引用本文： 曾嶸, 李瑞哲, 付怡雯, 韓婉若, 馮小文. 狼瘡性腎炎臨床指南和共識的方法學質量評價. 中國循證醫學雜志, 2022, 22(1): 103-110. doi: 10.7507/1672-2531.202108144 復制
狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）最常見、最重要的內臟并發癥，是導致系統性紅斑狼瘡患者死亡的主要原因[1,2]。患者10年腎存活率81%～98%[3]。近年，隨著免疫抑制劑的進展，使得LN藥物的療效不斷提高，預后也得到改善。由于LN臨床表現、病理表現多樣化，病情程度也輕重不一，使得其對治療的反應和預后相差懸殊。LN的病理學分型對于判斷病情活動度及預后、制定治療方案都具有重要價值，LN治療方案強調充分評估患者病情后進行個體化治療。
近年來，歐美國家先后制訂了有關LN的臨床實踐指南或推薦意見，對規范和提高LN的臨床診治很有幫助。2012年歐洲風濕病聯盟-歐洲腎臟協會-歐洲透析和移植協會（European League Against Rheumatism and European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association，EULAR/ERA-EDTA）制訂了針對LN的聯合推薦意見[4]。隨后，出現了很多新的研究進展，包括鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）和“多靶點”療法、疾病監測和治療靶點。2019年5月，EULAR/ERA-EDTA專家組對2012年推薦意見進行了重新評估和相應修訂，并通過證據等級和推薦強度方法來提高整體證據可信度和臨床適用性[5]。2019年12月我國重新修訂了中國LN診治指南，在原有指南基礎上，修訂部分意見，并增加了“狼瘡足細胞病”和“狼瘡血栓性微血管病”2個病理類型[6]，旨在提高中國LN的治療療效。
現階段，我國狼瘡性腎炎臨床實踐指南已初步建立，那么這些臨床指南應用現狀如何？向醫師推薦的臨床實踐指南是否使用了科學的工作程序來制訂？全球狼瘡性腎炎臨床指南的推薦意見包括哪些方案？諸如此類的問題國內尚未有詳盡的研究及報告。為此，本研究收集全球狼瘡性腎炎臨床指南和共識，采用AGREE II工具對指南方法學質量進行評價，并全面匯總LN治療相關推薦意見及其證據等級、推薦強度等內容，以供臨床決策參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 指南或共識中包含LN治療相關內容；② 最新版本指南；③ 語言為中文或英文。
1.1.2 排除標準
① 直接翻譯的指南；② 未提供LN治療推薦意見的指南；③ 指南解讀性文件。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、CNKI、CBM數據庫及美國國立指南數據庫（NGC）、英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）、國際指南數據庫（GIN）、蘇格蘭校際指南網（SIGN）、醫脈通等指南相關網站，搜集狼瘡性腎炎臨床指南和專家共識，檢索時限均從2012年1月至2020年12月。中文檢索詞包括：狼瘡性腎炎、指南、共識、推薦意見等；英文檢索詞包括：lupus nephritis、guideline、guidance、consensus、recommendation等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并互相核對，若有不同意見，則請第三方協助判斷，缺少的資料盡量與作者聯系以補充完整。文獻篩選時首先閱讀題目和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：指南的基本信息（指南名稱、發表單位、發表年代、所屬國家、是否是更新的指南、資助來源、利益沖突）、指南來源信息（是否系統檢索證據、檢索的數據庫、是否報告檢索策略、檢索年份）以及推薦意見細節（證據分級方法、推薦強度分級方法、形成推薦意見的方法、狼瘡性腎炎治療相關推薦意見數量、推薦意見原文、推薦方案及其適應癥、證據等級及推薦強度）。若在提取過程中存在分歧則通過充分的討論解決。
