引用本文： 于天琦, 徐文濤, 游月媛, 李靜. 罕見事件Meta分析中大型研究與小型研究之間的差異. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(1): 97-102. doi: 10.7507/1672-2531.202109115 復制
當前，基于系統評價和Meta分析的證據在醫療決策中占據重要地位[1-3]。Meta分析通過合并相關研究的結果，為臨床推薦意見提供了全面而可靠的證據。在Meta分析中，每項研究的效應估計值都會被賦予一定的權重。按照這些權重，不同效應值將被合并為“加權平均效應”[4-6]。這些權重主要取決于隨機誤差（例如，研究方差的倒數）。由于大樣本量研究的隨機誤差較小[7,8]，它們會比較小樣本量的研究分配到更大的權重。因此，樣本量大的研究對Meta分析的合并效應具有更大的影響。
許多研究者已調查過大型研究對Meta分析結果的影響。例如，Villar等[9]比較了35個相同主題的大型研究和小型研究Meta分析的結果，他們發現，這些Meta分析在效應量方向上存在20%左右的差異。此外，LeLorier等[10]比較了12個大型研究和19個小型研究Meta分析的結果，發現32.5%左右的Meta分析的效應量方向是不同的。這些研究表明，當將大型研究的結果合并到以小型研究為主的Meta分析中，多達三分之一Meta分析結論會發生方向性變化—一種本身具有保護作用的干預可能會變成有害干預，反之亦然。這意味著多達1/3基于小型研究Meta分析結果的臨床決策可能不可靠。
迄今為止，針對罕見事件的Meta分析，還沒有研究者分析過大型研究和小型研究之間的差異。罕見事件的Meta分析通常用于評估干預措施的不良反應。由于單次研究捕捉到足夠數量事件的能力有限[11,12]，以及事件發生的頻率極低（甚至不發生），小型研究在罕見事件的Meta分析中可能存在更大的隨機性或系統性錯誤，因此，其結果可能比包含大型研究Meta分析的結果存在更大的偏差[13-16]。
在本研究中，我們使用來自Cochrane系統評價數據庫（Cochrane Database of Systematic Reviews，CDSR）中的Meta分析數據，以實證研究的方式探索大型研究與小型研究的Meta分析在罕見事件結果效應量方向的一致性，并比較兩種Meta分析方法在罕見事件中的表現。
1 資料與方法
1.1 CDSR
CDSR包含了系統評價和Meta分析的綜合數據，可用于評估許多重要的Meta分析問題，包括發表偏倚、缺失數據和異質性問題[17-20]。本研究中，我們通過使用R語言包“R Curl”[21]自動下載了從2003年1月至2018年5月的CDSR數據的.rm5文件。這些.rm5文件被導出并保存為.csv文件。未進行Meta分析的Cochrane系統評價以及采用連續性結局變量的Meta分析在此階段被識別并排除。隨后清理.csv文件，以適用于統計分析。每項研究在每項Meta分析中的匯總數據由Stata程序自動收集。
1.2 納入與排除標準
1.2.1 納入標準
包含罕見事件（二分類結局變量）、納入至少5項研究和至少1項大型研究的Meta分析。罕見事件定義為對照組事件發生率≤5%[22,23]。基于以往研究[10,24]，樣本量≥1 000例的研究被定義為大型研究。
1.2.2 排除標準
① 為確保大型和小型研究之間的適當平衡，納入的大型研究多于小型研究的Meta分析將被排除；② 此外，為了確保大型研究具有足夠的影響，本研究排除了大型研究總樣本量小于小型研究的Meta分析；③ 包含雙臂零事件研究的Meta分析也被排除。
1.3 統計分析
分別采用兩種效應量Peto OR值、經典OR值進行Meta分析。基于Yusuf-Peto方法[25]的Peto OR值，是Cochrane手冊推薦用于罕見事件[26]的OR值估計方法。Yusuf-Peto方法利用了觀測事件與期望事件之差的指數來得到OR值的漸近估計，此方法被認為是單臂零事件的有效估計方法[25,27]。
在估算OR值后，采用逆方差異質性（inverse variance heterogeneity，IVhet）方法[7]進行Meta分析（結果合并）。當存在異質性[28]時，與傳統的隨機效應模型相比，該方法對誤差的估計更準確；對于小型研究效應而言，該方法更加穩健。此外，傳統隨機效應模型使用的正態近似方法在小型研究或罕見事件中可能表現很差，從而會削弱估計的準確性[23]。
