中華醫藥文明源遠流長。在長期與疾病斗爭的過程中，中醫形成了獨特的理論體系、思維方式和診療手段，整體觀念和辨證論治是其最為突出的兩大特點，也符合先進醫學理念和方向。臨床療效一直是中醫藥學賴以生存和發展的基礎。然而，現代中醫療效評價研究開展較為滯后，特別是符合科學研究原則的高質量證據不足，阻礙了中醫藥走向世界的發展和推廣。近年來，隨著真實世界研究理念的提出、興起和研究方法的逐步完善，為中醫藥臨床研究特別是中成藥上市后評價提供了良好契機。制訂中成藥真實世界研究技術指導原則，將有助于研究者規范、合理、科學地開展研究，促進我國高質量中成藥真實世界證據的生產與使用，有力推動中成藥產業發展。
引用本文： 孫鑫, 張俊華, 王雯, 譚婧, 彭曉霞, 高培, 吳晶, 溫澤淮, 羅劍鋒, 李玲, 李磊, 黃詩堯, 齊亞娜, 李幼平, 張伯禮, 代表中國中藥協會真實世界研究專業委員會. 制定中國中成藥真實世界研究技術指導原則，促進中成藥臨床研究向決策證據轉化. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(9): 993-999. doi: 10.7507/1672-2531.202006027 復制
1 前言
中成藥是重要的中醫藥干預手段之一，也是中醫藥現代化、產業化和國際化發展的重要載體。隨著循證醫學的發展和醫藥政策的日益完善，具有藥物基本屬性的中成藥研究需要不斷豐富臨床和經濟學證據，以適應臨床實踐、衛生決策和國際化發展的多樣化證據需求。開展中成藥上市后再評價研究，采用國際共識的臨床研究方法，生產中成藥臨床有效性、安全性和經濟性證據，有利于促進合理用藥，提高醫療質量、患者安全和資源使用效率，是解決現有中成藥所面臨挑戰的關鍵途徑。
近年來，真實世界研究的提出和興起，以及研究方法和技術平臺的逐步完善，為中成藥上市后再評價提供了新的思路和方法。為提升真實世界研究在中成藥評價與監管決策中的價值，促進真實世界證據在中成藥領域的應用，探索建立中醫藥獨特療效的評價技術，中國中藥協會在 2018 年 1 月正式立項開展《中國中成藥真實世界研究技術指導原則》（簡稱《指導原則》）團體標準研究。該研究項目由中國循證醫學中心、天津中醫藥大學循證醫學中心、廣州中醫藥大學/廣東省中醫院、首都醫科大學/北京兒童醫院、復旦大學公共衛生學院、北京大學公共衛生學院、天津大學藥學院、中國中藥協會藥物研究評價技術中心等跨學科、高水平學術機構共同完成。經過多次組內會商、專家共識、內部審校、外部征求意見后，于 2020 年 1 月定稿。
《中國中成藥真實世界研究技術指導原則》從研究問題的提出、研究總體策劃與數據來源的選擇、真實世界研究方法、經濟學評價的考慮以及真實研究的其他考量 5 個方面提出中成藥真實世界研究的技術要求及考量，適用于中成藥臨床研究者、生產企業及決策部門。為了讓更多讀者了解中成藥真實世界研究的總體框架和思路，專家組決定撰寫本文，對《指導原則》主旨內容作簡要介紹，以期幫助研究者更正確、科學地開展研究，推動我國中成藥上市后再評價工作發展，產出更多支撐中成藥優勢定位和產業發展的證據。
2 中成藥真實世界研究框架與總體策劃
中成藥真實世界研究是指圍繞中成藥的具體研究問題，綜合流行病學、生物統計學、信息學、藥物經濟學、中醫學、臨床醫學等多學科方法技術，基于真實世界數據開展的研究。因此，中成藥真實世界研究是以中成藥為評價目標，以真實世界數據為來源開展的臨床研究，并不特指某種具體的流行病學研究設計。
中成藥真實世界研究應以具體品種的實踐問題為中心，在研究開始前建立科學合理的研究框架，考慮的內容應至少包括以下 5 個方面。
2.1 明確研究問題
中成藥真實世界研究應首先提出具體的研究問題。這些研究問題應具有重要臨床和科學意義；未被既往研究所解決、首次被提出或研究結論存在爭議；符合倫理要求[1]；必須適用于實際臨床醫療和健康維護環境下，如評價中成藥的實際效果、中成藥的安全性、中成藥的臨床優勢及精準定位、中成藥的用法用量、中成藥與西藥的相互作用、中成藥的經濟性等。
所有的研究問題應在研究開始前設立。在建立研究問題時，應基于 PICOTS 或 PECOS 要素模式，包含：目標人群、目標中成藥、對照、關鍵結局、隨訪時間及研究環境等。
中成藥真實世界研究可分為“病”、“證”及“病證結合”三種模式[2]。中成藥真實世界研究應根據研究問題選擇相應的研究模式。“證”的研究，以證候為主線，可考慮或不考慮疾病，采用經過驗證的證候判斷標準篩選研究對象，以證候療效評價指標評價有效性。對“病證結合”模式的中成藥臨床研究，則需明確納入人群的疾病診斷標準、證候判斷標準，并明確中醫證候的療效評價指標。在真實世界中探索主治“病”或“病證結合”的臨床問題時，需有一定理論基礎、基于生物學等研究或基于中醫理論[3]。在評價中成藥療效時，還需考慮中成藥的臨床定位，即：是治療用藥還是預防用藥；是影響疾病進程還是改善癥狀；是聯合現有治療方法還是單獨使用等。
