母方案平臺試驗是指在針對一種疾病不同亞型的多個子研究中，為長期持久評估多種治療方法或治療方法間不同組合，允許多種治療方案根據一定的決策算法進入或退出其試驗平臺。相比傳統的臨床試驗設計，母方案平臺試驗作為一種科學的臨床試驗創新模式，可加快藥物評估速度，以應對眾多待評估藥物與疾病暫無有效療法間的矛盾問題。本文以 2020 年英國牛津大學牽頭開展的針對新型冠狀病毒感染肺炎住院患者的大規模隨機對照臨床試驗（RECOVERY）為例，介紹母方案平臺試驗設計的概念、原理和基本流程，以期為藥物臨床研究提供方法學參考。
引用本文： 關之玥, 劉巖, 張晶晶, 陳瑩, 代恒恒, 張學成, 胡明智, 商洪才. 母方案平臺試驗設計方法及其在相關領域中的應用. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(8): 986-992. doi: 10.7507/1672-2531.202104005 復制
自 20 世紀 40 年代末以來，隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）一直是高質量臨床研究證據的來源與評價“金標準”[1]。這種試驗設計通常是將研究人群分成兩組進行平行對照，每次僅對一種藥物進行療效和安全性評估。隨著生物技術不斷發展，新藥的研發速度大大加快，導致等待評估的藥物劇增，然而醫療衛生資源有限。因此，經典的隨機對照試驗設計顯得效率低下、成本昂貴，成為限制藥物開發進度的因素之一[2-4]。如何在更短時間內對眾多待評估藥物進行臨床高效評估已成為臨床研究亟待解決的關鍵問題。
為應對藥物的臨床評估速度與研發速度不相匹配的問題，母方案（master protocol）作為一個方法學的創新成果出現，旨在滿足在較短時間內更高效地獲得高質量證據以回答更多臨床問題這一需求。美國食品藥品監督管理局先于 2017 年在《新英格蘭醫學雜志》發表了《研究多種療法、多種疾病或兩者的母方案》[3]一文，又于 2018 年 9 月發布了《母方案——加速腫瘤藥物和生物制品開發的高效臨床試驗設計策略》[5]行業指南草案，顯示其對這一新型臨床試驗設計方法的支持。母方案的原始定義是通過一系列研究或多個子研究評估幾個分子標志物及其靶向治療組合的通用方案[6]，它使用統一的基礎設施、試驗設計和方案作為總體的試驗框架來同時評估多個亞組中的多個藥物和/或疾病人群，常被應用于腫瘤相關臨床試驗設計中，總體目標是提高基因組篩選效率，加快藥物開發和評估的速度[1]。當研究者需要持久研究治療一種疾病的多種藥物或者多種治療方法時，母方案平臺試驗（以下簡稱“平臺試驗”）是最為合適的選擇[3]。本文將介紹母方案平臺試驗設計的概念、原理及其在新型冠狀病毒感染肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）住院患者大規模隨機對照臨床試驗（RECOVERY）研究中如何應用，為其他學者使用該方法提供方法學參考。
1 平臺試驗設計概念
平臺試驗設計的概念，于 2010 年經美國國家癌癥研究所研究藥物指導委員會審閱通過[7]。該方法是指在針對某一疾病不同亞型的多個子研究中，用于評估多種治療方法或治療方法間不同組合的研究。其旨在提供開放性的研究平臺，支持多種治療藥物或方案根據一定的決策算法進入或退出平臺，原則上允許平臺試驗永久進行[4]。如果發現一種治療方法顯著優于現有對照組，則該治療方法可替代成為新對照組，并在相同試驗結構中作為新參照。這種試驗設計可用于多種干預方式的直接比較，也可進行整體評價[8]。
2 平臺試驗設計特點
