引用本文： 邱瑞瑾, 孫楊, 韓松潔, 何天麥, 鐘長鳴, 關曼柯, 胡嘉元, 李敏, 陳靜, 商洪才. 非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集的構建. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(12): 1480-1488. doi: 10.7507/1672-2531.202009012 復制
自核心結局指標集的概念被介紹到國內以來，已受到越來越多研究者的重視。截至2020年9月，在COMET數據庫中，可以檢索到40余項國內研究者注冊或參與的核心結局指標集項目，其中中醫藥相關研究有30余項。雖然大多數研究者達成共識，認為中醫藥領域研究應該構建能體現中醫特色的核心結局指標集，但對于核心指標集如何體現中醫特色指標則很少提及。
目前公開發表的中醫藥領域核心結局指標集研究較少。若在研究中沒有突出中醫特色，即使在原始結局指標清單中列出了“中醫證候”相關指標，也可能在共識過程中被專家忽略[1]，以至于在中醫臨床研究中進行中醫證候評估時仍缺乏標準。本研究團隊在前期提出了“中醫核心證候指標集”的概念和研究思路，并將其作為中醫藥領域核心指標集研究的一部分應用到相關研究中[2-4]。中醫核心證候指標集指特定疾病最常見的證候類型及在同類中醫臨床研究中，每種證候應當報告的核心癥狀/體征。本文將以非瓣膜性房顫為例，介紹中醫核心證候指標集的構建流程，以期為相關研究者提供思路與借鑒。
1 研究方法
1.1 研究方案注冊/倫理審查
本研究是非瓣膜性房顫中醫臨床研究核心結局指標集項目的一部分，該項研究已在COMET數據庫（http://www.comet-initiative.org/studies/details/941）中注冊，研究方案可公開獲取[4]。本項研究已獲得北京中醫藥大學東直門醫院倫理委員會許可（DZMEC-KY-2017-81）。
1.2 研究設計
1.2.1 構建非瓣膜性房顫中醫證候名稱數據集
通過系統評價和病例回顧研究初步形成非瓣膜性房顫中醫證候名稱數據集。
1.2.1.1 系統評價
① 檢索策略：計算機檢索CNKI、WanFang Data和Sinomed數據庫，搜集有關房顫相關的中醫臨床研究、證候相關研究，檢索時限為1997年1月1日～2017年6月1日；② 納入標準：非瓣膜性房顫的所有中醫研究文獻（包括隨機對照試驗、觀察性研究、病例報告、房顫證候相關研究）；③ 排除標準：無法提取證候名稱的研究、綜述；④ 數據提取內容：第一作者、發表時間、中醫證候名稱、中醫證候診斷標準、病例數。另在相關指南及行業標準中獲取有關心悸的證候名稱。將以上研究中獲得的證候名稱進行提取、總結，形成中醫證候名稱原始清單。
1.2.1.2 病例回顧研究
對北京中醫藥大學東直門醫院2012年1月～2017年9月住院患者的病例資料進行回顧研究，病例資料從北京中醫藥大學東直門醫院病案室獲得。納入患者的出院第一診斷為房顫，患者年齡為50～75歲，排除風濕性二尖瓣病變、患者做過機械或生物瓣膜置換術以及二尖瓣成形術等。提取出院診斷中的中醫證候名稱（若有兩個以上中醫辨證，僅提取第一個）及患者一般信息。根據系統評價和病例回顧獲得的證候名稱，參考文獻標準，提取中醫證候要素和證候要素靶位[5,6]，形成非瓣膜性房顫中醫證候名稱數據集。
1.2.2 橫斷面調查獲得非瓣膜性房顫常見證候分布
根據中醫證候四診信息采集參照表，對50～75歲的非瓣膜性房顫患者進行橫斷面調查，通過聚類分析獲得非瓣膜性房顫常見中醫證候分布。
1.2.3 形成非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集調查問卷