2.2 明確數據可得性、評估數據質量和目的相容性
圍繞研究問題，研究者應首先確定可能的數據來源，包括既有數據、需要主動收集的患者登記數據和實效性試驗數據等。
對既有數據，需要首先評估數據是否可得，如判定數據的所有權、使用權。進而圍繞研究問題，初步評估數據質量，考察現有數據是否能回答研究問題。例如，數據完整性、準確性、是否有充分的隨訪、是否存在關鍵變量等。對需要主動收集的數據（如隊列研究、實效性試驗數據），需要評估數據收集的可行性，以及獲取數據所需的資源、時間、具體措施，保證數據質量及滿足研究目的。
2.3 構建研究設計與統計分析總體策略
研究者應建立“真實世界研究思維”，即圍繞具體研究問題，根據數據實際情況，明確具體的研究設計和統計分析路徑。一個重要原則是：不同目的研究可能需要不同設計類型，即沒有一種設計類型適合所有的研究問題。在考慮研究問題（如有效性、安全性評價）與具體研究設計選擇時（如觀察性設計 vs. 實效性試驗），應考慮對證據強度的要求、資源的匹配度等；研究者應事先對選擇的數據資源、研究設計等進行綜合評估，預先評判最終形成的證據強度。研究者應采取謹慎態度，評判證據強度，尤其是在進行有效性和安全性的歸因推導方面。研究方案設計和統計分析計劃應該事先制訂，并進行公開發布。
2.4 組建研究團隊
高質量的真實世界研究團隊應至少包括臨床、方法學（主要包括臨床/藥物流行病、統計學、信息學、循證醫學）等多學科專家。臨床團隊中應包括中醫藥、西醫或中西醫結合臨床專家以及熟悉中醫機構日常實踐過程的技術人員。對于多中心前瞻性研究還需臨床研究管理和協調團隊，主要由具備臨床研究經驗的協調人員構成。建議設立臨床和方法學共同負責人，以保證臨床數據和研究質量。
2.5 倫理、知情同意和研究注冊
所有的中成藥真實世界研究均應遵照醫學倫理學相關要求（不限于赫爾辛基宣言）。其中，研究方案倫理審查和患者知情同意是重點內容。根據不同的研究設計方式，對知情同意的要求存在區別[4]。中成藥真實世界研究應進行研究注冊，以保障研究的透明性和科學性。
3 基于真實世界研究的中成藥安全性和有效性臨床評價
與常規臨床研究不同，真實世界研究更強調數據框架或數據庫搭建，并在此基礎上，根據具體研究問題，建立具體的研究設計、實施與分析方案。這些研究設計既可以是觀察性的，也可以采用對干預措施進行（隨機）分組的試驗性設計（簡稱實效性試驗）。
3.1 研究型數據庫的構建
經典的真實世界數據包含兩大類：①常規收集的醫療數據，如醫院電子病歷數據（electronic medical record，EMR）、醫保數據、健康檔案、死亡登記數據等。這些數據在研究開始前已經存在，數據的產生是基于臨床或管理目的，并非基于研究目的；②基于預先設定的研究目的，圍繞疾病、產品或服務模式額外主動收集研究數據[5]。基于不同來源的真實世界數據，構建可用于研究的研究型數據庫是開展中成藥真實世界研究的前提，也是真實世界研究數據管理的重要環節。
3.1.1 基于常規收集醫療數據的研究型數據庫構建
構建該類數據庫包括 3 個步驟[6]。
3.1.1.1 總體策劃
即根據研究目的選擇合適的數據源及數據提取方式。對數據選擇的考量包括：確定數據類型、評估數據質量、確定源數據的可及性，尤其需考慮既有數據是否有中醫證候的相關信息及其完整性和準確性；根據擬提取的信息量及變量特征決定數據提取方式，包括基于信息技術的數據挖掘、人工病歷收集或兩者結合。
3.1.1.2 總體設計
包括確定研究方案及制定數據提取方案。數據提取方案需基于一定研究目的或具體研究問題，充分了解數據庫結構、鏈接情況及存在變量，確定研究所需變量及存儲模塊。確定研究相關變量需充分考慮研究可能涉及的所有相關變量，核心在于全面獲取。中成藥臨床應用常存在適應證多樣的現象，因此需充分考慮研究用藥適應證（功能主治），如疾病診斷是采用西醫標準或中醫證候標準，需列出具體疾病名稱及識別方式。
3.1.1.3 數據治理
從分散、雜亂無章的原始數據或集成數據中，針對研究目的提取相關數據，采用患者唯一識別碼將相互割裂的數據鏈接互通，并制定一定的標準進行數據標準化、結構化處理，疾病診斷建議以 ICD-11 為依據實現規整統一，以得到可以用于研究的數據庫或數據集。
3.1.2 基于主動收集醫療數據的研究型數據庫構建
構建該類數據庫包括 3 個部分[7]。
3.1.2.1 總體策劃
首先，由于至少部分數據需要主動收集，時間和經濟成本較高，研究者開始研究前應明確研究目的，確定研究所需的關鍵變量，判斷研究關鍵變量是否存在以及數據質量，明確額外主動收集數據的必要性。