根據平臺試驗概念，可發現該方法不是在單一疾病下評估單個干預措施，它更專注于廣泛的疾病，是并行有序的評估多種治療方法，是一個試驗平臺，而不是一系列試驗。該設計具備兩種特性：① 適應性：因為該方法包含了納入標準、研究分組及隨機分配到每個研究組的比例變化規則[9]，在試驗開始之后，在不破壞試驗的整體性與有效性的前提下，可對后續的試驗方案進行調整和改變[10]。例如，可借助積累的證據對最優樣本大小進行重新評估，研究組可在數據允許的情況下退出試驗；② 持久性：平臺試驗受母方案整體框架的約束，在其控制下加入和（或）刪除子研究，沒有固定的停止日期，是持續進行的[11]。
3 平臺試驗設計要素
平臺試驗需要通過較為復雜的前期設計來實現試驗過程中的高效與靈活性，這其中就包括預試驗、患者招募設計、研究組設置和樣本量估算等方面。
3.1 預試驗
平臺試驗需要通過預試驗進行試驗前評估，以評估患者篩選標準的范圍、研究組的設置、試驗內的適應性調整和其他問題的合理性[3]。
3.2 患者招募設計
平臺試驗通常是面對廣泛人群進行招募，因此在招募時，可能會根據目前的臨床標準或生物標志物類型將研究人群劃分為不同亞型[12]。
3.3 研究組設置
在平臺試驗執行過程中，會運用多種手段來研究多種干預措施，最簡單的是設置多個組別，每個組別使用一種試驗療法。更復雜的設計包括在同一患者的多個研究方向測試不同的干預措施，然后給每個患者分配一種治療方案，以反映每個研究方向內干預的特定組合。例如，在一個平臺試驗中[13]，患者在抗炎、免疫調節和抗血小板方向同時被分配了不同的治療選擇。
3.4 樣本量估算
樣本量是根據處理效應、對照組的事件發生率、Ⅰ類錯誤、檢驗效能、結局變量的變化程度等因素綜合進行估算[14]。平臺試驗通常采用適應性設計，在設計初期由于證據不足往往難以確定準確的樣本量，可根據期中分析（interim analysis）結果對樣本量大小進行調整[15]。由于對樣本量進行多次重新評估會增加Ⅰ類錯誤[16]，因此在設計階段需要選擇適當的方法控制Ⅰ類錯誤，例如使用盲法樣本量再估計技術[17]或對多階段的檢驗統計量進行合并[18]等方法。
4 平臺試驗設計模式
圖 1 以單一疾病的平臺試驗為例，針對整個試驗的設計模式進行簡要介紹。從圖中左側出發，經過預試驗評估后初步設置常規治療、藥物 1 和藥物 2 共 3 個組別。在試驗開始時，招募的患者接受篩查，根據篩查結果將符合標準的患者隨機分配到 3 個組，并與常規治療比較，評估兩種候選藥物的療效。在試驗進行過程中會根據既定的分析計劃進行期中分析，對 2 種藥物的有效性和安全性進行評估。當藥物 1 滿足事先設定的試驗“成功”標準時，該組提前終止，并且在進一步試驗之后，藥物 1 最終可取代常規治療組作為新對照。藥物 2 組完成入組計劃后即可停止入組，進入最終分析階段。藥物 3 與藥物 4 通過專家共識或經過前期試驗發現具有潛在療效時，藥物 3 組和藥物 4 組可隨機入組加入該平臺試驗，且與之前納入的患者共享同一個對照組。若在進行期中分析之后發現藥物 3 可能無效，患者入組即被停止，可提前結束該組試驗。圖 1 僅展示了一個相對簡單的平臺試驗架構，也可在此基礎上添加隨機分層設計，使整個試驗設計更加靈活。該設計具有因“成功”或“失敗”而提前終止的可能性。
圖1
平臺試驗設計示意圖
5 平臺試驗設計舉例
通過對 Cochrane 臨床對照試驗注冊中心、MEDLINE 等數據庫進行檢索，我們發現已經在進行的平臺試驗大部分是開放標簽設計的隨機對照試驗，均涉及藥物，大部分是Ⅲ期臨床試驗，其中也包含了使用Ⅱ/Ⅲ期無縫設計的試驗[19]。由于在確定腫瘤亞型或靶向突變方面取得的進展，與其他治療領域相比，母方案最初更多被應用于癌癥方面的研究，后因其在臨床藥物開發的效率和靈活性方面具有潛在的巨大優勢，其應用范圍也逐漸擴大。表 1 總結了一些較為經典的母方案平臺試驗，并展示其研究目的和所使用的各種試驗設計。