兩名研究者從橫斷面調查得到的中醫常見證候類型中獨立提取證候要素及證候要素靶位，從非瓣膜性房顫中醫證候名稱數據集中選擇類似的證候要素及證候要素靶位作為備選證候名稱。結合臨床和文獻，完善聚類分析得到的常見中醫證候的四診信息，形成中醫核心證候指標集調查問卷。中醫核心證候指標集調查問卷首先需要對每類證候命名，之后對每類證候中相關四診信息的重要性進行評分。采用9分Likert評分法，其中“1～3分”代表不重要，“4～6分”代表重要，“7～9分”代表非常重要。
在非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集調查問卷的最后有兩個開放性問題，分別在證候名稱選項的下面請專家寫出他們認為合適，但選項中沒有的證候名稱；在每類證候四診信息的最后請專家列出問卷中沒有的，但可能是該類證候核心癥狀/體征的內容。
1.2.4 德爾菲調查
對非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集調查問卷進行2輪德爾菲調查。在核心結局指標集的研究中，德爾菲調查的參與者數量的確定并沒有統一的方法[7]，因此，本研究通過滾雪球的方法擴大樣本量。在2輪德爾菲調查完成后，分析中醫證候達成共識的情況。共識的標準如下：① 對納入達成共識：≥70%的參與者評分7～9分，且<15%的參與者評分1～3分，則該指標應當納入中醫核心證候指標集；② 對排除達成共識：≥70%的參與者評分1～3分，且<15%的參與者評分7～9分，則該指標不應當納入中醫核心證候指標集；③ 未達成共識：以上兩種情況之外。
1.2.5 共識會議
共識會議的參與者主要是中醫/中西醫結合臨床醫生/研究者、方法學專家、護士和期刊編輯。共識會議的目的是針對第二輪德爾菲調查的結果進行討論，并最終確定非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集。非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集的構建流程見圖1。
圖1
非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集的構建流程
2 結果
2.1 系統評價及其結果
初檢共獲得1 235篇文獻，經逐層篩選，最終納入29篇文獻，檢索流程及結果見圖2。共提取28個證候名稱。系統評價中納入的房顫中醫證候名稱及病例數見表1。
圖2
文獻檢索流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 病例回顧性研究及其結果
病例回顧性研究共納入132例患者，納入患者的一般特征見表2。共提取45個證候名稱，見表3。
表2
非瓣膜性房顫回顧性研究患者的一般特征
表3
非瓣膜性房顫回顧性研究證候名稱及頻次
2.3 形成非瓣膜性房顫中醫證候名稱數據集
根據非瓣膜性房顫中醫證候系統評價及病例回顧性研究的結果，由2名研究者提取相關證候要素及證候要素靶位，形成非瓣膜性房顫中醫證候名稱數據集。
2.4 非瓣膜性房顫中醫證候橫斷面調查
橫斷面調查共納入123例非瓣膜性房顫患者，患者的一般特征見表4，中醫四診信息及其出現頻次見表5。將患者的中醫四診信息進行聚類分析后，由2名研究者根據結果進行討論，并咨詢心血管病中醫專家后，將非瓣膜性房顫的中醫證候分為六大類：第一類：心悸、胸悶、唇舌紫暗、舌有瘀斑或瘀點、苔薄白、脈結、數、澀；第二類：心悸、胸悶、胸痛、喘憋、雙下肢水腫、少尿、苔白膩、脈滑弦；第三類：心悸、胸悶、氣短、神疲、乏力、懶言、聲低、善太息、汗多、動則汗出甚、口干、口苦、煩躁易怒、失眠、頭暈眼花、眼睛干澀、舌胖大、舌邊有齒痕、舌淡、苔黃厚、脈沉細緩；第四類：心悸、胸悶、畏寒、惡風、面色淡白、多夢、視物不清、腰痛、尿頻、苔少、脈細、脈結；第五類：心悸、胸悶、自汗、盜汗、惡心、納少、食后腹脹、便溏、面色晦暗、舌體瘦、舌淡、苔薄白、脈弱；第六類：心悸、胸悶、頭痛、健忘、耳鳴、腰膝酸軟、口干、渴喜冷飲、舌有裂紋、舌紅、苔少、脈沉細。
表4
橫斷面調查患者一般特征
表5