每個Meta分析中，將大型研究與小型研究分別合并的OR值配成一對進行比較。我們比較了每種方法中每一對OR值的大小和方向。Bland-Altman圖用于檢驗小型研究和大型研究的Meta分析的效應大小的一致性程度。該方法能夠繪制出[29]大型研究與小型研究合并lnOR值的平均差異。對于方向上的一致程度，使用Kappa值進行評價。Kappa值在0～0.4范圍內認為一致性為弱，0.41～0.8為中等，0.81～1.00為強[30]。考慮到罕見事件Meta分析的統計效能問題，我們比較了Peto OR值、經典OR值的方向和P值，以比較兩種OR方法在罕見事件Meta分析中的表現。由于小型研究罕見事件Meta分析的效能往往更低，將小型研究的Meta分析結果作為亞組分析，進一步比較了兩種方法的P值。所有數據在Stata 14.0軟件中進行分析，并使用admetan命令進行Meta分析。預先設定為P值≤0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 Meta分析篩選過程及結果
在初步納入的61 091個二分類結局的Meta分析中，有52 992個因不符合罕見事件的定義而被排除。其余的Meta分析中，272個納入了雙臂零研究，6 879個納入的研究數量少于5個，460個未納入大型研究，均被排除。進一步排除了大型研究總樣本量小于小型研究總樣本量以及大型研究數量多于小型研究數量的Meta分析后，最終納入214個Meta分析（圖1）。
圖1
篩選Meta分析的流程圖
2.2 納入Meta分析的數據的基本特征
納入本研究的Meta分析中，Meta分析納入的原始研究個數范圍為5～18個，中位數為6個（四分位數范圍：5～7）。對照組事件率范圍為0%～4.92%，平均值為1.29%（標準差為1.24%），中位為0.96%（四分位數范圍：0.27～1.98%）。小型研究中，干預組的樣本量為3～730例，中位數為164（四分位數范圍：78～299）例，對照組的樣本量為4～498例，中位數為139（四分位數范圍：73～258）例。大型研究中，干預組的樣本量為53～50 053例，中位數為1 015（四分位數范圍：678~1 678）例；對照組的樣本量為16～29 039例，中位數為599（四分位數范圍：482～1 706）例。
2.3 大型研究和小型研究的比較
基于Peto OR值，在小型研究的Meta分析中，121個Meta分析的合并OR值大于1，93個Meta分析的合并OR值小于1；而在包含大型研究的Meta分析中，115個Meta分析的合并OR值大于1，99個Meta分析的合并OR值小于1。在214對OR值中，148對（69.16%）的效應量方向一致，66對（30.84%）的效應量方向不一致，其一致性較弱（Kappa=0.33）。包含大型研究與小型研究Meta分析的lnOR值的平均差異為?0.036，其中12對（5.61%）超出了一致性限度范圍（圖2）。
圖2
lnOR值大小一致性的Bland-Altman（頂部）圖和Mountain（底部）圖
左：基于Peto OR值；右：基于經典OR值。
基于經典OR值，在小型研究的Meta分析中，合并OR值大于1和小于1的Meta分析中分別有117個和97個；在包含大型研究的Meta分析中，116個Meta分析的合并OR值大于1，98個Meta分析的合并OR值小于1。214對OR值中，方向一致的有145對（67.76%），不一致的有63對（32.24%）。方向上的一致性程度仍然較弱（Kappa=0.22）。包含大型研究與小型研究Meta分析的lnOR值的平均差值為?0.009，且有11對（5.14%）超出了一致性限度范圍（圖2）。
2.4 Peto OR值和經典OR值的比較
Peto法與經典方法在OR值的方向上具有較高的一致性。在包含大型研究的Meta分析中，有213個方向相同，只有1個方向不同（Kappa=0.96）；在小型研究的Meta分析中，僅有8個方向不同（Kappa=0.96）。在包含大型研究Meta分析P值的方向上，Peto方法得出的P值小于0.05的比例（65/214=30.37%）高于經典方法（55/214=25.70%）。在小型研究中，Peto OR值具有統計學意義（55/214=25.70%）的比例高于經典OR值具有統計學意義的比例（37/214=17.29%）。在包含大型研究和小型研究的Meta分析中，基于Peto和經典方法得出的P值的方向均有很強的一致性（表1）。