1.4 指南方法學質量評價
由4名評價員采用AGREE Ⅱ[7]工具評價指南的方法學質量。評價的內容包括6個領域23個條目，每個條目滿分7分，根據指南相應條目與AGREE Ⅱ工具的符合程度打分，最低分為1分（完全不符合），最高分7分（完全符合）。領域的標準化得分計算方法為：某個領域的標準化得分（%）=（實際評分?最低評分）/（最高評分?最低評分）×100%。按照每個指南各領域的得分情況，將指南分為如下3個推薦級別：A級指南：指南4個及以上領域得分≥70%，視為強推薦；B級指南：得分≥30%的領域數≥3個但得分≥70%的領域數<4個，需修改后推薦，視為一般推薦；C級指南：得分≥30%領域數<3個，暫不推薦。
1.5 統計分析
描述性分析指南的基本信息、證據來源信息和推薦意見內容。采用Excel整理AGREE Ⅱ各領域得分，并以平均數和標準差表示。采用組內相關系數（interclass correlation coefficient，ICC）來檢驗指南質量評價的一致性。若ICC≥0.75，說明評價者之間的一致性較好，若ICC值介于0.40～0.75，說明一致性一般，若ICC值<0.40，說明一致性較差[8]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻共968篇，經逐層篩選后，最終納入8篇指南和2篇共識[5-6,9-16]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
納入指南的基本特征見表1。
表1
納入指南的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價結果
4名評價員的指南評價一致性較好，6個領域中ICC最低的領域為領域1（96.0%）。總體來看納入指南的方法學質量不高，10部指南或共識在6個領域標準化平均百分比分別為：范圍和目的（41.67%）、參與人員（35.83%）、制訂的嚴謹性（33.96%）、表達的明晰性（59.44%）、應用性（27.50%）、編輯獨立性（33.33%）（表2）。推薦級別評價顯示：8部指南的推薦級別為B級（一般推薦），2部為C級（不推薦）。歐洲抗風濕病聯盟和歐洲腎臟協會-歐洲透析和移植協會2019年聯合制定的指南質量最高，來自荷蘭的指南質量最低。
表2
納入指南的方法學質量評價結果
2.4 狼瘡性腎炎治療相關推薦意見匯總
推薦意見主要包括不同病理類型狼瘡性腎炎的治療方案。指南針對的人群有所差異，包括孕婦、兒童、青少年、成人。歐洲協會EULAR/ERA–EDTA、美國風濕病學會、巴西風濕病學會按照成人LN病理分型給出了不同的推薦治療方案；對于妊娠期LN的治療與護理也有相應的推薦方案。歐洲協會SHARE（Single Hub and Access Point for Paediatric Rheumatology in Europe）針對兒童不同類型的LN給出推薦治療方案。美國國立衛生研究院的共識主要針對青少年LN治療，但沒有給出具體的病理分型。荷蘭指南僅在文中敘述了增生性腎炎的建議治療方法。英國2012年發布了妊娠期LN診治指南。我國LN診斷治療指南在傳統病理學分類的基礎上增加了狼瘡足細胞病這一新的病理類型，并給出了相應的治療方案。受篇幅所限，各個指南的具體推薦意見可聯系通訊作者獲取。
3 討論
3.1 納入LN指南的基本信息報告情況