橫斷面調查獲得的非瓣膜性房顫患者中醫證候四診信息及頻次統計
2.5 德爾菲調查及其結果
2.5.1 第一輪德爾菲調查
通過網絡和信函的方式共發放76份問卷，在調查期間通過郵件、電話等形式提醒專家完成問卷。共回收61份有效問卷，回復率為80.3%。其中中醫專家回復58份，護理專家回復4份。由于護理專家所占比重較小，因此，本次研究將所有專家歸為一組進行分析。另外，有部分專家在開放性問題中列出了新的證候名稱或問卷中沒有包含的癥狀/體征。將新的證候名稱及癥狀/體征加入第二輪調查問卷。
2.5.2 第二輪德爾菲調查
第二輪調查問卷除了標記每位專家第一輪評分情況外，并以柱狀圖的形式呈現出第一輪專家評分的分布，請專家參考其他人第一輪評分情況后，重新進行評分。本輪問卷僅發送給完成第一輪調查的專家，共61位。
2.5.2.1 回復率
第二輪德爾菲調查一共回收有效問卷55份，回復率為90.2%。完成兩輪中醫核心證候指標集德爾菲調查的專家信息見表6。
表6
完成兩輪中醫核心證候指標集德爾菲調查的專家信息
2.5.2.2 失訪偏倚評估
采取兩種方法評估失訪偏倚：① 計算完成問卷和未完成問卷專家的平均分分布情況。從圖3可以看出，未完成德爾菲調查的專家平均評分都被完成德爾菲調查的專家平均評分所涵蓋，因此，失訪偏倚風險不大。② 計算完成德爾菲調查者和未完成者對每個結局指標評分的平均分。將完成和未完成德爾菲調查者的評分導入SPSS軟件，首先進行正態性檢驗。由于所有數據均不符合正態分布（P<0.05），則進行非參數檢驗。結果顯示，僅有第二類證候的“脈滑”顯示完成德爾菲調查者和未完成德爾菲調查者的結果不一致（P<0.05）。但在第一輪德爾菲調查中，加入或不加入未完成德爾菲調查者的結果，對“脈滑”的共識程度無影響。
圖3
中醫核心證候指標集問卷調查失訪偏倚評估
2.5.2.3 專家評分變化趨勢
在第二輪德爾菲調查中，84%（46/55）的專家修改了第一輪問卷的評分，修改的比例從2.7%～100%不等，變化的中位數為31.5%。28.3%（13/46）的專家修改了問卷中50%以上的結局指標評分。第一輪和第二輪德爾菲調查專家評分變化比例見圖4。從圖中可以看出，大部分專家評分變化在50%以下。
圖4
兩輪德爾菲調查專家評分變化
在此次研究中，一共有82%（45/55）的專家評分的重要程度發生變化。變化的比例從1.4%～82.2%不等，變化的中位數為13.7%，僅有11.1%（5/45）的專家更改了50%以上的結局指標。但專家評分的變化對結局指標重要程度的變化影響不大（圖5）。
圖5
第二輪德爾菲調查中專家評分導致結局指標重要程度變化的比例
2.5.2.4 第二輪達成共識的結局指標
非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集第二輪德爾菲調查達成共識的結局指標見表7。
表7
非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集第二輪德爾菲調查達成共識的結果
2.6 共識會議及結果
兩輪德爾菲調查結果完成后，進行面對面專家共識會議。參加共識會議的專家全部具有副高級以上職稱。共識會議專家信息見表8。
表8
參與共識會議的專家信息
針對非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集，專家經過充分討論后認為，應簡化證候分類，心腎陽虛與水飲凌心合并為心腎陽虛，心腎陰虛與氣陰兩虛合并為氣陰兩虛。由于臨床上單純的心脈瘀阻證較少見，因此該證候為氣滯血瘀證更為合適。根據共識會議結果，形成最終的非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集，結果見表9。
表9
非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集
3 討論