表1
經典與Peto法的OR值與P值方向的一致性檢驗
2.5 小型研究Meta分析中兩種方法P值的差異
小型研究Meta分析中兩種方法的P值差異如圖3所示。總體而言，Peto OR的P值比經典OR的P值（83.18%）更小（均值=?0.06），但兩者差異并不明顯，僅在18/214（8.41%）個Meta分析中出現P值的方向改變（P≤0.05變為≥0.05）。
圖3
小型研究Meta分析兩種方法的P值差異
3 討論
在本研究中，我們使用來自CDSR的數據評估了大型研究和小型研究Meta分析中罕見事件二分類變量結果的一致性。研究發現，在納入大型研究和小型研究的Meta分析之間，OR值方向的一致性很弱，約三分之一Meta分析效應值的方向不一致。
對于罕見事件，小型研究通常效力有限且信息不足，即使將它們合并在一起，也難以做出合理的推斷。一些研究人員認為大型研究的Meta分析結果往往更可靠，因為大型研究通常能捕捉到更多的事件數[31,32]。我們的研究發現，約三分之一基于小型研究的Meta分析，在事件發生率較小（小于0.05）的情況下，得出的結果與包含大型研究Meta分析的結果不一致，小型研究很有可能得出完全相反的結論。這意味著研究者必須謹慎對待基于小型研究罕見事件結局的Meta分析結果。當僅有較少的研究數據可用時，一些額外分析，如發表偏倚評估、亞組分析和敏感性分析，可幫助研究者進行合理推斷。例如，如果基于小型研究的Meta分析顯示了不同干預差異有統計學意義，研究者可能還需要在報告結果之前進一步評估所有其他潛在不確定性的來源（補充分析）[33-35]，也可考慮采用更穩健的分析方法進行證據合并（例如IVhet方法[7]），此方法考慮到了隨機效應方法在罕見事件上的局限性[23]，可能更適用于此類數據的合并。此外，Peto OR值和經典OR值一致性較高，但基于Peto方法總體上會得到較小的P值。這意味著相較于經典OR值方法，該方法發現差異的能力較強，但這一優勢并不明顯，因為僅有8.41%的Meta分析的P值方向發生了改變。
基于本研究，在對罕見事件進行Meta分析時，我們提供如下具體建議：① 評估小型研究是否存在發表偏倚：當對小型研究合并后，如果顯示了顯著的效應，有必要檢測是否存在“小型研究效應”，因為小型研究的顯著效應往往更容易發表[36]。當存在“小型研究效應”時，應優先參考大型研究及整個Meta分析的結果。② 評估是否具有亞組效應：當效應的方向存在差異（在Meta分析中排除大型研究后方向改變），且有證據表明不存在“小型研究效應”時，有必要判斷是否存在亞組效應。不同的人群、干預和研究設計通常是亞組效應的來源。當存在亞組效應時，應單獨解釋某一亞組大型研究和小型研究Meta分析結果。③ 評估研究的質量：Meta分析的可信度很大程度上取決于原始研究的質量。然而，目前還沒有可用的方法來量化單個試驗和Meta分析的“真實質量”，從而使它們具有可比性。質量加權Meta分析方法可能是一個有效的方案[37]。該方法將更多的權重放在具有更高質量分數的研究上，合并后的效應會更多的取決于高質量和大規模的研究[37]。④ 謹慎對待罕見事件Meta分析中被低估的異質性：異質性在判斷Meta分析結果中提供的信息有限。這是因為在罕見事件中，由于事件發生數少，個體效應差異大，整體異質性會被低估[38]。因此在罕見事件Meta分析中，研究者需謹慎對待這一被低估的異質性。
本研究存在一定的局限性。首先，我們僅收集了CDSR數據，大型研究對非Cochrane系統評價的影響尚不清楚。此外，我們排除了包含兩組零事件研究的Meta分析。在標準的Meta分析中，這類研究通常也被排除在外，因為在Meta分析中，納入這類研究的信息需要更復雜的統計方法。最后，大型研究的定義可能較為武斷，盡管這一定義已被廣泛接受和使用，但目前還沒有合理的理論或實證證據的支持。為減小這一定義可能對研究結果造成的影響，我們在本研究中使用了額外的標準來限制大型研究對結果影響的程度。