3.1.2.2 總體設計
研究者應明確核心數據的種類、來源及關鍵變量，并考慮數據來源的可行性和成本及時間投入；除了需要主動收集的數據，其余數據可以來源于常規收集的醫療數據；撰寫研究計劃書，應至少包括：研究目的、研究內容、研究團隊及其職責、如何獲得研究對象、研究對象納入和排除標準、如何開展隨訪、數據來源、數據收集方法、收集流程、數據變量定義和規則、研究進度安排、質量控制措施等。除了中成藥品名、廠家、批號、用法用量等信息外，由于患者登記可以主動收集患者數據，因此可獲得關于患者合并癥、合并用藥的多種信息，尤其是院外用藥，能為開展中成藥安全性和有效性評價提供重要數據來源。
3.1.2.3 研究型數據庫的構建
此部分涉及患者管理和數據收集兩個部分。患者管理流程包括確定目標人群、設定納入排除標準、招募患者、隨訪和維持；數據收集流程包括制作病例報告表、制定標準化的數據收集手冊、制作在線數據收集系統、開展預試驗、開展調查員培訓、數據提取、數據錄入、數據審核、數據清理和數據儲存。上述流程是基于主動收集數據構建研究型數據庫的主要步驟，但在不同的環境中、基于不同的研究目的和數據來源，數據庫構建流程可能存在差異。
無論采用常規收集還是主動收集的醫療數據構建研究型數據庫，在數據管理過程中，均應保存原始數據，記錄詳細的數據清理規則及數據處理流程，以保證研究透明和可重復性。此外，還應采用有效措施，如對電子數據加密、去除患者識別信息、設置數據處理權限等方式，保證患者隱私及數據安全。
3.2 基于數據庫的觀察性研究設計與統計方法
3.2.1 基于數據庫的觀察性研究設計
研究者在設計基于真實世界數據開展觀察性研究時，應嚴格定義每一項研究要素，以降低偏倚風險，提高因果推斷的真實性。本技術指導主要在選擇設計類型、定義研究人群、繪制研究對象流程圖、定義“藥物暴露”、選擇對照、研究結局評價、協變量 7 個方面提出建議和指導，詳見表 1。
表1
基于數據庫的觀察性研究設計步驟及內容
3.2.2 基于真實世界數據的觀察性研究統計分析
3.2.2.1 數據清理與預處理
數據清理和預處理一般包括數據核查與質疑、外部數據管理、數據審核、數據庫鎖定等過程。應事先制定數據管理計劃和數據核查計劃，規定數據清理的流程、需要核查的變量以及核查規則。針對中成藥真實世界研究不同來源的數據，需明確數據傳輸協議，包括數據類別、數據提供者、數據格式、傳輸方式、傳輸頻率等。并對不同來源數據進行質控，如傳輸測試、一致性核查等。數據盲態審核時應對所有數據質疑、脫落和方案偏離的病例、合并用藥和不良事件的發生情況以及分析數據集的劃分進行最終確認。完成數據清理后可鎖定數據庫。數據庫鎖定的流程、負責人及執行文件需要事先規定。數據庫鎖定后的解鎖和再鎖定，應事先規定并詳細說明其條件和流程。
3.2.2.2 統計分析
應事先制訂統計分析計劃，重點考慮分析集的確定、新變量的計算規則、是否需要在不同數據庫上進行數據鏈接及鏈接方法、缺失數據的處理、分組的劃分及依據、如何控制混雜、是否進行亞組分析或檢測交互作用、聯合用藥時如何控制藥物間相互作用、是否進行敏感性分析等。同時，需明確計劃使用的統計分析方法。需要區分探索性分析和確證性分析。事先明確主要指標和次要指標。為控制假陽性，建議采用合理的控制假陽性的多重比較的方法。在進行因果推斷時必須充分考慮其它因素的混雜。常用的方法有分層、匹配、多因素分析、傾向性評分等。
3.3 實效性試驗
3.3.1 研究設計要點
實效性試驗在本技術規范中僅指針對中成藥的實效性隨機對照試驗（pragmatic randomized controlled trial，pRCT），應基于研究目的來考慮研究場所、患者人群、干預措施，并結合中醫臨床特點等開展研究。
總體而言，實效性試驗的目的是為臨床或衛生政策決策提供證據，以期將干預措施納入實際臨床實踐中[9]。因此，實效性試驗實施場所和環境一般是能熟悉常規療法、應用所研究措施的常規醫療機構、基層醫療機構或其他機構。在研究關鍵要素的設定方面存在特殊考慮，具體如下。
3.3.1.1 研究對象
納入的對象通常應廣泛并切合臨床實際情況，可能包含研究疾病的不同階段、分期等，也可能涵蓋不同年齡層、各種生理病理狀態；對于中醫證候是否作為納入標準，需根據中成藥特點進行分析。患者的招募環境應盡量與干預措施的應用環境相吻合。
3.3.1.2 干預措施
此類試驗的設計通常是評價基于臨床診療的實際情況，在常規治療方法基礎上使用中成藥的效果。試驗中的干預措施一般應參照說明書使用，但醫生有主動權，比如根據患者情況可以調整中成藥的使用頻次或用量，也可以是幾種中成藥的聯合使用。實效性試驗評價的是干預措施的整體效果，而非干預各個因素的效果。