本研究納入的指南均在2012年后發布，時間較近，多數為原有指南更新版本，推薦的治療方案比較前沿。納入的10部指南分別來自歐洲、美國、巴西、南美、英國、荷蘭、中國；覆蓋的地域廣泛，不同國家和地區LN治療方案均納入。覆蓋人群包括孕婦、兒童、青少年和成人。6部指南和共識制訂方法是在系統檢索后，基于Delphi法形成推薦意見，并給出相應的證據等級和推薦強度。我國的2篇指南中有1篇是基于GRADE制定；另一篇則未報告指南制訂方法。8篇指南和共識報告有證據等級，4篇指南報告有推薦強度；而根據《臨床指南和專家共識的基本概念與制定規范》[17]，對證據等級和推薦強度的報告是必要的。這兩項的報告也是指南制訂者需要進一步規范的。
3.2 納入LN指南的方法學問題分析
基于指南評價結果，納入指南和共識存在的主要問題在參與人員、制定嚴謹性、應用性、編輯獨立性領域（平均得分<40%）。應用性領域得分最低（27.50%），其次是編輯獨立性（33.33%）、制定嚴謹性（33.96%）和參與人員（35.83%）。
應用性領域包括：指南應指出指南應用的促進和阻礙因素，指南為應用提供了審計標準，指南為如何實踐提供了具體建議/配套工具，指南應考慮資源投入問題4個方面。指南的最終目的是應用于臨床，供臨床決策者和患者使用，因此指南制訂者應重視應用性領域。指南制訂時需要分析不同等級醫院應用該指南時是否有資源和技術方面的阻礙；或者提供一些實施指南的配套工具（例如病情嚴重程度分級評分表）；或者提供相關標準定義（如血壓、蛋白尿），這些都可增加指南的應用性。在這個方面做得比較好的指南是拉丁美洲狼瘡研究小組發布的指南[14]（得分63.88%）。該指南在每條推薦意見前面都有成本分析、不良反應、應用阻礙等。我國的2篇指南在該領域得分分別為27.08%和47.91%，對指南的應用性重視不夠，未來我國指南制訂者或可參考拉丁美洲狼瘡研究小組的方法來提高指南的應用性。
編輯獨立性包括資金支持以及利益沖突，還要強調資助單位的觀點不影響指南的內容。前兩方面所有指南都有明確敘述，而最后一點往往被忽略。這方面我國指南做的比較好[16]。參與人員包括報告編寫人員、規定指南使用者、考慮目標人群的選擇。最后一點是所有制南的薄弱項，指南制定者往往受限于時間、精力和資源，并不能充分調研患者群體的觀點；同時調研患者群體的觀點也有可能引入信息偏倚、選擇偏倚等。
在嚴謹性方面，納入的10部指南和共識中6部進行了系統檢索并報告了檢索策略。我國的2部指南有1部并未報告是否系統檢索。5部指南采用了公認的證據等級分級[18]，僅2部指南采用了公認的推薦強度分級，多數指南的證據分級和推薦強度是自行設定的。不采用公認的分級方法會降低指南證據分級的可參考性、可比性；并且影響推薦意見的臨床應用。多數指南沒有提供更新的步驟或者未提及是否有更新計劃，但是當前臨床醫學發展飛速，指南需要根據臨床醫學研究結果不斷更新，故定期修訂是必要的。指南制訂的方法多數是基于Delphi法，但當前階段國際上最認可的制定方法是GRADE法，需要指南制訂者進一步學習。
3.3 LN治療相關推薦意見討論總結
羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）是所有病理類型的基礎用藥，所有指南均一致推薦。具體病理分型見表3。
表3
狼瘡性腎炎病理分型[6]
3.3.1 Ⅰ、Ⅱ型LN
現有指南[9,11,16]對Ⅰ型LN的治療方案基本達成一致，即單純Ⅰ類LN不需要特殊處理，僅給予基礎用藥羥氯喹，可考慮小劑量潑尼松（prednisone，PED）。Ⅰ類伴蛋白尿必須加用PED；伴其他腎外癥狀，則需要行免疫抑制、激素等SLE常規治療。指南[6,9,11,16]對Ⅱ型LN的治療方案不盡相同。主要區別是針對Ⅱ型無蛋白尿，SHARE發布針對兒童的指南[9]推薦單一小劑量激素作為基礎用藥，而其他指南均提到視疾病情況使用免疫抑制劑。Ⅱ型伴持續性/嚴重蛋白尿時指南一致推薦聯用免疫抑制劑。具體用藥多數指南并未報告，國內也缺乏預后和RCT研究，僅國外有少量病例-對照、隊列研究[19-21]報告了嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）等免疫抑制劑的效果不同。有指南[16]提出若血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）和潑尼松難以控制蛋白尿時，可加用鈣調神經磷酸酶抑制劑。但該推薦意見的證據等級不高（基于專家共識、小樣本研究），需要進一步探究。