6 RECOVERY 背景
面對突如其來的疫情，英國新發呼吸道病毒威脅咨詢小組建議，應評估幾種可能有效的治療方法，包括洛匹那韋-利托那韋、干擾素 β 和小劑量皮質類固醇。該小組還認為其他需要評估的治療方法很快就會出現。RECOVERY 是 2020 年由英國牛津大學牽頭開展的針對 COVID-19 住院患者的大規模隨機對照臨床試驗。該方案描述了一個總體性的試驗設計（圖 2），目的是提供可靠的證據，證明在接受常規護理的住院患者中，候選療法對確診 COVID-19 感染患者的有效性[25]，以期在眾多候選療法及藥物中更加高效地篩選出可供使用的治療方法。
圖2
RECOVERY 流程示意圖
7 RECOVERY 設計思路
RECOVERY 初始方案是針對確診 COVID-19 的成人住院患者設計的隨機對照試驗，具體過程分為以下部分：① 構建篩選平臺：在不加重醫務工作者負擔的前提下，基于互聯網搭建靈活便捷的患者篩選平臺；② 注冊登記及知情同意：對患者進行大量注冊登記，符合條件的患者在簽署知情同意書后將被允許加入試驗；③ 填寫基線信息：納入試驗的患者需要通過網絡在線填寫其基線信息（包括人口學資料等）；④ 隨機分組：患者會被隨機分配到任意兩組：常規護理組（在 2020 年初試驗開始時，還沒有已知的 COVID-19 治療方法）或常規護理組加載一個或多個額外的研究治療組。隨機化將始終與當前的臨床情況相關，現有的或新的治療方法可根據研究結果情況隨時退出或加入，治療研究平臺始終處于動態變化之中（如果有證據表明有合適的候選療法，可添加其他組；相反，對于研究證據表明無效的或確認有效的治療方法，可適時選擇移除該治療組，同時可用確認有效治療方法代替已有的常規療法）。其中主要結局為候選藥物對隨機分組后 28 天患者死亡率的影響；次要結局包括候選藥物對住院時間、通氣需求及腎臟替代治療的影響，對此研究的結局指標進行統計分析及評估，以此獲得可能有效的治療藥物。
8 RECOVERY 基本流程
首先篩選出符合納入試驗資格的患者，在簽署知情同意書后，患者需要在網絡表格中填寫基線信息，然后使用基于網絡的中心隨機分組服務（無分層或最小化）進行隨機分組，分組后的患者將接受特定治療。由專家共識或前期試驗決定納入的候選療法，試驗治療組的藥物動態進入平臺，以隨機分組后 28 天死亡率為主要結局指標。
9 RECOVERY 方案演變
平臺試驗設計既受母方案約束又具有靈活的動態變化，因此試驗過程中不斷會有治療組的進入和退出。截至 2021 年 2 月，RECOVERY 共更新了 19 個版本的方案（圖 3）。
圖3
RECOVERY 版本變更
2020 年 3 月中旬發布的 RECOVERY 1.0 版本在主隨機方案 A 中設置了 4 個治療組：無需額外治療 vs. 洛匹那韋-利托那韋 vs. 干擾素 β vs. 小劑量皮質類固醇（地塞米松），并以 2∶1∶1∶1 的比例進行隨機分組。而在僅僅 1 周之后，方案就更新了 2.0 版本—加入了在細胞培養中顯示出對 SARS-CoV-2 具有抗病毒活性的羥氯喹作為新的候選療法。隨后，研究者在 3.0 版本中變更了納入標準，將納入標準擴大至疑似 COVID-19 患者，并添加了對炎癥性肺部疾病有效的阿奇霉素治療組。距 1.0 版本發布一個月后，該方案的 4.0 版本增加了托珠單抗（一種能阻斷可能導致急性呼吸窘迫綜合征進展的免疫反應成分的 IL-6 受體抗體）vs. 常規護理治療的第 2 次隨機分組。緊接著方案又在 5.0 版本中增加了對兒童人群的研究。