目前，大部分的中醫臨床研究還是以西醫辨病、中醫辨證為基礎的病證結合診療模式為主，因此，在招募患者和進行療效評價時，都需要研究者對中醫證候有較為精準的把握。然而，目前存在中醫證候名稱不規范[37]、證候診斷不統一、證候療效評價不標準等問題，給臨床研究帶來諸多困難，如同類臨床研究中，同一證候使用的證候名稱不一致，或者同一證候采用了不同的診斷標準。目前中醫證候的療效評價主要采用癥狀積分法，以上這些問題可能會導致在同類臨床研究中評估同一證候療效時，其四診信息有一些差異。
本研究通過文獻檢索及病例回顧的方法，得到非瓣膜性房顫常見的中醫證候，通過提取每個證候的證候要素及證候要素靶位，形成中醫證候名稱數據集。對非瓣膜性房顫患者進行橫斷面調查后，獲得非瓣膜性房顫的常見證候分布類型，提取出每類證候的證候要素及證候要素靶位，從中醫證候名稱數據集中找到類似的名稱，由專家為每類證候進行命名。這種方法可反映臨床醫師及研究者的習慣與觀點。
在前期研究中，筆者發現不同的診療單位對心悸的證候分類、證候診斷均有一定差異。因此，在整合心悸的證候及四診信息后，通過形成的四診信息采集參照表，用于橫斷面調查中患者信息的采集。最后，由專家對每類證候中每個癥狀/體征的重要性進行評分，得到每類證候中最重要、最關鍵的癥狀/體征，形成中醫核心證候指標集，用于臨床研究中證候療效的評價。臨床研究中使用中醫核心證候指標集，可以減少由于不同研究采用的證候診斷標準不同導致證候療效評價指標存在差異的情況，提高中醫證候療效評價的規范性和同一性，可使不同臨床研究能在系統評價/Meta分析中進行比較或合并。非瓣膜房顫多發生于中老年人，有許多患者會合并其它基礎疾病，如高血壓、冠心病、糖尿病等，可能會導致證候的多樣性。另外，季節、地域、中醫醫生的經驗及派別的不同都可能會影響對證候的判斷。
在德爾菲調查中，需要將上一輪調查結果反饋給參與者。在既往研究中，有反饋上一輪次專家評分的平均值，也有反饋評分分布的情況，不同的反饋方法對專家的評分有何影響尚不清楚[38]。本研究通過柱狀圖的方式，把每個指標上一輪次的得分情況展示出來，專家能直觀地看到每個指標的每個分數有多少專家評分，可以選擇修改或不修改自己的評分。本次研究中，大部分專家都在不同程度上修改了第二輪評分情況，其原因一方面可能是受工作經驗、地域的影響，另一方面，也可能和專家對本研究的理解程度不同有關。因為評分的修改并不意味著結局指標的重要程度發生變化，如某個專家將某個結局指標的評分從7分修改為9分，但是該結局指標的重要性并未發生變化，都是“非常重要”，故這種變化也不會影響共識一致性。
本項研究所形成的非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集，主要用于規范非瓣膜性房顫中醫臨床研究中應該評價證候的哪些關鍵的四診信息（癥狀/體征），對于該如何測量、在什么時候測量需要進一步研究。研究者在開展非瓣膜性房顫中醫臨床研究時，若研究的主證是非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集中的一種，建議在進行結局指標報告時，至少要報告該證候的核心癥狀/體征，以便能在同類臨床研究中進行比較或合并。但是需要注意的是，中醫核心證候指標集主要是應用于證候指標的報告而非診斷；使用中醫核心證候指標集，也并不意味著不能報告沒有納入其中的其它癥狀/體征。另外，由于橫斷面調查的樣本量較小，本項研究是否覆蓋了非瓣膜性房顫常見的證候，尚需進一步研究。
本項研究表明中醫核心證候指標集構建方法的可行性，在未來的研究中，可將其作為中醫藥領域核心指標集的補充，應用于相關臨床研究和系統評價中，以提高證候療效評估的一致性。中醫核心證候指標集的構建方法與核心指標集構建方法略有不同，但為提高研究的透明度和規范性，也應遵循相關報告規范，如核心指標集研究方案的標準報告條目（Core Outcome Set-STAndardised Protocol Items：the COS-STAP Statement）[39]，核心指標集報告規范（Core Outcome Set-STAndards for Reporting，COS-STAR）[40]等。隨著研究數量增多，研究經驗的豐富，如有必要，也可形成適合中醫核心證候指標集研究的報告規范。