3.3.2 Ⅲ、Ⅳ型LN
Ⅲ、Ⅳ型LN治療分誘導和維持兩個階段指南[5,6,9-11,16]對Ⅲ/Ⅳ型的LN的治療方案達成一致，即誘導階段采用MMF/CTX，聯用糖皮質激素；維持階段MMF或者硫唑嘌呤（azathioprine，AZA），并減量糖皮質激素。若Ⅲ型或Ⅳ型LN與Ⅴ型LN合并，則應遵循Ⅲ型或Ⅳ型的治療策略。2篇中國指南[6,16]主要針對Ⅲ+Ⅴ/Ⅳ+Ⅴ型LN（尤其是腎病綜合征）的治療，方案較為前沿，療效和安全性需要進一步證實。此外也有Tac方案[6]，但是其證據等級較低，缺乏大樣本RCT支持。
3.3.3 Ⅴ、Ⅵ型LN
對于單純Ⅴ型LN，國外指南推薦誘導治療推薦先靜脈大劑量激素沖擊，聯用MMF，然后口服激素并逐漸減量；但兒童指南[9]則并沒有推薦靜脈沖擊，而是口服激素聯用MMF治療，原文中提到這種療法有最佳的療效/毒性比。而國外指南推薦的誘導治療替代方案是環磷酰胺或他克莫司，聯用MMF；維持治療則首選MMF。國內指南則根據蛋白尿的程度給出了不同的方案：非腎病范圍蛋白尿使用羥氯喹、ACEI；腎病范圍蛋白尿則誘導治療使用ACEI、糖皮質激素、免疫抑制藥；維持治療使用MMF。2019年發布的指南[6]推薦腎病范圍蛋白尿的誘導治療可選擇多靶點方案或者雷公藤多苷短程治療。雷公藤多苷作為中藥提取物，已有研究肯定其藥效和安全性，但有研究發現長時間使用可能引起閉經，因此是否使用根據需具體情況而定[22]。Ⅵ型LN為終末階段，如果出現明顯腎功能衰竭，則推薦腎臟替代治療。若Ⅵ型伴有SLE活動性病變，仍應當給予潑尼松和免疫抑制劑（如MMF、AZA或CTX）治療。
3.3.4 輔助治療
輔助治療主要包括ACEI/ARB控制蛋白尿和高血壓，補充維生素D和鈣，以及對腎病綜合征和抗磷脂綜合征患者抗凝治療。
3.4 研究優勢與局限性
本研究是首次對LN治療指南進行系統檢索和分析，4名研究員獨立篩選，漏篩的可能比較小；其次，對參與指南評價的研究員進行了系統規范的培訓，并進行了預實驗，確保了研究員對指南評價和AGREE Ⅱ系統的認知一致后，再進行正式的指南評價，因此可保證指南評價有良好的一致性；最后，采用的指南評價工具AGREE Ⅱ系統，為國際通用且認可。本研究的局限性在于指南評價具有一定的主觀性，評價人員的主觀意識可能影響指南評價的結果。此外納入的指南限定為2012年之后，且語言限定為中、英文，可能產生一定的選擇偏倚。
3.5 對未來研究提示
國外有單獨針對兒童的指南，也有針對青少年的共識，從2部指南中可以看出兒童和青少年的治療方案與成人有所不同，而這些研究在我國是沒有的。未來醫務工作者可以在這方面深入研究。鈣調神經磷酸酶抑制劑治療我國Ⅱ型LN的有效性和安全性需要證實；多靶點方案對有嚴重腎功能不全和伴狼瘡微血管病的Ⅲ型或Ⅳ型LN的療效和安全性也缺乏研究；雷公藤多苷治療Ⅴ型也需要更多的療效與安全性比較。狼瘡足細胞病與狼瘡微血管病為新的病理分型，其治療也缺乏臨床證據。
總之，本研究納入的指南和共識整體質量不高，8部指南和共識為B級一般推薦指南，2部為C級不推薦指南。指南的制定方法學問題主要在參與人員、制定嚴謹性、應用性和編輯獨立性領域。納入的10部指南中，2部來自中國的質量評價得分不高，但是LN是我國SLE最常見和最重要的內臟并發癥，是導致SLE患者死亡的主要原因，所以希望未來我國指南制定者認真學習指南制定規范流程，更為科學、規范地制定出針對我國人群的高質量指南，以指導廣大醫務工作者臨床實踐。本研究匯總的推薦治療方案在不同的指南間有一定程度的差異，在藥物劑量上更是差異明顯，究竟哪一種治療方案更為貼合我國人群需要進一步研究；臨床人員應在借鑒國內外指南的基礎上，充分評估患者病情，結合臨床經驗給出合適的治療方案。
狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）最常見、最重要的內臟并發癥，是導致系統性紅斑狼瘡患者死亡的主要原因[1,2]。患者10年腎存活率81%～98%[3]。近年，隨著免疫抑制劑的進展，使得LN藥物的療效不斷提高，預后也得到改善。由于LN臨床表現、病理表現多樣化，病情程度也輕重不一，使得其對治療的反應和預后相差懸殊。LN的病理學分型對于判斷病情活動度及預后、制定治療方案都具有重要價值，LN治療方案強調充分評估患者病情后進行個體化治療。
近年來，歐美國家先后制訂了有關LN的臨床實踐指南或推薦意見，對規范和提高LN的臨床診治很有幫助。2012年歐洲風濕病聯盟-歐洲腎臟協會-歐洲透析和移植協會（European League Against Rheumatism and European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association，EULAR/ERA-EDTA）制訂了針對LN的聯合推薦意見[4]。隨后，出現了很多新的研究進展，包括鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）和“多靶點”療法、疾病監測和治療靶點。2019年5月，EULAR/ERA-EDTA專家組對2012年推薦意見進行了重新評估和相應修訂，并通過證據等級和推薦強度方法來提高整體證據可信度和臨床適用性[5]。2019年12月我國重新修訂了中國LN診治指南，在原有指南基礎上，修訂部分意見，并增加了“狼瘡足細胞病”和“狼瘡血栓性微血管病”2個病理類型[6]，旨在提高中國LN的治療療效。
現階段，我國狼瘡性腎炎臨床實踐指南已初步建立，那么這些臨床指南應用現狀如何？向醫師推薦的臨床實踐指南是否使用了科學的工作程序來制訂？全球狼瘡性腎炎臨床指南的推薦意見包括哪些方案？諸如此類的問題國內尚未有詳盡的研究及報告。為此，本研究收集全球狼瘡性腎炎臨床指南和共識，采用AGREE II工具對指南方法學質量進行評價，并全面匯總LN治療相關推薦意見及其證據等級、推薦強度等內容，以供臨床決策參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 指南或共識中包含LN治療相關內容；② 最新版本指南；③ 語言為中文或英文。
1.1.2 排除標準
① 直接翻譯的指南；② 未提供LN治療推薦意見的指南；③ 指南解讀性文件。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索PubMed、CNKI、CBM數據庫及美國國立指南數據庫（NGC）、英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）、國際指南數據庫（GIN）、蘇格蘭校際指南網（SIGN）、醫脈通等指南相關網站，搜集狼瘡性腎炎臨床指南和專家共識，檢索時限均從2012年1月至2020年12月。中文檢索詞包括：狼瘡性腎炎、指南、共識、推薦意見等；英文檢索詞包括：lupus nephritis、guideline、guidance、consensus、recommendation等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并互相核對，若有不同意見，則請第三方協助判斷，缺少的資料盡量與作者聯系以補充完整。文獻篩選時首先閱讀題目和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：指南的基本信息（指南名稱、發表單位、發表年代、所屬國家、是否是更新的指南、資助來源、利益沖突）、指南來源信息（是否系統檢索證據、檢索的數據庫、是否報告檢索策略、檢索年份）以及推薦意見細節（證據分級方法、推薦強度分級方法、形成推薦意見的方法、狼瘡性腎炎治療相關推薦意見數量、推薦意見原文、推薦方案及其適應癥、證據等級及推薦強度）。若在提取過程中存在分歧則通過充分的討論解決。