3.3.1.3 對照措施
根據研究目的不同，合理選擇對照措施，一般不采用安慰劑做對照。通常會采用加載研究設計，如常規療法、空白對照、西藥對照、同功效的中藥對照等對照類型。
3.3.1.4 結局
結局指標要與中成藥臨床優勢定位契合，通常測量干預的遠期療效、功能變化、生存質量、衛生經濟學指標及遠期終點事件等[10]。結局指標選擇要注重臨床優勢，優先考慮客觀指標。
3.3.1.5 隨訪
隨訪時間通過前期文獻分析和專家論證確定，確保干預時間足夠，并且測量時點也要事先確定。需有嚴謹、積極的患者隨訪管理方案和運行機制，提高患者隨訪依從性。
3.3.2 研究實施、數據管理與質量控制
實效性試驗實施涉及到的數據管理和質量控制與傳統隨機對照試驗基本原則是一致的。
3.3.2.1 研究者的招募
實效性試驗研究者招募應該制訂適當的遴選條件，例如研究資質、常規技術水平、診所規模、設備等。在試驗中應采取適當激勵措施保持研究者對試驗的興趣。
3.3.2.2 研究對象的招募、篩選和入組
與傳統解釋性 RCT 無明顯區別。
3.3.2.3 研究對象分配
建議采用嚴格的個體化隨機分組方法，確保分配隱藏。根據具體情況，可設立分層因素。
3.3.2.4 依從性
為保證患者持續接受干預和隨訪的依從性，應制訂和采取招募后患者持續參與研究的策略和有效措施，并盡量和臨床實踐保持一致。
3.3.2.5 研究隨訪
一般需進行結局的多時點測量，需有嚴謹、積極的患者隨訪管理方案和運行機制，提高患者隨訪依從性。若隨訪時間較長，隨訪數據的設計上應盡量簡潔、易獲取。
3.3.2.6 數據來源與獲取
基線、治療和隨訪數據可來自多種數據源，包括疾病登記系統、電子醫療記錄，通過電話、郵件等手段進行隨訪。建議制訂詳細數據管理計劃，包括監查、記錄患者依從性、干預方案違背情況、干擾、合并治療以及隨訪情況等。
3.3.3 統計分析
3.3.3.1 樣本量估算
樣本量估算與解釋性試驗無異。樣本量估算考慮的因素包括干預措施、對照措施的效應大小以及統計學要求。若是群組 pRCT，估算得出總體樣本量后，研究者需考慮根據患者招募、實施難度和費用等情況而調整群組數目和/或擴大群組大小。
3.3.3.2 數據分析
采用意向性治療（intention-to-treat，ITT）分析原則，并應事先制訂統計分析計劃。可根據“病”、“證”或“病證結合”研究模式的不同分析目的，適當考慮證候的分層或亞組分析、群組效應等。為分析中成藥不同療程、不同劑量及與常規療法的疊加作用，可以采用亞組分析，但需要事先明確。研究過程中試驗措施的靈活性可能也會引入隨機后混雜，應考慮采用適當方法校正。
4 基于真實世界數據的中成藥經濟學評價
4.1 研究類型
基于真實世界數據的中成藥經濟學評價研究類型包括基于回顧性設計的經濟學評價和基于前瞻性設計的經濟學評價。前者是通過既有的健康醫療數據（如醫療保險數據庫和醫院信息系統等）對擬評價藥品和對照藥的成本和效果進行比較分析，具有數據收集較便捷、時間和經濟成本較低、外部效度較高的優點。但存在數據質量、偏倚風險等問題。后者是根據研究所需的數據收集方案自行收集數據，涉及的成本和產出經濟學評價指標以及相應的數據來源、數據收集方式等均需事先確定，其數據質量可控，與研究設計的需求契合度較高，但對于大多數中成藥來說，需要較長觀察期來驗證實際效果，會增加研究時間和經濟成本。
研究者在對目標中成藥進行經濟學評價時，需根據研究目的、現有數據資源、研究成本等多個方面來確定可行的研究方案。
4.2 評價方法
藥物經濟學常用的評價方法包括成本-效果分析（cost effectiveness analysis，CEA）、成本-效用分析（cost utility analysis，CUA）、成本-效益分析（cost benefit analysis，CBA）和最小成本分析（cost minimization analysis，CMA）。對不同方法的選擇可參照《中國藥物經濟學評價指南（2020）》的推薦進行，通常情況下建議優先考慮 CUA。在選擇中成藥的經濟學評價方法時，應考慮中成藥本身特點、所研究的目標疾病及數據可獲得性。與西藥相比，中成藥療效常體現在整體和長期的健康結果改善，而非臨床指標或癥狀的短期顯著變化。中醫藥優勢病種也主要覆蓋非感染性慢性疾病、功能障礙性及某些病因病理復雜的疾病等。若條件允許，對于中成藥的藥物經濟性評價，推薦使用 CUA。
4.3 健康產出測量