之后，研究者通過對 2003 年 SARS-CoV 感染的恢復期血漿治療進行系統評價，推測從 SARS-CoV-2 感染中恢復過來的患者的血漿中可能含有能夠與病毒結合并中和的抗體，注入含有高濃度中和抗體的恢復期血漿可能會加速病毒清除和臨床改善。因此，在 5 月中旬推出的 6.0 版本方案中，添加了常規護理治療 vs.恢復期血漿作為主隨機方案 B。從方案的 6.0 版本開始，采用了析因設計，使符合條件且知情同意的參與者被隨機分配到主隨機方案 A 中的一個治療組，同時隨機進入主隨機方案 B 中的一個治療組。又過了一個月，方案的 7.0 版本修改了隨機分組的條件—可忽略主隨機方案 A，僅在主隨機方案 B 中進行分組。在對主要、次要療效指標進行統計分析后，研究者發現沒有證據表明羥氯喹對 COVID-19 有改善作用，因此作為無效藥物移除該治療組。與此同時，研究也有了一定的突破性進展，地塞米松被證明是第一種能夠提高 COVID-19 存活率的藥物，它將取代之前的常規護理方案成為新的治療標準。7 月初，方案在 8.0 版本中去除了對病情沒有改善作用的洛匹那韋-利托那韋治療組，同時，又增加了兒童靜脈注射免疫球蛋白組。9 月，方案發布了 9.0 至 9.2 版本。研究者在這幾個版本中加入了在其他試驗中顯示出具有加速病毒清除和臨床改善作用的合成中和抗體治療組，并將試驗范圍擴大至英國以外的國家，旨在獲得更多有效證據。在 10 月更新的 10.0 及 10.1 版本中添加了常規護理治療 vs. 阿司匹林作為主隨機方案 C 進行進一步的析因隨機化，以此來評估阿司匹林是否明顯降低 COVID-19 患者出現血栓的風險及這些益處是否超過任何潛在副作用（如出血風險）。11 月發布的 11.0 至 11.1 版本在英國 COVID-19 治療顧問小組的建議下將具有廣泛抗炎作用的秋水仙堿加入主隨機方案 A 進行評估，并去除在試驗中無有益作用的阿奇霉素治療組，同時將主隨機方案 A 中的隨機化比率從 2∶1 變為了 1∶1。12 月陸續更新了 11.2、12.0 和 12.1 版本，分別對阿司匹林劑量、兒童二次隨機化問題進行了重新定義。2021 年 1 月下旬，方案推出 13.0 版本，添加巴瑞替尼和阿那白滯素治療組及妊娠檢測；取消托珠單抗、恢復期血漿和對基于抗體的治療的額外評估，并說明可將地塞米松作為甲基強的松龍的替代品進行使用[13]。目前該試驗還在持續進行中，研究者們對于新的候選療法的探尋也從未停止。
10 RECOVERY 設計特點
RECOVERY 設計特點主要有以下 3 點：① 樣本量大：可供隨機化的樣本量越大，試驗結果就越準確，但其關鍵取決于疫情的規模，因此在試驗開始時無法估計實際的、適當的樣本量[25]。RECOVERY 作為由英國政府資助、牛津大學主導的大型臨床試驗，在英國 176 所醫院的住院 COVID-19 患者中進行招募，充分滿足了“樣本量大”這一要求；② 執行力高：良好的內部協調及強大的執行力是試驗高效和高質的基礎。RECOVERY 在第一輪臨床試驗中得到了英國國家衛生服務體系（National Health Service，NHS）的支持，僅用極短時間就納入了 11 000 例患者；③ 設計精巧：運用平臺試驗設計，多個治療方案同時進行，共享同一個對照組，根據期中分析結果選擇終止或添加候選療法；簡化納入標準，精簡評價指標，最大程度減少疫情期間超負荷的醫療系統中一線工作人員的負擔，使試驗能夠快速順利推進。
11 討論