1.4 指南方法學質量評價
由4名評價員采用AGREE Ⅱ[7]工具評價指南的方法學質量。評價的內容包括6個領域23個條目，每個條目滿分7分，根據指南相應條目與AGREE Ⅱ工具的符合程度打分，最低分為1分（完全不符合），最高分7分（完全符合）。領域的標準化得分計算方法為：某個領域的標準化得分（%）=（實際評分?最低評分）/（最高評分?最低評分）×100%。按照每個指南各領域的得分情況，將指南分為如下3個推薦級別：A級指南：指南4個及以上領域得分≥70%，視為強推薦；B級指南：得分≥30%的領域數≥3個但得分≥70%的領域數<4個，需修改后推薦，視為一般推薦；C級指南：得分≥30%領域數<3個，暫不推薦。
1.5 統計分析
描述性分析指南的基本信息、證據來源信息和推薦意見內容。采用Excel整理AGREE Ⅱ各領域得分，并以平均數和標準差表示。采用組內相關系數（interclass correlation coefficient，ICC）來檢驗指南質量評價的一致性。若ICC≥0.75，說明評價者之間的一致性較好，若ICC值介于0.40～0.75，說明一致性一般，若ICC值<0.40，說明一致性較差[8]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻共968篇，經逐層篩選后，最終納入8篇指南和2篇共識[5-6,9-16]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征
納入指南的基本特征見表1。
表1
納入指南的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價結果
4名評價員的指南評價一致性較好，6個領域中ICC最低的領域為領域1（96.0%）。總體來看納入指南的方法學質量不高，10部指南或共識在6個領域標準化平均百分比分別為：范圍和目的（41.67%）、參與人員（35.83%）、制訂的嚴謹性（33.96%）、表達的明晰性（59.44%）、應用性（27.50%）、編輯獨立性（33.33%）（表2）。推薦級別評價顯示：8部指南的推薦級別為B級（一般推薦），2部為C級（不推薦）。歐洲抗風濕病聯盟和歐洲腎臟協會-歐洲透析和移植協會2019年聯合制定的指南質量最高，來自荷蘭的指南質量最低。
表2
納入指南的方法學質量評價結果
2.4 狼瘡性腎炎治療相關推薦意見匯總
推薦意見主要包括不同病理類型狼瘡性腎炎的治療方案。指南針對的人群有所差異，包括孕婦、兒童、青少年、成人。歐洲協會EULAR/ERA–EDTA、美國風濕病學會、巴西風濕病學會按照成人LN病理分型給出了不同的推薦治療方案；對于妊娠期LN的治療與護理也有相應的推薦方案。歐洲協會SHARE（Single Hub and Access Point for Paediatric Rheumatology in Europe）針對兒童不同類型的LN給出推薦治療方案。美國國立衛生研究院的共識主要針對青少年LN治療，但沒有給出具體的病理分型。荷蘭指南僅在文中敘述了增生性腎炎的建議治療方法。英國2012年發布了妊娠期LN診治指南。我國LN診斷治療指南在傳統病理學分類的基礎上增加了狼瘡足細胞病這一新的病理類型，并給出了相應的治療方案。受篇幅所限，各個指南的具體推薦意見可聯系通訊作者獲取。
3 討論
3.1 納入LN指南的基本信息報告情況
本研究納入的指南均在2012年后發布，時間較近，多數為原有指南更新版本，推薦的治療方案比較前沿。納入的10部指南分別來自歐洲、美國、巴西、南美、英國、荷蘭、中國；覆蓋的地域廣泛，不同國家和地區LN治療方案均納入。覆蓋人群包括孕婦、兒童、青少年和成人。6部指南和共識制訂方法是在系統檢索后，基于Delphi法形成推薦意見，并給出相應的證據等級和推薦強度。我國的2篇指南中有1篇是基于GRADE制定；另一篇則未報告指南制訂方法。8篇指南和共識報告有證據等級，4篇指南報告有推薦強度；而根據《臨床指南和專家共識的基本概念與制定規范》[17]，對證據等級和推薦強度的報告是必要的。這兩項的報告也是指南制訂者需要進一步規范的。