自核心結局指標集的概念被介紹到國內以來，已受到越來越多研究者的重視。截至2020年9月，在COMET數據庫中，可以檢索到40余項國內研究者注冊或參與的核心結局指標集項目，其中中醫藥相關研究有30余項。雖然大多數研究者達成共識，認為中醫藥領域研究應該構建能體現中醫特色的核心結局指標集，但對于核心指標集如何體現中醫特色指標則很少提及。
目前公開發表的中醫藥領域核心結局指標集研究較少。若在研究中沒有突出中醫特色，即使在原始結局指標清單中列出了“中醫證候”相關指標，也可能在共識過程中被專家忽略[1]，以至于在中醫臨床研究中進行中醫證候評估時仍缺乏標準。本研究團隊在前期提出了“中醫核心證候指標集”的概念和研究思路，并將其作為中醫藥領域核心指標集研究的一部分應用到相關研究中[2-4]。中醫核心證候指標集指特定疾病最常見的證候類型及在同類中醫臨床研究中，每種證候應當報告的核心癥狀/體征。本文將以非瓣膜性房顫為例，介紹中醫核心證候指標集的構建流程，以期為相關研究者提供思路與借鑒。
1 研究方法
1.1 研究方案注冊/倫理審查
本研究是非瓣膜性房顫中醫臨床研究核心結局指標集項目的一部分，該項研究已在COMET數據庫（http://www.comet-initiative.org/studies/details/941）中注冊，研究方案可公開獲取[4]。本項研究已獲得北京中醫藥大學東直門醫院倫理委員會許可（DZMEC-KY-2017-81）。
1.2 研究設計
1.2.1 構建非瓣膜性房顫中醫證候名稱數據集
通過系統評價和病例回顧研究初步形成非瓣膜性房顫中醫證候名稱數據集。
1.2.1.1 系統評價
① 檢索策略：計算機檢索CNKI、WanFang Data和Sinomed數據庫，搜集有關房顫相關的中醫臨床研究、證候相關研究，檢索時限為1997年1月1日～2017年6月1日；② 納入標準：非瓣膜性房顫的所有中醫研究文獻（包括隨機對照試驗、觀察性研究、病例報告、房顫證候相關研究）；③ 排除標準：無法提取證候名稱的研究、綜述；④ 數據提取內容：第一作者、發表時間、中醫證候名稱、中醫證候診斷標準、病例數。另在相關指南及行業標準中獲取有關心悸的證候名稱。將以上研究中獲得的證候名稱進行提取、總結，形成中醫證候名稱原始清單。
1.2.1.2 病例回顧研究
對北京中醫藥大學東直門醫院2012年1月～2017年9月住院患者的病例資料進行回顧研究，病例資料從北京中醫藥大學東直門醫院病案室獲得。納入患者的出院第一診斷為房顫，患者年齡為50～75歲，排除風濕性二尖瓣病變、患者做過機械或生物瓣膜置換術以及二尖瓣成形術等。提取出院診斷中的中醫證候名稱（若有兩個以上中醫辨證，僅提取第一個）及患者一般信息。根據系統評價和病例回顧獲得的證候名稱，參考文獻標準，提取中醫證候要素和證候要素靶位[5,6]，形成非瓣膜性房顫中醫證候名稱數據集。
1.2.2 橫斷面調查獲得非瓣膜性房顫常見證候分布
根據中醫證候四診信息采集參照表，對50～75歲的非瓣膜性房顫患者進行橫斷面調查，通過聚類分析獲得非瓣膜性房顫常見中醫證候分布。
1.2.3 形成非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集調查問卷
兩名研究者從橫斷面調查得到的中醫常見證候類型中獨立提取證候要素及證候要素靶位，從非瓣膜性房顫中醫證候名稱數據集中選擇類似的證候要素及證候要素靶位作為備選證候名稱。結合臨床和文獻，完善聚類分析得到的常見中醫證候的四診信息，形成中醫核心證候指標集調查問卷。中醫核心證候指標集調查問卷首先需要對每類證候命名，之后對每類證候中相關四診信息的重要性進行評分。采用9分Likert評分法，其中“1～3分”代表不重要，“4～6分”代表重要，“7～9分”代表非常重要。
