（0.66，1.08），P=0.18］未見統計學差異（表3）。
2.3.2 次要療效指標
3個RCT[14-15,17]報告了在病程中發展為使用機械性通氣或使用體外膜肺氧合或病死的復合疾病進展事件情況，包括505例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：糖皮質激素治療與常規治療相比，復合疾病進展差異無統計學意義［RR=0.84，95%CI（0.69，1.01），P=0.06］。
3個RCT[13,15-16]報道了患者出現院內感染或高血糖的一般不良反應，在接受糖皮質激素治療的262例患者中，一般不良反應發生率為38.5%，而對照組的250例患者一般不良反應發生率為34.8%，兩組不良反應未見明顯差異［RR=1.15，95%CI（0.66，2.03），P=0.62］。在報告嚴重不良反應的4個RCT中[14-16,18]，隨機分配為糖皮質激素的539例患者有19例發生了嚴重不良反應，而隨機分配為常規治療或安慰劑的350例患者有12例發生了嚴重不良反應，兩組差異無統計學意義［RR=1.13，95%CI（0.54，2.38），P=0.75］。
GLUCOCOVID試驗[13]中甲強龍組和標準治療組的住院時長分別為23±13天和20±14天。而Edalatifard等[18]試驗中甲強龍組和標準治療組的住院時長分別為11.62±4.81天和17.61±9.84天。Metcovid試驗[17]報道了第7天鼻咽部SARS-CoV-2 RNA病毒檢出率，接受甲強龍治療的患者檢出率為61/117（52.1%），接受安慰劑治療的患者檢出率為50/95（52.6%）。
3 討論
本研究最終納入7個RCT，其中1個為單中心試驗[17]，6個為多中心試驗[12-16,18]。樣本量為62例至4 890例不等。使用的糖皮質激素包括氫化可的松[14-15]、地塞米松[12,16]和甲強龍[13,17-18]。RECOVERY試驗[12]為疾病發生早期時進行的大型臨床試驗，納入患者時未限定疾病的嚴重程度，在數據分析時將原始人群分為有創機械性通氣組、僅吸氧組、不吸氧組，不能很好地區分疾病嚴重程度，但其樣本量較大，故本Meta分析只采用RECOVERY試驗中有創機械性通氣組和僅吸氧組的病死率結果。除RECOVERY試驗外，4個試驗[13-15,17]使用了低劑量的糖皮質激素，2個試驗[16,18]使用了高劑量的糖皮質激素。此外，3個試驗[13,17-18]使用糖皮質激素的持續時間<7天，另3個試驗[14-16]則使用時間≥7天。其中在REMAP-CAP試驗[14]的休克依賴組中，未報道具體使用天數，難以確定使用總劑量，故未納入高低劑量及使用天數的亞組分析中。7個試驗中3個試驗[12,15,17]的偏倚風險高，而其他4個試驗[13-14,16,18]則被認為具有較高的風險，高風險的原因為結果測量未提及盲法、未對患者或執行者實施盲法、提前終止試驗等。
7個RCT的全因死亡率RR值合并結果顯示，在重癥COVID-19患者中，與不使用糖皮質激素相比，糖皮質激素可能與全因死亡率的降低有關，但去除RECOVERY試驗后則不存在這樣的生存獲益。我們認為可能是因為RECOVERY試驗的重癥患者中，吸氧組人群占比79.4%，而機械性通氣組人數僅有20.6%，考慮糖皮質激素在重癥偏輕型的患者中通過減少炎性風暴、肺血管通透性、肺泡水腫并維持上皮屏障完整性可發揮明顯的治療作用[19]，而重癥偏重型患者可能因本身疾病病死率高，藥物療效欠佳，故患者全因死亡率的風險獲益則不明顯。
去除RECOVERY試驗和REMAP-CAP試驗的休克依賴組后，根據不同劑量和治療持續時間對全因死亡率進行亞組分析，結果表明糖皮質激素使用的高低劑量和治療時長對重癥COVID-19患者未見明顯差異。復合疾病進展在兩組間的差異亦未見統計學意義。安全性分析中，盡管一般不良反應和嚴重不良反應的整合效應值都偏向試驗組，但差異無統計學意義，尚不能認為兩種治療方案的不良反應存在差異。
盡管目前有系統評價評估了糖皮質激素治療COVID-19的安全性和有效性[4,20-22]，但其中大多數都匯集了嚴重急性呼吸綜合征和中東呼吸綜合征的數據[4,23-24]。再次，由于倫理限制和治療及時性，大多數早期的Meta分析在其分析中都包括了觀察性研究。另外，在大多數評估糖皮質激素安全性和有效性的臨床研究中，重癥偏重型患者更傾向于選用糖皮質激素，多數試驗的激素組在進行治療分配時未采用隨機方式，致使激素組重癥偏重型患者的構成比高于非激素組，妨礙了對結果數據的正確解讀。同理，在納入這些試驗的Meta分析中，也存在僅根據死亡率評估糖皮質激素的安全性和有效性[25]，而未根據其他參數進行評估的問題。因此，本研究通過嚴格的納入與排除標準，篩選高質量的RCT，從有效性和安全性的多個指標進行統計分析，對激素的劑量和時長進行亞組分析，以評估糖皮質激素治療重癥COVID-19患者的有效性和安全性。
本研究存在的局限性：① 本研究納入文獻均為英文文獻，可能存在文種偏倚；② RECOVERY試驗不能很好地區分疾病嚴重程度，且樣本量較其他研究明顯更大，結果所占權重更大，可能導致全文存在明顯的選擇性偏倚；③ 由于有限的RCT和試驗間的異質性，目前尚無法對其他結局指標進行Meta分析，例如住院時長、SARS-CoV-2 RNA病毒陽性率、CT轉陰率、抗體滴度變化、病毒清除時長等，尤其是比28天更長的結果才能客觀評估糖皮質激素治療是否真正改善了患者的臨床結局。
綜上所述，當前研究表明，糖皮質激素治療可降低重癥COVID-19患者的全因死亡率。而恰當地使用糖皮質激素不會增加疾病進展與不良反應。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