母方案的平臺試驗設計為疾病不同療法的評估提供了方法學支持。它具有持續動態變化的特性，因此在受到母方案設計約束的基礎上，可隨時中止正在進行中的子研究或加入有評估意義的子研究，這使試驗與傳統的隨機對照試驗相比更加靈活和高效，能夠提高對藥物及治療方法篩選的效率。但由于其屬于大規模、長期性試驗，管理和執行試驗成本較高，并且需要建立能夠永久運行這些試驗的組織或框架，所以在可操作性上還存在挑戰[6]。中醫藥界現有證據普遍存在質量不高的問題，母方案平臺試驗設計在引進之后，再根據中醫藥診療特色（如辨證論治）加以改良，或許可滿足提高臨床證據等級這一需求。在疫情形勢仍不容忽視的今天，希望通過這種試驗設計更快、更精準地篩選出真正對 COVID-19 有益的治療方法。如果能夠進一步研究，加強提升其可操作性，母方案（特別是平臺試驗）設計將為藥物研發程序帶來重大變革。
自 20 世紀 40 年代末以來，隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）一直是高質量臨床研究證據的來源與評價“金標準”[1]。這種試驗設計通常是將研究人群分成兩組進行平行對照，每次僅對一種藥物進行療效和安全性評估。隨著生物技術不斷發展，新藥的研發速度大大加快，導致等待評估的藥物劇增，然而醫療衛生資源有限。因此，經典的隨機對照試驗設計顯得效率低下、成本昂貴，成為限制藥物開發進度的因素之一[2-4]。如何在更短時間內對眾多待評估藥物進行臨床高效評估已成為臨床研究亟待解決的關鍵問題。
為應對藥物的臨床評估速度與研發速度不相匹配的問題，母方案（master protocol）作為一個方法學的創新成果出現，旨在滿足在較短時間內更高效地獲得高質量證據以回答更多臨床問題這一需求。美國食品藥品監督管理局先于 2017 年在《新英格蘭醫學雜志》發表了《研究多種療法、多種疾病或兩者的母方案》[3]一文，又于 2018 年 9 月發布了《母方案——加速腫瘤藥物和生物制品開發的高效臨床試驗設計策略》[5]行業指南草案，顯示其對這一新型臨床試驗設計方法的支持。母方案的原始定義是通過一系列研究或多個子研究評估幾個分子標志物及其靶向治療組合的通用方案[6]，它使用統一的基礎設施、試驗設計和方案作為總體的試驗框架來同時評估多個亞組中的多個藥物和/或疾病人群，常被應用于腫瘤相關臨床試驗設計中，總體目標是提高基因組篩選效率，加快藥物開發和評估的速度[1]。當研究者需要持久研究治療一種疾病的多種藥物或者多種治療方法時，母方案平臺試驗（以下簡稱“平臺試驗”）是最為合適的選擇[3]。本文將介紹母方案平臺試驗設計的概念、原理及其在新型冠狀病毒感染肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）住院患者大規模隨機對照臨床試驗（RECOVERY）研究中如何應用，為其他學者使用該方法提供方法學參考。
1 平臺試驗設計概念
平臺試驗設計的概念，于 2010 年經美國國家癌癥研究所研究藥物指導委員會審閱通過[7]。該方法是指在針對某一疾病不同亞型的多個子研究中，用于評估多種治療方法或治療方法間不同組合的研究。其旨在提供開放性的研究平臺，支持多種治療藥物或方案根據一定的決策算法進入或退出平臺，原則上允許平臺試驗永久進行[4]。如果發現一種治療方法顯著優于現有對照組，則該治療方法可替代成為新對照組，并在相同試驗結構中作為新參照。這種試驗設計可用于多種干預方式的直接比較，也可進行整體評價[8]。
2 平臺試驗設計特點
根據平臺試驗概念，可發現該方法不是在單一疾病下評估單個干預措施，它更專注于廣泛的疾病，是并行有序的評估多種治療方法，是一個試驗平臺，而不是一系列試驗。該設計具備兩種特性：① 適應性：因為該方法包含了納入標準、研究分組及隨機分配到每個研究組的比例變化規則[9]，在試驗開始之后，在不破壞試驗的整體性與有效性的前提下，可對后續的試驗方案進行調整和改變[10]。例如，可借助積累的證據對最優樣本大小進行重新評估，研究組可在數據允許的情況下退出試驗；② 持久性：平臺試驗受母方案整體框架的約束，在其控制下加入和（或）刪除子研究，沒有固定的停止日期，是持續進行的[11]。