3.2 納入LN指南的方法學問題分析
基于指南評價結果，納入指南和共識存在的主要問題在參與人員、制定嚴謹性、應用性、編輯獨立性領域（平均得分<40%）。應用性領域得分最低（27.50%），其次是編輯獨立性（33.33%）、制定嚴謹性（33.96%）和參與人員（35.83%）。
應用性領域包括：指南應指出指南應用的促進和阻礙因素，指南為應用提供了審計標準，指南為如何實踐提供了具體建議/配套工具，指南應考慮資源投入問題4個方面。指南的最終目的是應用于臨床，供臨床決策者和患者使用，因此指南制訂者應重視應用性領域。指南制訂時需要分析不同等級醫院應用該指南時是否有資源和技術方面的阻礙；或者提供一些實施指南的配套工具（例如病情嚴重程度分級評分表）；或者提供相關標準定義（如血壓、蛋白尿），這些都可增加指南的應用性。在這個方面做得比較好的指南是拉丁美洲狼瘡研究小組發布的指南[14]（得分63.88%）。該指南在每條推薦意見前面都有成本分析、不良反應、應用阻礙等。我國的2篇指南在該領域得分分別為27.08%和47.91%，對指南的應用性重視不夠，未來我國指南制訂者或可參考拉丁美洲狼瘡研究小組的方法來提高指南的應用性。
編輯獨立性包括資金支持以及利益沖突，還要強調資助單位的觀點不影響指南的內容。前兩方面所有指南都有明確敘述，而最后一點往往被忽略。這方面我國指南做的比較好[16]。參與人員包括報告編寫人員、規定指南使用者、考慮目標人群的選擇。最后一點是所有制南的薄弱項，指南制定者往往受限于時間、精力和資源，并不能充分調研患者群體的觀點；同時調研患者群體的觀點也有可能引入信息偏倚、選擇偏倚等。
在嚴謹性方面，納入的10部指南和共識中6部進行了系統檢索并報告了檢索策略。我國的2部指南有1部并未報告是否系統檢索。5部指南采用了公認的證據等級分級[18]，僅2部指南采用了公認的推薦強度分級，多數指南的證據分級和推薦強度是自行設定的。不采用公認的分級方法會降低指南證據分級的可參考性、可比性；并且影響推薦意見的臨床應用。多數指南沒有提供更新的步驟或者未提及是否有更新計劃，但是當前臨床醫學發展飛速，指南需要根據臨床醫學研究結果不斷更新，故定期修訂是必要的。指南制訂的方法多數是基于Delphi法，但當前階段國際上最認可的制定方法是GRADE法，需要指南制訂者進一步學習。
3.3 LN治療相關推薦意見討論總結
羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）是所有病理類型的基礎用藥，所有指南均一致推薦。具體病理分型見表3。
表3
狼瘡性腎炎病理分型[6]
3.3.1 Ⅰ、Ⅱ型LN
現有指南[9,11,16]對Ⅰ型LN的治療方案基本達成一致，即單純Ⅰ類LN不需要特殊處理，僅給予基礎用藥羥氯喹，可考慮小劑量潑尼松（prednisone，PED）。Ⅰ類伴蛋白尿必須加用PED；伴其他腎外癥狀，則需要行免疫抑制、激素等SLE常規治療。指南[6,9,11,16]對Ⅱ型LN的治療方案不盡相同。主要區別是針對Ⅱ型無蛋白尿，SHARE發布針對兒童的指南[9]推薦單一小劑量激素作為基礎用藥，而其他指南均提到視疾病情況使用免疫抑制劑。Ⅱ型伴持續性/嚴重蛋白尿時指南一致推薦聯用免疫抑制劑。具體用藥多數指南并未報告，國內也缺乏預后和RCT研究，僅國外有少量病例-對照、隊列研究[19-21]報告了嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）、環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）等免疫抑制劑的效果不同。有指南[16]提出若血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）和潑尼松難以控制蛋白尿時，可加用鈣調神經磷酸酶抑制劑。但該推薦意見的證據等級不高（基于專家共識、小樣本研究），需要進一步探究。