綜上所述，大型研究和小型研究的結果存在不可忽視的差異，三分之一基于小型研究與基于包含大型研究Meta分析的結果方向不一致。因此，研究者必須謹慎看待基于小型研究的罕見事件Meta分析結果。
當前，基于系統評價和Meta分析的證據在醫療決策中占據重要地位[1-3]。Meta分析通過合并相關研究的結果，為臨床推薦意見提供了全面而可靠的證據。在Meta分析中，每項研究的效應估計值都會被賦予一定的權重。按照這些權重，不同效應值將被合并為“加權平均效應”[4-6]。這些權重主要取決于隨機誤差（例如，研究方差的倒數）。由于大樣本量研究的隨機誤差較小[7,8]，它們會比較小樣本量的研究分配到更大的權重。因此，樣本量大的研究對Meta分析的合并效應具有更大的影響。
許多研究者已調查過大型研究對Meta分析結果的影響。例如，Villar等[9]比較了35個相同主題的大型研究和小型研究Meta分析的結果，他們發現，這些Meta分析在效應量方向上存在20%左右的差異。此外，LeLorier等[10]比較了12個大型研究和19個小型研究Meta分析的結果，發現32.5%左右的Meta分析的效應量方向是不同的。這些研究表明，當將大型研究的結果合并到以小型研究為主的Meta分析中，多達三分之一Meta分析結論會發生方向性變化—一種本身具有保護作用的干預可能會變成有害干預，反之亦然。這意味著多達1/3基于小型研究Meta分析結果的臨床決策可能不可靠。
迄今為止，針對罕見事件的Meta分析，還沒有研究者分析過大型研究和小型研究之間的差異。罕見事件的Meta分析通常用于評估干預措施的不良反應。由于單次研究捕捉到足夠數量事件的能力有限[11,12]，以及事件發生的頻率極低（甚至不發生），小型研究在罕見事件的Meta分析中可能存在更大的隨機性或系統性錯誤，因此，其結果可能比包含大型研究Meta分析的結果存在更大的偏差[13-16]。
在本研究中，我們使用來自Cochrane系統評價數據庫（Cochrane Database of Systematic Reviews，CDSR）中的Meta分析數據，以實證研究的方式探索大型研究與小型研究的Meta分析在罕見事件結果效應量方向的一致性，并比較兩種Meta分析方法在罕見事件中的表現。
1 資料與方法
1.1 CDSR
CDSR包含了系統評價和Meta分析的綜合數據，可用于評估許多重要的Meta分析問題，包括發表偏倚、缺失數據和異質性問題[17-20]。本研究中，我們通過使用R語言包“R Curl”[21]自動下載了從2003年1月至2018年5月的CDSR數據的.rm5文件。這些.rm5文件被導出并保存為.csv文件。未進行Meta分析的Cochrane系統評價以及采用連續性結局變量的Meta分析在此階段被識別并排除。隨后清理.csv文件，以適用于統計分析。每項研究在每項Meta分析中的匯總數據由Stata程序自動收集。
1.2 納入與排除標準
1.2.1 納入標準
包含罕見事件（二分類結局變量）、納入至少5項研究和至少1項大型研究的Meta分析。罕見事件定義為對照組事件發生率≤5%[22,23]。基于以往研究[10,24]，樣本量≥1 000例的研究被定義為大型研究。
1.2.2 排除標準
① 為確保大型和小型研究之間的適當平衡，納入的大型研究多于小型研究的Meta分析將被排除；② 此外，為了確保大型研究具有足夠的影響，本研究排除了大型研究總樣本量小于小型研究的Meta分析；③ 包含雙臂零事件研究的Meta分析也被排除。
1.3 統計分析
分別采用兩種效應量Peto OR值、經典OR值進行Meta分析。基于Yusuf-Peto方法[25]的Peto OR值，是Cochrane手冊推薦用于罕見事件[26]的OR值估計方法。Yusuf-Peto方法利用了觀測事件與期望事件之差的指數來得到OR值的漸近估計，此方法被認為是單臂零事件的有效估計方法[25,27]。
在估算OR值后，采用逆方差異質性（inverse variance heterogeneity，IVhet）方法[7]進行Meta分析（結果合并）。當存在異質性[28]時，與傳統的隨機效應模型相比，該方法對誤差的估計更準確；對于小型研究效應而言，該方法更加穩健。此外，傳統隨機效應模型使用的正態近似方法在小型研究或罕見事件中可能表現很差，從而會削弱估計的準確性[23]。