在非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集調查問卷的最后有兩個開放性問題，分別在證候名稱選項的下面請專家寫出他們認為合適，但選項中沒有的證候名稱；在每類證候四診信息的最后請專家列出問卷中沒有的，但可能是該類證候核心癥狀/體征的內容。
1.2.4 德爾菲調查
對非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集調查問卷進行2輪德爾菲調查。在核心結局指標集的研究中，德爾菲調查的參與者數量的確定并沒有統一的方法[7]，因此，本研究通過滾雪球的方法擴大樣本量。在2輪德爾菲調查完成后，分析中醫證候達成共識的情況。共識的標準如下：① 對納入達成共識：≥70%的參與者評分7～9分，且<15%的參與者評分1～3分，則該指標應當納入中醫核心證候指標集；② 對排除達成共識：≥70%的參與者評分1～3分，且<15%的參與者評分7～9分，則該指標不應當納入中醫核心證候指標集；③ 未達成共識：以上兩種情況之外。
1.2.5 共識會議
共識會議的參與者主要是中醫/中西醫結合臨床醫生/研究者、方法學專家、護士和期刊編輯。共識會議的目的是針對第二輪德爾菲調查的結果進行討論，并最終確定非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集。非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集的構建流程見圖1。
圖1
非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集的構建流程
2 結果
2.1 系統評價及其結果
初檢共獲得1 235篇文獻，經逐層篩選，最終納入29篇文獻，檢索流程及結果見圖2。共提取28個證候名稱。系統評價中納入的房顫中醫證候名稱及病例數見表1。
圖2
文獻檢索流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CNKI（
2.2 病例回顧性研究及其結果
病例回顧性研究共納入132例患者，納入患者的一般特征見表2。共提取45個證候名稱，見表3。
表2
非瓣膜性房顫回顧性研究患者的一般特征
表3
非瓣膜性房顫回顧性研究證候名稱及頻次
2.3 形成非瓣膜性房顫中醫證候名稱數據集
根據非瓣膜性房顫中醫證候系統評價及病例回顧性研究的結果，由2名研究者提取相關證候要素及證候要素靶位，形成非瓣膜性房顫中醫證候名稱數據集。
2.4 非瓣膜性房顫中醫證候橫斷面調查
橫斷面調查共納入123例非瓣膜性房顫患者，患者的一般特征見表4，中醫四診信息及其出現頻次見表5。將患者的中醫四診信息進行聚類分析后，由2名研究者根據結果進行討論，并咨詢心血管病中醫專家后，將非瓣膜性房顫的中醫證候分為六大類：第一類：心悸、胸悶、唇舌紫暗、舌有瘀斑或瘀點、苔薄白、脈結、數、澀；第二類：心悸、胸悶、胸痛、喘憋、雙下肢水腫、少尿、苔白膩、脈滑弦；第三類：心悸、胸悶、氣短、神疲、乏力、懶言、聲低、善太息、汗多、動則汗出甚、口干、口苦、煩躁易怒、失眠、頭暈眼花、眼睛干澀、舌胖大、舌邊有齒痕、舌淡、苔黃厚、脈沉細緩；第四類：心悸、胸悶、畏寒、惡風、面色淡白、多夢、視物不清、腰痛、尿頻、苔少、脈細、脈結；第五類：心悸、胸悶、自汗、盜汗、惡心、納少、食后腹脹、便溏、面色晦暗、舌體瘦、舌淡、苔薄白、脈弱；第六類：心悸、胸悶、頭痛、健忘、耳鳴、腰膝酸軟、口干、渴喜冷飲、舌有裂紋、舌紅、苔少、脈沉細。
表4
橫斷面調查患者一般特征
表5
橫斷面調查獲得的非瓣膜性房顫患者中醫證候四診信息及頻次統計
2.5 德爾菲調查及其結果
2.5.1 第一輪德爾菲調查