在藥物經濟學評價中，健康產出分為效果、效用和效益三類。真實世界研究中的效果具有多樣性，既包含生理、生化以及癥狀改善等中間指標，也包含疾病事件的發生或死亡等終點指標[11]，數據可獲得的條件下，通常優先選擇終點指標。CUA 中的健康產出指標為質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALY），在報告 QALY 之前，應當先分別報告生存時間和健康效用值，推薦優先使用間接測量法測量健康效用值。間接測量法中常用的健康效用量表包括五維健康量表（EQ-5D）和六維健康調查簡表（SF-6D）等；對于兒童建議使用針對兒童的健康效用量表（如 EQ-5D-Y）。優先推薦使用具有中國人群效用積分體系的通用效用量表。QALY 和健康效用值是 CUA 的核心，在中成藥經濟學評價中應予以高度重視。尤其在基于前瞻性數據開展研究時，應將其作為關鍵結局指標進行收集。
在中成藥的經濟學評價中，為了得到客觀、科學、準確的研究結果，研究者應參考相關疾病診療指南并結合實際情況，盡可能地采用現代醫學公認的臨床終點指標，包括生存率和無進展生存期等。由于所評價的藥物為中成藥，除了使用現代醫學的療效評價標準外，研究者還可以結合中醫藥的特點，采用經過驗證的證候療效評價指標對療效進行評價。但需要注意，在考慮中醫藥特有的療效評價方式時，研究者應重視中醫證候評價的標準化和客觀化，盡量在研究中采用已驗證的證候評價標準或經過信度和效度科學考評的中醫癥狀或證候評測量表。
4.4 成本測量
成本分析主要包括成本確認和成本測量。成本確認與研究目的和研究角度相關，需要根據設定的目的和角度來定義本研究中應當納入的成本項目，包括直接成本、間接成本和隱性成本。其中直接醫療費用可通過實際消耗的醫療服務項目數量和單價計算，直接非醫療費用可通過典型樣本的調查來推測，而間接成本通常使用人力資本法進行計算[12]。具體計算方法可參考《中國藥物經濟學評價指南（2020）》。
在基于真實世界數據的中成藥藥物經濟學評價中，成本測量同樣面臨著比西藥更加復雜的過程，特別是在直接醫療成本中不良反應成本的確認方面。中成藥與西藥的作用機制不同，中成藥的不良反應不易明確和量化，可能導致成本被低估。研究者應盡量采用公認的不良反應因果關系評價標準，準確識別相關不良反應的成本。考慮到中醫藥治療的整體性和綜合性，當不能準確識別成本項目相關性時，推薦測量全因成本，即把患者發生的與所有醫療行為相關的成本均納入分析。
5 結語
真實世界研究作為一種重要的臨床研究理念，日益受到國內學者及決策者重視。國內外現有的真實世界技術指南或規范均以西藥評價為主，而中成藥是基于傳統中醫藥理論創制的現代劑型，是我國獨具特色的治療藥物，由于中西醫理論基礎和實際問題不同，開展臨床研究的方法亦存在差異。本指導原則基于中成藥特點，從研究問題的提出出發，圍繞前瞻性和回顧性觀察性研究設計，同時兼顧實效性隨機對照試驗，從中成藥有效性、安全性和經濟學評價角度制定符合國際標準的中成藥真實世界研究規范，將有力促進我國中成藥高質量臨床研究證據的產出和決策轉化。同時，在設計、實施、分析和解釋中成藥真實世界研究證據時，需要全面考慮真實世界研究可能存在的不足對結果的影響。另外，真實世界研究本身也處于快速發展時期。我們將時刻緊跟相關發展，在必要的時候對該指導原則進行更新。
1 前言
中成藥是重要的中醫藥干預手段之一，也是中醫藥現代化、產業化和國際化發展的重要載體。隨著循證醫學的發展和醫藥政策的日益完善，具有藥物基本屬性的中成藥研究需要不斷豐富臨床和經濟學證據，以適應臨床實踐、衛生決策和國際化發展的多樣化證據需求。開展中成藥上市后再評價研究，采用國際共識的臨床研究方法，生產中成藥臨床有效性、安全性和經濟性證據，有利于促進合理用藥，提高醫療質量、患者安全和資源使用效率，是解決現有中成藥所面臨挑戰的關鍵途徑。
近年來，真實世界研究的提出和興起，以及研究方法和技術平臺的逐步完善，為中成藥上市后再評價提供了新的思路和方法。為提升真實世界研究在中成藥評價與監管決策中的價值，促進真實世界證據在中成藥領域的應用，探索建立中醫藥獨特療效的評價技術，中國中藥協會在 2018 年 1 月正式立項開展《中國中成藥真實世界研究技術指導原則》（簡稱《指導原則》）團體標準研究。該研究項目由中國循證醫學中心、天津中醫藥大學循證醫學中心、廣州中醫藥大學/廣東省中醫院、首都醫科大學/北京兒童醫院、復旦大學公共衛生學院、北京大學公共衛生學院、天津大學藥學院、中國中藥協會藥物研究評價技術中心等跨學科、高水平學術機構共同完成。經過多次組內會商、專家共識、內部審校、外部征求意見后，于 2020 年 1 月定稿。
《中國中成藥真實世界研究技術指導原則》從研究問題的提出、研究總體策劃與數據來源的選擇、真實世界研究方法、經濟學評價的考慮以及真實研究的其他考量 5 個方面提出中成藥真實世界研究的技術要求及考量，適用于中成藥臨床研究者、生產企業及決策部門。為了讓更多讀者了解中成藥真實世界研究的總體框架和思路，專家組決定撰寫本文，對《指導原則》主旨內容作簡要介紹，以期幫助研究者更正確、科學地開展研究，推動我國中成藥上市后再評價工作發展，產出更多支撐中成藥優勢定位和產業發展的證據。