每個Meta分析中，將大型研究與小型研究分別合并的OR值配成一對進行比較。我們比較了每種方法中每一對OR值的大小和方向。Bland-Altman圖用于檢驗小型研究和大型研究的Meta分析的效應大小的一致性程度。該方法能夠繪制出[29]大型研究與小型研究合并lnOR值的平均差異。對于方向上的一致程度，使用Kappa值進行評價。Kappa值在0～0.4范圍內認為一致性為弱，0.41～0.8為中等，0.81～1.00為強[30]。考慮到罕見事件Meta分析的統計效能問題，我們比較了Peto OR值、經典OR值的方向和P值，以比較兩種OR方法在罕見事件Meta分析中的表現。由于小型研究罕見事件Meta分析的效能往往更低，將小型研究的Meta分析結果作為亞組分析，進一步比較了兩種方法的P值。所有數據在Stata 14.0軟件中進行分析，并使用admetan命令進行Meta分析。預先設定為P值≤0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 Meta分析篩選過程及結果
在初步納入的61 091個二分類結局的Meta分析中，有52 992個因不符合罕見事件的定義而被排除。其余的Meta分析中，272個納入了雙臂零研究，6 879個納入的研究數量少于5個，460個未納入大型研究，均被排除。進一步排除了大型研究總樣本量小于小型研究總樣本量以及大型研究數量多于小型研究數量的Meta分析后，最終納入214個Meta分析（圖1）。
圖1
篩選Meta分析的流程圖
2.2 納入Meta分析的數據的基本特征
納入本研究的Meta分析中，Meta分析納入的原始研究個數范圍為5～18個，中位數為6個（四分位數范圍：5～7）。對照組事件率范圍為0%～4.92%，平均值為1.29%（標準差為1.24%），中位為0.96%（四分位數范圍：0.27～1.98%）。小型研究中，干預組的樣本量為3～730例，中位數為164（四分位數范圍：78～299）例，對照組的樣本量為4～498例，中位數為139（四分位數范圍：73～258）例。大型研究中，干預組的樣本量為53～50 053例，中位數為1 015（四分位數范圍：678~1 678）例；對照組的樣本量為16～29 039例，中位數為599（四分位數范圍：482～1 706）例。
2.3 大型研究和小型研究的比較
基于Peto OR值，在小型研究的Meta分析中，121個Meta分析的合并OR值大于1，93個Meta分析的合并OR值小于1；而在包含大型研究的Meta分析中，115個Meta分析的合并OR值大于1，99個Meta分析的合并OR值小于1。在214對OR值中，148對（69.16%）的效應量方向一致，66對（30.84%）的效應量方向不一致，其一致性較弱（Kappa=0.33）。包含大型研究與小型研究Meta分析的lnOR值的平均差異為?0.036，其中12對（5.61%）超出了一致性限度范圍（圖2）。
圖2
lnOR值大小一致性的Bland-Altman（頂部）圖和Mountain（底部）圖
左：基于Peto OR值；右：基于經典OR值。
基于經典OR值，在小型研究的Meta分析中，合并OR值大于1和小于1的Meta分析中分別有117個和97個；在包含大型研究的Meta分析中，116個Meta分析的合并OR值大于1，98個Meta分析的合并OR值小于1。214對OR值中，方向一致的有145對（67.76%），不一致的有63對（32.24%）。方向上的一致性程度仍然較弱（Kappa=0.22）。包含大型研究與小型研究Meta分析的lnOR值的平均差值為?0.009，且有11對（5.14%）超出了一致性限度范圍（圖2）。
2.4 Peto OR值和經典OR值的比較
Peto法與經典方法在OR值的方向上具有較高的一致性。在包含大型研究的Meta分析中，有213個方向相同，只有1個方向不同（Kappa=0.96）；在小型研究的Meta分析中，僅有8個方向不同（Kappa=0.96）。在包含大型研究Meta分析P值的方向上，Peto方法得出的P值小于0.05的比例（65/214=30.37%）高于經典方法（55/214=25.70%）。在小型研究中，Peto OR值具有統計學意義（55/214=25.70%）的比例高于經典OR值具有統計學意義的比例（37/214=17.29%）。在包含大型研究和小型研究的Meta分析中，基于Peto和經典方法得出的P值的方向均有很強的一致性（表1）。