通過網絡和信函的方式共發放76份問卷，在調查期間通過郵件、電話等形式提醒專家完成問卷。共回收61份有效問卷，回復率為80.3%。其中中醫專家回復58份，護理專家回復4份。由于護理專家所占比重較小，因此，本次研究將所有專家歸為一組進行分析。另外，有部分專家在開放性問題中列出了新的證候名稱或問卷中沒有包含的癥狀/體征。將新的證候名稱及癥狀/體征加入第二輪調查問卷。
2.5.2 第二輪德爾菲調查
第二輪調查問卷除了標記每位專家第一輪評分情況外，并以柱狀圖的形式呈現出第一輪專家評分的分布，請專家參考其他人第一輪評分情況后，重新進行評分。本輪問卷僅發送給完成第一輪調查的專家，共61位。
2.5.2.1 回復率
第二輪德爾菲調查一共回收有效問卷55份，回復率為90.2%。完成兩輪中醫核心證候指標集德爾菲調查的專家信息見表6。
表6
完成兩輪中醫核心證候指標集德爾菲調查的專家信息
2.5.2.2 失訪偏倚評估
采取兩種方法評估失訪偏倚：① 計算完成問卷和未完成問卷專家的平均分分布情況。從圖3可以看出，未完成德爾菲調查的專家平均評分都被完成德爾菲調查的專家平均評分所涵蓋，因此，失訪偏倚風險不大。② 計算完成德爾菲調查者和未完成者對每個結局指標評分的平均分。將完成和未完成德爾菲調查者的評分導入SPSS軟件，首先進行正態性檢驗。由于所有數據均不符合正態分布（P<0.05），則進行非參數檢驗。結果顯示，僅有第二類證候的“脈滑”顯示完成德爾菲調查者和未完成德爾菲調查者的結果不一致（P<0.05）。但在第一輪德爾菲調查中，加入或不加入未完成德爾菲調查者的結果，對“脈滑”的共識程度無影響。
圖3
中醫核心證候指標集問卷調查失訪偏倚評估
2.5.2.3 專家評分變化趨勢
在第二輪德爾菲調查中，84%（46/55）的專家修改了第一輪問卷的評分，修改的比例從2.7%～100%不等，變化的中位數為31.5%。28.3%（13/46）的專家修改了問卷中50%以上的結局指標評分。第一輪和第二輪德爾菲調查專家評分變化比例見圖4。從圖中可以看出，大部分專家評分變化在50%以下。
圖4
兩輪德爾菲調查專家評分變化
在此次研究中，一共有82%（45/55）的專家評分的重要程度發生變化。變化的比例從1.4%～82.2%不等，變化的中位數為13.7%，僅有11.1%（5/45）的專家更改了50%以上的結局指標。但專家評分的變化對結局指標重要程度的變化影響不大（圖5）。
圖5
第二輪德爾菲調查中專家評分導致結局指標重要程度變化的比例
2.5.2.4 第二輪達成共識的結局指標
非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集第二輪德爾菲調查達成共識的結局指標見表7。
表7
非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集第二輪德爾菲調查達成共識的結果
2.6 共識會議及結果
兩輪德爾菲調查結果完成后，進行面對面專家共識會議。參加共識會議的專家全部具有副高級以上職稱。共識會議專家信息見表8。
表8
參與共識會議的專家信息
針對非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集，專家經過充分討論后認為，應簡化證候分類，心腎陽虛與水飲凌心合并為心腎陽虛，心腎陰虛與氣陰兩虛合并為氣陰兩虛。由于臨床上單純的心脈瘀阻證較少見，因此該證候為氣滯血瘀證更為合適。根據共識會議結果，形成最終的非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集，結果見表9。
表9
非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集
3 討論