2 中成藥真實世界研究框架與總體策劃
中成藥真實世界研究是指圍繞中成藥的具體研究問題，綜合流行病學、生物統計學、信息學、藥物經濟學、中醫學、臨床醫學等多學科方法技術，基于真實世界數據開展的研究。因此，中成藥真實世界研究是以中成藥為評價目標，以真實世界數據為來源開展的臨床研究，并不特指某種具體的流行病學研究設計。
中成藥真實世界研究應以具體品種的實踐問題為中心，在研究開始前建立科學合理的研究框架，考慮的內容應至少包括以下 5 個方面。
2.1 明確研究問題
中成藥真實世界研究應首先提出具體的研究問題。這些研究問題應具有重要臨床和科學意義；未被既往研究所解決、首次被提出或研究結論存在爭議；符合倫理要求[1]；必須適用于實際臨床醫療和健康維護環境下，如評價中成藥的實際效果、中成藥的安全性、中成藥的臨床優勢及精準定位、中成藥的用法用量、中成藥與西藥的相互作用、中成藥的經濟性等。
所有的研究問題應在研究開始前設立。在建立研究問題時，應基于 PICOTS 或 PECOS 要素模式，包含：目標人群、目標中成藥、對照、關鍵結局、隨訪時間及研究環境等。
中成藥真實世界研究可分為“病”、“證”及“病證結合”三種模式[2]。中成藥真實世界研究應根據研究問題選擇相應的研究模式。“證”的研究，以證候為主線，可考慮或不考慮疾病，采用經過驗證的證候判斷標準篩選研究對象，以證候療效評價指標評價有效性。對“病證結合”模式的中成藥臨床研究，則需明確納入人群的疾病診斷標準、證候判斷標準，并明確中醫證候的療效評價指標。在真實世界中探索主治“病”或“病證結合”的臨床問題時，需有一定理論基礎、基于生物學等研究或基于中醫理論[3]。在評價中成藥療效時，還需考慮中成藥的臨床定位，即：是治療用藥還是預防用藥；是影響疾病進程還是改善癥狀；是聯合現有治療方法還是單獨使用等。
2.2 明確數據可得性、評估數據質量和目的相容性
圍繞研究問題，研究者應首先確定可能的數據來源，包括既有數據、需要主動收集的患者登記數據和實效性試驗數據等。
對既有數據，需要首先評估數據是否可得，如判定數據的所有權、使用權。進而圍繞研究問題，初步評估數據質量，考察現有數據是否能回答研究問題。例如，數據完整性、準確性、是否有充分的隨訪、是否存在關鍵變量等。對需要主動收集的數據（如隊列研究、實效性試驗數據），需要評估數據收集的可行性，以及獲取數據所需的資源、時間、具體措施，保證數據質量及滿足研究目的。
2.3 構建研究設計與統計分析總體策略
研究者應建立“真實世界研究思維”，即圍繞具體研究問題，根據數據實際情況，明確具體的研究設計和統計分析路徑。一個重要原則是：不同目的研究可能需要不同設計類型，即沒有一種設計類型適合所有的研究問題。在考慮研究問題（如有效性、安全性評價）與具體研究設計選擇時（如觀察性設計 vs. 實效性試驗），應考慮對證據強度的要求、資源的匹配度等；研究者應事先對選擇的數據資源、研究設計等進行綜合評估，預先評判最終形成的證據強度。研究者應采取謹慎態度，評判證據強度，尤其是在進行有效性和安全性的歸因推導方面。研究方案設計和統計分析計劃應該事先制訂，并進行公開發布。
2.4 組建研究團隊
高質量的真實世界研究團隊應至少包括臨床、方法學（主要包括臨床/藥物流行病、統計學、信息學、循證醫學）等多學科專家。臨床團隊中應包括中醫藥、西醫或中西醫結合臨床專家以及熟悉中醫機構日常實踐過程的技術人員。對于多中心前瞻性研究還需臨床研究管理和協調團隊，主要由具備臨床研究經驗的協調人員構成。建議設立臨床和方法學共同負責人，以保證臨床數據和研究質量。
2.5 倫理、知情同意和研究注冊
所有的中成藥真實世界研究均應遵照醫學倫理學相關要求（不限于赫爾辛基宣言）。其中，研究方案倫理審查和患者知情同意是重點內容。根據不同的研究設計方式，對知情同意的要求存在區別[4]。中成藥真實世界研究應進行研究注冊，以保障研究的透明性和科學性。
3 基于真實世界研究的中成藥安全性和有效性臨床評價
與常規臨床研究不同，真實世界研究更強調數據框架或數據庫搭建，并在此基礎上，根據具體研究問題，建立具體的研究設計、實施與分析方案。這些研究設計既可以是觀察性的，也可以采用對干預措施進行（隨機）分組的試驗性設計（簡稱實效性試驗）。
3.1 研究型數據庫的構建