表1
經典與Peto法的OR值與P值方向的一致性檢驗
2.5 小型研究Meta分析中兩種方法P值的差異
小型研究Meta分析中兩種方法的P值差異如圖3所示。總體而言，Peto OR的P值比經典OR的P值（83.18%）更小（均值=?0.06），但兩者差異并不明顯，僅在18/214（8.41%）個Meta分析中出現P值的方向改變（P≤0.05變為≥0.05）。
圖3
小型研究Meta分析兩種方法的P值差異
3 討論
在本研究中，我們使用來自CDSR的數據評估了大型研究和小型研究Meta分析中罕見事件二分類變量結果的一致性。研究發現，在納入大型研究和小型研究的Meta分析之間，OR值方向的一致性很弱，約三分之一Meta分析效應值的方向不一致。
對于罕見事件，小型研究通常效力有限且信息不足，即使將它們合并在一起，也難以做出合理的推斷。一些研究人員認為大型研究的Meta分析結果往往更可靠，因為大型研究通常能捕捉到更多的事件數[31,32]。我們的研究發現，約三分之一基于小型研究的Meta分析，在事件發生率較小（小于0.05）的情況下，得出的結果與包含大型研究Meta分析的結果不一致，小型研究很有可能得出完全相反的結論。這意味著研究者必須謹慎對待基于小型研究罕見事件結局的Meta分析結果。當僅有較少的研究數據可用時，一些額外分析，如發表偏倚評估、亞組分析和敏感性分析，可幫助研究者進行合理推斷。例如，如果基于小型研究的Meta分析顯示了不同干預差異有統計學意義，研究者可能還需要在報告結果之前進一步評估所有其他潛在不確定性的來源（補充分析）[33-35]，也可考慮采用更穩健的分析方法進行證據合并（例如IVhet方法[7]），此方法考慮到了隨機效應方法在罕見事件上的局限性[23]，可能更適用于此類數據的合并。此外，Peto OR值和經典OR值一致性較高，但基于Peto方法總體上會得到較小的P值。這意味著相較于經典OR值方法，該方法發現差異的能力較強，但這一優勢并不明顯，因為僅有8.41%的Meta分析的P值方向發生了改變。
基于本研究，在對罕見事件進行Meta分析時，我們提供如下具體建議：① 評估小型研究是否存在發表偏倚：當對小型研究合并后，如果顯示了顯著的效應，有必要檢測是否存在“小型研究效應”，因為小型研究的顯著效應往往更容易發表[36]。當存在“小型研究效應”時，應優先參考大型研究及整個Meta分析的結果。② 評估是否具有亞組效應：當效應的方向存在差異（在Meta分析中排除大型研究后方向改變），且有證據表明不存在“小型研究效應”時，有必要判斷是否存在亞組效應。不同的人群、干預和研究設計通常是亞組效應的來源。當存在亞組效應時，應單獨解釋某一亞組大型研究和小型研究Meta分析結果。③ 評估研究的質量：Meta分析的可信度很大程度上取決于原始研究的質量。然而，目前還沒有可用的方法來量化單個試驗和Meta分析的“真實質量”，從而使它們具有可比性。質量加權Meta分析方法可能是一個有效的方案[37]。該方法將更多的權重放在具有更高質量分數的研究上，合并后的效應會更多的取決于高質量和大規模的研究[37]。④ 謹慎對待罕見事件Meta分析中被低估的異質性：異質性在判斷Meta分析結果中提供的信息有限。這是因為在罕見事件中，由于事件發生數少，個體效應差異大，整體異質性會被低估[38]。因此在罕見事件Meta分析中，研究者需謹慎對待這一被低估的異質性。
本研究存在一定的局限性。首先，我們僅收集了CDSR數據，大型研究對非Cochrane系統評價的影響尚不清楚。此外，我們排除了包含兩組零事件研究的Meta分析。在標準的Meta分析中，這類研究通常也被排除在外，因為在Meta分析中，納入這類研究的信息需要更復雜的統計方法。最后，大型研究的定義可能較為武斷，盡管這一定義已被廣泛接受和使用，但目前還沒有合理的理論或實證證據的支持。為減小這一定義可能對研究結果造成的影響，我們在本研究中使用了額外的標準來限制大型研究對結果影響的程度。
綜上所述，大型研究和小型研究的結果存在不可忽視的差異，三分之一基于小型研究與基于包含大型研究Meta分析的結果方向不一致。因此，研究者必須謹慎看待基于小型研究的罕見事件Meta分析結果。