目前，大部分的中醫臨床研究還是以西醫辨病、中醫辨證為基礎的病證結合診療模式為主，因此，在招募患者和進行療效評價時，都需要研究者對中醫證候有較為精準的把握。然而，目前存在中醫證候名稱不規范[37]、證候診斷不統一、證候療效評價不標準等問題，給臨床研究帶來諸多困難，如同類臨床研究中，同一證候使用的證候名稱不一致，或者同一證候采用了不同的診斷標準。目前中醫證候的療效評價主要采用癥狀積分法，以上這些問題可能會導致在同類臨床研究中評估同一證候療效時，其四診信息有一些差異。
本研究通過文獻檢索及病例回顧的方法，得到非瓣膜性房顫常見的中醫證候，通過提取每個證候的證候要素及證候要素靶位，形成中醫證候名稱數據集。對非瓣膜性房顫患者進行橫斷面調查后，獲得非瓣膜性房顫的常見證候分布類型，提取出每類證候的證候要素及證候要素靶位，從中醫證候名稱數據集中找到類似的名稱，由專家為每類證候進行命名。這種方法可反映臨床醫師及研究者的習慣與觀點。
在前期研究中，筆者發現不同的診療單位對心悸的證候分類、證候診斷均有一定差異。因此，在整合心悸的證候及四診信息后，通過形成的四診信息采集參照表，用于橫斷面調查中患者信息的采集。最后，由專家對每類證候中每個癥狀/體征的重要性進行評分，得到每類證候中最重要、最關鍵的癥狀/體征，形成中醫核心證候指標集，用于臨床研究中證候療效的評價。臨床研究中使用中醫核心證候指標集，可以減少由于不同研究采用的證候診斷標準不同導致證候療效評價指標存在差異的情況，提高中醫證候療效評價的規范性和同一性，可使不同臨床研究能在系統評價/Meta分析中進行比較或合并。非瓣膜房顫多發生于中老年人，有許多患者會合并其它基礎疾病，如高血壓、冠心病、糖尿病等，可能會導致證候的多樣性。另外，季節、地域、中醫醫生的經驗及派別的不同都可能會影響對證候的判斷。
在德爾菲調查中，需要將上一輪調查結果反饋給參與者。在既往研究中，有反饋上一輪次專家評分的平均值，也有反饋評分分布的情況，不同的反饋方法對專家的評分有何影響尚不清楚[38]。本研究通過柱狀圖的方式，把每個指標上一輪次的得分情況展示出來，專家能直觀地看到每個指標的每個分數有多少專家評分，可以選擇修改或不修改自己的評分。本次研究中，大部分專家都在不同程度上修改了第二輪評分情況，其原因一方面可能是受工作經驗、地域的影響，另一方面，也可能和專家對本研究的理解程度不同有關。因為評分的修改并不意味著結局指標的重要程度發生變化，如某個專家將某個結局指標的評分從7分修改為9分，但是該結局指標的重要性并未發生變化，都是“非常重要”，故這種變化也不會影響共識一致性。
本項研究所形成的非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集，主要用于規范非瓣膜性房顫中醫臨床研究中應該評價證候的哪些關鍵的四診信息（癥狀/體征），對于該如何測量、在什么時候測量需要進一步研究。研究者在開展非瓣膜性房顫中醫臨床研究時，若研究的主證是非瓣膜性房顫中醫核心證候指標集中的一種，建議在進行結局指標報告時，至少要報告該證候的核心癥狀/體征，以便能在同類臨床研究中進行比較或合并。但是需要注意的是，中醫核心證候指標集主要是應用于證候指標的報告而非診斷；使用中醫核心證候指標集，也并不意味著不能報告沒有納入其中的其它癥狀/體征。另外，由于橫斷面調查的樣本量較小，本項研究是否覆蓋了非瓣膜性房顫常見的證候，尚需進一步研究。
本項研究表明中醫核心證候指標集構建方法的可行性，在未來的研究中，可將其作為中醫藥領域核心指標集的補充，應用于相關臨床研究和系統評價中，以提高證候療效評估的一致性。中醫核心證候指標集的構建方法與核心指標集構建方法略有不同，但為提高研究的透明度和規范性，也應遵循相關報告規范，如核心指標集研究方案的標準報告條目（Core Outcome Set-STAndardised Protocol Items：the COS-STAP Statement）[39]，核心指標集報告規范（Core Outcome Set-STAndards for Reporting，COS-STAR）[40]等。隨著研究數量增多，研究經驗的豐富，如有必要，也可形成適合中醫核心證候指標集研究的報告規范。