經典的真實世界數據包含兩大類：①常規收集的醫療數據，如醫院電子病歷數據（electronic medical record，EMR）、醫保數據、健康檔案、死亡登記數據等。這些數據在研究開始前已經存在，數據的產生是基于臨床或管理目的，并非基于研究目的；②基于預先設定的研究目的，圍繞疾病、產品或服務模式額外主動收集研究數據[5]。基于不同來源的真實世界數據，構建可用于研究的研究型數據庫是開展中成藥真實世界研究的前提，也是真實世界研究數據管理的重要環節。
3.1.1 基于常規收集醫療數據的研究型數據庫構建
構建該類數據庫包括 3 個步驟[6]。
3.1.1.1 總體策劃
即根據研究目的選擇合適的數據源及數據提取方式。對數據選擇的考量包括：確定數據類型、評估數據質量、確定源數據的可及性，尤其需考慮既有數據是否有中醫證候的相關信息及其完整性和準確性；根據擬提取的信息量及變量特征決定數據提取方式，包括基于信息技術的數據挖掘、人工病歷收集或兩者結合。
3.1.1.2 總體設計
包括確定研究方案及制定數據提取方案。數據提取方案需基于一定研究目的或具體研究問題，充分了解數據庫結構、鏈接情況及存在變量，確定研究所需變量及存儲模塊。確定研究相關變量需充分考慮研究可能涉及的所有相關變量，核心在于全面獲取。中成藥臨床應用常存在適應證多樣的現象，因此需充分考慮研究用藥適應證（功能主治），如疾病診斷是采用西醫標準或中醫證候標準，需列出具體疾病名稱及識別方式。
3.1.1.3 數據治理
從分散、雜亂無章的原始數據或集成數據中，針對研究目的提取相關數據，采用患者唯一識別碼將相互割裂的數據鏈接互通，并制定一定的標準進行數據標準化、結構化處理，疾病診斷建議以 ICD-11 為依據實現規整統一，以得到可以用于研究的數據庫或數據集。
3.1.2 基于主動收集醫療數據的研究型數據庫構建
構建該類數據庫包括 3 個部分[7]。
3.1.2.1 總體策劃
首先，由于至少部分數據需要主動收集，時間和經濟成本較高，研究者開始研究前應明確研究目的，確定研究所需的關鍵變量，判斷研究關鍵變量是否存在以及數據質量，明確額外主動收集數據的必要性。
3.1.2.2 總體設計
研究者應明確核心數據的種類、來源及關鍵變量，并考慮數據來源的可行性和成本及時間投入；除了需要主動收集的數據，其余數據可以來源于常規收集的醫療數據；撰寫研究計劃書，應至少包括：研究目的、研究內容、研究團隊及其職責、如何獲得研究對象、研究對象納入和排除標準、如何開展隨訪、數據來源、數據收集方法、收集流程、數據變量定義和規則、研究進度安排、質量控制措施等。除了中成藥品名、廠家、批號、用法用量等信息外，由于患者登記可以主動收集患者數據，因此可獲得關于患者合并癥、合并用藥的多種信息，尤其是院外用藥，能為開展中成藥安全性和有效性評價提供重要數據來源。
3.1.2.3 研究型數據庫的構建
此部分涉及患者管理和數據收集兩個部分。患者管理流程包括確定目標人群、設定納入排除標準、招募患者、隨訪和維持；數據收集流程包括制作病例報告表、制定標準化的數據收集手冊、制作在線數據收集系統、開展預試驗、開展調查員培訓、數據提取、數據錄入、數據審核、數據清理和數據儲存。上述流程是基于主動收集數據構建研究型數據庫的主要步驟，但在不同的環境中、基于不同的研究目的和數據來源，數據庫構建流程可能存在差異。
無論采用常規收集還是主動收集的醫療數據構建研究型數據庫，在數據管理過程中，均應保存原始數據，記錄詳細的數據清理規則及數據處理流程，以保證研究透明和可重復性。此外，還應采用有效措施，如對電子數據加密、去除患者識別信息、設置數據處理權限等方式，保證患者隱私及數據安全。
3.2 基于數據庫的觀察性研究設計與統計方法
3.2.1 基于數據庫的觀察性研究設計
研究者在設計基于真實世界數據開展觀察性研究時，應嚴格定義每一項研究要素，以降低偏倚風險，提高因果推斷的真實性。本技術指導主要在選擇設計類型、定義研究人群、繪制研究對象流程圖、定義“藥物暴露”、選擇對照、研究結局評價、協變量 7 個方面提出建議和指導，詳見表 1。
表1
基于數據庫的觀察性研究設計步驟及內容
3.2.2 基于真實世界數據的觀察性研究統計分析
3.2.2.1 數據清理與預處理
數據清理和預處理一般包括數據核查與質疑、外部數據管理、數據審核、數據庫鎖定等過程。應事先制定數據管理計劃和數據核查計劃，規定數據清理的流程、需要核查的變量以及核查規則。針對中成藥真實世界研究不同來源的數據，需明確數據傳輸協議，包括數據類別、數據提供者、數據格式、傳輸方式、傳輸頻率等。并對不同來源數據進行質控，如傳輸測試、一致性核查等。數據盲態審核時應對所有數據質疑、脫落和方案偏離的病例、合并用藥和不良事件的發生情況以及分析數據集的劃分進行最終確認。完成數據清理后可鎖定數據庫。數據庫鎖定的流程、負責人及執行文件需要事先規定。數據庫鎖定后的解鎖和再鎖定，應事先規定并詳細說明其條件和流程。