3 平臺試驗設計要素
平臺試驗需要通過較為復雜的前期設計來實現試驗過程中的高效與靈活性，這其中就包括預試驗、患者招募設計、研究組設置和樣本量估算等方面。
3.1 預試驗
平臺試驗需要通過預試驗進行試驗前評估，以評估患者篩選標準的范圍、研究組的設置、試驗內的適應性調整和其他問題的合理性[3]。
3.2 患者招募設計
平臺試驗通常是面對廣泛人群進行招募，因此在招募時，可能會根據目前的臨床標準或生物標志物類型將研究人群劃分為不同亞型[12]。
3.3 研究組設置
在平臺試驗執行過程中，會運用多種手段來研究多種干預措施，最簡單的是設置多個組別，每個組別使用一種試驗療法。更復雜的設計包括在同一患者的多個研究方向測試不同的干預措施，然后給每個患者分配一種治療方案，以反映每個研究方向內干預的特定組合。例如，在一個平臺試驗中[13]，患者在抗炎、免疫調節和抗血小板方向同時被分配了不同的治療選擇。
3.4 樣本量估算
樣本量是根據處理效應、對照組的事件發生率、Ⅰ類錯誤、檢驗效能、結局變量的變化程度等因素綜合進行估算[14]。平臺試驗通常采用適應性設計，在設計初期由于證據不足往往難以確定準確的樣本量，可根據期中分析（interim analysis）結果對樣本量大小進行調整[15]。由于對樣本量進行多次重新評估會增加Ⅰ類錯誤[16]，因此在設計階段需要選擇適當的方法控制Ⅰ類錯誤，例如使用盲法樣本量再估計技術[17]或對多階段的檢驗統計量進行合并[18]等方法。
4 平臺試驗設計模式
圖 1 以單一疾病的平臺試驗為例，針對整個試驗的設計模式進行簡要介紹。從圖中左側出發，經過預試驗評估后初步設置常規治療、藥物 1 和藥物 2 共 3 個組別。在試驗開始時，招募的患者接受篩查，根據篩查結果將符合標準的患者隨機分配到 3 個組，并與常規治療比較，評估兩種候選藥物的療效。在試驗進行過程中會根據既定的分析計劃進行期中分析，對 2 種藥物的有效性和安全性進行評估。當藥物 1 滿足事先設定的試驗“成功”標準時，該組提前終止，并且在進一步試驗之后，藥物 1 最終可取代常規治療組作為新對照。藥物 2 組完成入組計劃后即可停止入組，進入最終分析階段。藥物 3 與藥物 4 通過專家共識或經過前期試驗發現具有潛在療效時，藥物 3 組和藥物 4 組可隨機入組加入該平臺試驗，且與之前納入的患者共享同一個對照組。若在進行期中分析之后發現藥物 3 可能無效，患者入組即被停止，可提前結束該組試驗。圖 1 僅展示了一個相對簡單的平臺試驗架構，也可在此基礎上添加隨機分層設計，使整個試驗設計更加靈活。該設計具有因“成功”或“失敗”而提前終止的可能性。
圖1
平臺試驗設計示意圖
5 平臺試驗設計舉例
通過對 Cochrane 臨床對照試驗注冊中心、MEDLINE 等數據庫進行檢索，我們發現已經在進行的平臺試驗大部分是開放標簽設計的隨機對照試驗，均涉及藥物，大部分是Ⅲ期臨床試驗，其中也包含了使用Ⅱ/Ⅲ期無縫設計的試驗[19]。由于在確定腫瘤亞型或靶向突變方面取得的進展，與其他治療領域相比，母方案最初更多被應用于癌癥方面的研究，后因其在臨床藥物開發的效率和靈活性方面具有潛在的巨大優勢，其應用范圍也逐漸擴大。表 1 總結了一些較為經典的母方案平臺試驗，并展示其研究目的和所使用的各種試驗設計。
6 RECOVERY 背景
面對突如其來的疫情，英國新發呼吸道病毒威脅咨詢小組建議，應評估幾種可能有效的治療方法，包括洛匹那韋-利托那韋、干擾素 β 和小劑量皮質類固醇。該小組還認為其他需要評估的治療方法很快就會出現。RECOVERY 是 2020 年由英國牛津大學牽頭開展的針對 COVID-19 住院患者的大規模隨機對照臨床試驗。該方案描述了一個總體性的試驗設計（圖 2），目的是提供可靠的證據，證明在接受常規護理的住院患者中，候選療法對確診 COVID-19 感染患者的有效性[25]，以期在眾多候選療法及藥物中更加高效地篩選出可供使用的治療方法。