3.3.2 Ⅲ、Ⅳ型LN
Ⅲ、Ⅳ型LN治療分誘導和維持兩個階段指南[5,6,9-11,16]對Ⅲ/Ⅳ型的LN的治療方案達成一致，即誘導階段采用MMF/CTX，聯用糖皮質激素；維持階段MMF或者硫唑嘌呤（azathioprine，AZA），并減量糖皮質激素。若Ⅲ型或Ⅳ型LN與Ⅴ型LN合并，則應遵循Ⅲ型或Ⅳ型的治療策略。2篇中國指南[6,16]主要針對Ⅲ+Ⅴ/Ⅳ+Ⅴ型LN（尤其是腎病綜合征）的治療，方案較為前沿，療效和安全性需要進一步證實。此外也有Tac方案[6]，但是其證據等級較低，缺乏大樣本RCT支持。
3.3.3 Ⅴ、Ⅵ型LN
對于單純Ⅴ型LN，國外指南推薦誘導治療推薦先靜脈大劑量激素沖擊，聯用MMF，然后口服激素并逐漸減量；但兒童指南[9]則并沒有推薦靜脈沖擊，而是口服激素聯用MMF治療，原文中提到這種療法有最佳的療效/毒性比。而國外指南推薦的誘導治療替代方案是環磷酰胺或他克莫司，聯用MMF；維持治療則首選MMF。國內指南則根據蛋白尿的程度給出了不同的方案：非腎病范圍蛋白尿使用羥氯喹、ACEI；腎病范圍蛋白尿則誘導治療使用ACEI、糖皮質激素、免疫抑制藥；維持治療使用MMF。2019年發布的指南[6]推薦腎病范圍蛋白尿的誘導治療可選擇多靶點方案或者雷公藤多苷短程治療。雷公藤多苷作為中藥提取物，已有研究肯定其藥效和安全性，但有研究發現長時間使用可能引起閉經，因此是否使用根據需具體情況而定[22]。Ⅵ型LN為終末階段，如果出現明顯腎功能衰竭，則推薦腎臟替代治療。若Ⅵ型伴有SLE活動性病變，仍應當給予潑尼松和免疫抑制劑（如MMF、AZA或CTX）治療。
3.3.4 輔助治療
輔助治療主要包括ACEI/ARB控制蛋白尿和高血壓，補充維生素D和鈣，以及對腎病綜合征和抗磷脂綜合征患者抗凝治療。
3.4 研究優勢與局限性
本研究是首次對LN治療指南進行系統檢索和分析，4名研究員獨立篩選，漏篩的可能比較小；其次，對參與指南評價的研究員進行了系統規范的培訓，并進行了預實驗，確保了研究員對指南評價和AGREE Ⅱ系統的認知一致后，再進行正式的指南評價，因此可保證指南評價有良好的一致性；最后，采用的指南評價工具AGREE Ⅱ系統，為國際通用且認可。本研究的局限性在于指南評價具有一定的主觀性，評價人員的主觀意識可能影響指南評價的結果。此外納入的指南限定為2012年之后，且語言限定為中、英文，可能產生一定的選擇偏倚。
3.5 對未來研究提示
國外有單獨針對兒童的指南，也有針對青少年的共識，從2部指南中可以看出兒童和青少年的治療方案與成人有所不同，而這些研究在我國是沒有的。未來醫務工作者可以在這方面深入研究。鈣調神經磷酸酶抑制劑治療我國Ⅱ型LN的有效性和安全性需要證實；多靶點方案對有嚴重腎功能不全和伴狼瘡微血管病的Ⅲ型或Ⅳ型LN的療效和安全性也缺乏研究；雷公藤多苷治療Ⅴ型也需要更多的療效與安全性比較。狼瘡足細胞病與狼瘡微血管病為新的病理分型，其治療也缺乏臨床證據。
總之，本研究納入的指南和共識整體質量不高，8部指南和共識為B級一般推薦指南，2部為C級不推薦指南。指南的制定方法學問題主要在參與人員、制定嚴謹性、應用性和編輯獨立性領域。納入的10部指南中，2部來自中國的質量評價得分不高，但是LN是我國SLE最常見和最重要的內臟并發癥，是導致SLE患者死亡的主要原因，所以希望未來我國指南制定者認真學習指南制定規范流程，更為科學、規范地制定出針對我國人群的高質量指南，以指導廣大醫務工作者臨床實踐。本研究匯總的推薦治療方案在不同的指南間有一定程度的差異，在藥物劑量上更是差異明顯，究竟哪一種治療方案更為貼合我國人群需要進一步研究；臨床人員應在借鑒國內外指南的基礎上，充分評估患者病情，結合臨床經驗給出合適的治療方案。