圖2
RECOVERY 流程示意圖
7 RECOVERY 設計思路
RECOVERY 初始方案是針對確診 COVID-19 的成人住院患者設計的隨機對照試驗，具體過程分為以下部分：① 構建篩選平臺：在不加重醫務工作者負擔的前提下，基于互聯網搭建靈活便捷的患者篩選平臺；② 注冊登記及知情同意：對患者進行大量注冊登記，符合條件的患者在簽署知情同意書后將被允許加入試驗；③ 填寫基線信息：納入試驗的患者需要通過網絡在線填寫其基線信息（包括人口學資料等）；④ 隨機分組：患者會被隨機分配到任意兩組：常規護理組（在 2020 年初試驗開始時，還沒有已知的 COVID-19 治療方法）或常規護理組加載一個或多個額外的研究治療組。隨機化將始終與當前的臨床情況相關，現有的或新的治療方法可根據研究結果情況隨時退出或加入，治療研究平臺始終處于動態變化之中（如果有證據表明有合適的候選療法，可添加其他組；相反，對于研究證據表明無效的或確認有效的治療方法，可適時選擇移除該治療組，同時可用確認有效治療方法代替已有的常規療法）。其中主要結局為候選藥物對隨機分組后 28 天患者死亡率的影響；次要結局包括候選藥物對住院時間、通氣需求及腎臟替代治療的影響，對此研究的結局指標進行統計分析及評估，以此獲得可能有效的治療藥物。
8 RECOVERY 基本流程
首先篩選出符合納入試驗資格的患者，在簽署知情同意書后，患者需要在網絡表格中填寫基線信息，然后使用基于網絡的中心隨機分組服務（無分層或最小化）進行隨機分組，分組后的患者將接受特定治療。由專家共識或前期試驗決定納入的候選療法，試驗治療組的藥物動態進入平臺，以隨機分組后 28 天死亡率為主要結局指標。
9 RECOVERY 方案演變
平臺試驗設計既受母方案約束又具有靈活的動態變化，因此試驗過程中不斷會有治療組的進入和退出。截至 2021 年 2 月，RECOVERY 共更新了 19 個版本的方案（圖 3）。
圖3
RECOVERY 版本變更
2020 年 3 月中旬發布的 RECOVERY 1.0 版本在主隨機方案 A 中設置了 4 個治療組：無需額外治療 vs. 洛匹那韋-利托那韋 vs. 干擾素 β vs. 小劑量皮質類固醇（地塞米松），并以 2∶1∶1∶1 的比例進行隨機分組。而在僅僅 1 周之后，方案就更新了 2.0 版本—加入了在細胞培養中顯示出對 SARS-CoV-2 具有抗病毒活性的羥氯喹作為新的候選療法。隨后，研究者在 3.0 版本中變更了納入標準，將納入標準擴大至疑似 COVID-19 患者，并添加了對炎癥性肺部疾病有效的阿奇霉素治療組。距 1.0 版本發布一個月后，該方案的 4.0 版本增加了托珠單抗（一種能阻斷可能導致急性呼吸窘迫綜合征進展的免疫反應成分的 IL-6 受體抗體）vs. 常規護理治療的第 2 次隨機分組。緊接著方案又在 5.0 版本中增加了對兒童人群的研究。之后，研究者通過對 2003 年 SARS-CoV 感染的恢復期血漿治療進行系統評價，推測從 SARS-CoV-2 感染中恢復過來的患者的血漿中可能含有能夠與病毒結合并中和的抗體，注入含有高濃度中和抗體的恢復期血漿可能會加速病毒清除和臨床改善。因此，在 5 月中旬推出的 6.0 版本方案中，添加了常規護理治療 vs.恢復期血漿作為主隨機方案 B。從方案的 6.0 版本開始，采用了析因設計，使符合條件且知情同意的參與者被隨機分配到主隨機方案 A 中的一個治療組，同時隨機進入主隨機方案 B 中的一個治療組。又過了一個月，方案的 7.0 版本修改了隨機分組的條件—可忽略主隨機方案 A，僅在主隨機方案 B 中進行分組。在對主要、次要療效指標進行統計分析后，研究者發現沒有證據表明羥氯喹對 COVID-19 有改善作用，因此作為無效藥物移除該治療組。與此同時，研究也有了一定的突破性進展，地塞米松被證明是第一種能夠提高 COVID-19 存活率的藥物，它將取代之前的常規護理方案成為新的治療標準。7 月初，方案在 8.0 版本中去除了對病情沒有改善作用的洛匹那韋-利托那韋治療組，同時，又增加了兒童靜脈注射免疫球蛋白組。9 月，方案發布了 9.0 至 9.2 版本。研究者在這幾個版本中加入了在其他試驗中顯示出具有加速病毒清除和臨床改善作用的合成中和抗體治療組，并將試驗范圍擴大至英國以外的國家，旨在獲得更多有效證據。在 10 月更新的 10.0 及 10.1 版本中添加了常規護理治療 vs. 阿司匹林作為主隨機方案 C 進行進一步的析因隨機化，以此來評估阿司匹林是否明顯降低 COVID-19 患者出現血栓的風險及這些益處是否超過任何潛在副作用（如出血風險）。11 月發布的 11.0 至 11.1 版本在英國 COVID-19 治療顧問小組的建議下將具有廣泛抗炎作用的秋水仙堿加入主隨機方案 A 進行評估，并去除在試驗中無有益作用的阿奇霉素治療組，同時將主隨機方案 A 中的隨機化比率從 2∶1 變為了 1∶1。12 月陸續更新了 11.2、12.0 和 12.1 版本，分別對阿司匹林劑量、兒童二次隨機化問題進行了重新定義。2021 年 1 月下旬，方案推出 13.0 版本，添加巴瑞替尼和阿那白滯素治療組及妊娠檢測；取消托珠單抗、恢復期血漿和對基于抗體的治療的額外評估，并說明可將地塞米松作為甲基強的松龍的替代品進行使用[13]。目前該試驗還在持續進行中，研究者們對于新的候選療法的探尋也從未停止。
10 RECOVERY 設計特點
RECOVERY 設計特點主要有以下 3 點：① 樣本量大：可供隨機化的樣本量越大，試驗結果就越準確，但其關鍵取決于疫情的規模，因此在試驗開始時無法估計實際的、適當的樣本量[25]。RECOVERY 作為由英國政府資助、牛津大學主導的大型臨床試驗，在英國 176 所醫院的住院 COVID-19 患者中進行招募，充分滿足了“樣本量大”這一要求；② 執行力高：良好的內部協調及強大的執行力是試驗高效和高質的基礎。RECOVERY 在第一輪臨床試驗中得到了英國國家衛生服務體系（National Health Service，NHS）的支持，僅用極短時間就納入了 11 000 例患者；③ 設計精巧：運用平臺試驗設計，多個治療方案同時進行，共享同一個對照組，根據期中分析結果選擇終止或添加候選療法；簡化納入標準，精簡評價指標，最大程度減少疫情期間超負荷的醫療系統中一線工作人員的負擔，使試驗能夠快速順利推進。
11 討論
母方案的平臺試驗設計為疾病不同療法的評估提供了方法學支持。它具有持續動態變化的特性，因此在受到母方案設計約束的基礎上，可隨時中止正在進行中的子研究或加入有評估意義的子研究，這使試驗與傳統的隨機對照試驗相比更加靈活和高效，能夠提高對藥物及治療方法篩選的效率。但由于其屬于大規模、長期性試驗，管理和執行試驗成本較高，并且需要建立能夠永久運行這些試驗的組織或框架，所以在可操作性上還存在挑戰[6]。中醫藥界現有證據普遍存在質量不高的問題，母方案平臺試驗設計在引進之后，再根據中醫藥診療特色（如辨證論治）加以改良，或許可滿足提高臨床證據等級這一需求。在疫情形勢仍不容忽視的今天，希望通過這種試驗設計更快、更精準地篩選出真正對 COVID-19 有益的治療方法。如果能夠進一步研究，加強提升其可操作性，母方案（特別是平臺試驗）設計將為藥物研發程序帶來重大變革。