3.2.2.2 統計分析
應事先制訂統計分析計劃，重點考慮分析集的確定、新變量的計算規則、是否需要在不同數據庫上進行數據鏈接及鏈接方法、缺失數據的處理、分組的劃分及依據、如何控制混雜、是否進行亞組分析或檢測交互作用、聯合用藥時如何控制藥物間相互作用、是否進行敏感性分析等。同時，需明確計劃使用的統計分析方法。需要區分探索性分析和確證性分析。事先明確主要指標和次要指標。為控制假陽性，建議采用合理的控制假陽性的多重比較的方法。在進行因果推斷時必須充分考慮其它因素的混雜。常用的方法有分層、匹配、多因素分析、傾向性評分等。
3.3 實效性試驗
3.3.1 研究設計要點
實效性試驗在本技術規范中僅指針對中成藥的實效性隨機對照試驗（pragmatic randomized controlled trial，pRCT），應基于研究目的來考慮研究場所、患者人群、干預措施，并結合中醫臨床特點等開展研究。
總體而言，實效性試驗的目的是為臨床或衛生政策決策提供證據，以期將干預措施納入實際臨床實踐中[9]。因此，實效性試驗實施場所和環境一般是能熟悉常規療法、應用所研究措施的常規醫療機構、基層醫療機構或其他機構。在研究關鍵要素的設定方面存在特殊考慮，具體如下。
3.3.1.1 研究對象
納入的對象通常應廣泛并切合臨床實際情況，可能包含研究疾病的不同階段、分期等，也可能涵蓋不同年齡層、各種生理病理狀態；對于中醫證候是否作為納入標準，需根據中成藥特點進行分析。患者的招募環境應盡量與干預措施的應用環境相吻合。
3.3.1.2 干預措施
此類試驗的設計通常是評價基于臨床診療的實際情況，在常規治療方法基礎上使用中成藥的效果。試驗中的干預措施一般應參照說明書使用，但醫生有主動權，比如根據患者情況可以調整中成藥的使用頻次或用量，也可以是幾種中成藥的聯合使用。實效性試驗評價的是干預措施的整體效果，而非干預各個因素的效果。
3.3.1.3 對照措施
根據研究目的不同，合理選擇對照措施，一般不采用安慰劑做對照。通常會采用加載研究設計，如常規療法、空白對照、西藥對照、同功效的中藥對照等對照類型。
3.3.1.4 結局
結局指標要與中成藥臨床優勢定位契合，通常測量干預的遠期療效、功能變化、生存質量、衛生經濟學指標及遠期終點事件等[10]。結局指標選擇要注重臨床優勢，優先考慮客觀指標。
3.3.1.5 隨訪
隨訪時間通過前期文獻分析和專家論證確定，確保干預時間足夠，并且測量時點也要事先確定。需有嚴謹、積極的患者隨訪管理方案和運行機制，提高患者隨訪依從性。
3.3.2 研究實施、數據管理與質量控制
實效性試驗實施涉及到的數據管理和質量控制與傳統隨機對照試驗基本原則是一致的。
3.3.2.1 研究者的招募
實效性試驗研究者招募應該制訂適當的遴選條件，例如研究資質、常規技術水平、診所規模、設備等。在試驗中應采取適當激勵措施保持研究者對試驗的興趣。
3.3.2.2 研究對象的招募、篩選和入組
與傳統解釋性 RCT 無明顯區別。
3.3.2.3 研究對象分配
建議采用嚴格的個體化隨機分組方法，確保分配隱藏。根據具體情況，可設立分層因素。
3.3.2.4 依從性
為保證患者持續接受干預和隨訪的依從性，應制訂和采取招募后患者持續參與研究的策略和有效措施，并盡量和臨床實踐保持一致。
3.3.2.5 研究隨訪
一般需進行結局的多時點測量，需有嚴謹、積極的患者隨訪管理方案和運行機制，提高患者隨訪依從性。若隨訪時間較長，隨訪數據的設計上應盡量簡潔、易獲取。
3.3.2.6 數據來源與獲取
基線、治療和隨訪數據可來自多種數據源，包括疾病登記系統、電子醫療記錄，通過電話、郵件等手段進行隨訪。建議制訂詳細數據管理計劃，包括監查、記錄患者依從性、干預方案違背情況、干擾、合并治療以及隨訪情況等。
3.3.3 統計分析
3.3.3.1 樣本量估算
樣本量估算與解釋性試驗無異。樣本量估算考慮的因素包括干預措施、對照措施的效應大小以及統計學要求。若是群組 pRCT，估算得出總體樣本量后，研究者需考慮根據患者招募、實施難度和費用等情況而調整群組數目和/或擴大群組大小。
3.3.3.2 數據分析
采用意向性治療（intention-to-treat，ITT）分析原則，并應事先制訂統計分析計劃。可根據“病”、“證”或“病證結合”研究模式的不同分析目的，適當考慮證候的分層或亞組分析、群組效應等。為分析中成藥不同療程、不同劑量及與常規療法的疊加作用，可以采用亞組分析，但需要事先明確。研究過程中試驗措施的靈活性可能也會引入隨機后混雜，應考慮采用適當方法校正。
4 基于真實世界數據的中成藥經濟學評價
4.1 研究類型
基于真實世界數據的中成藥經濟學評價研究類型包括基于回顧性設計的經濟學評價和基于前瞻性設計的經濟學評價。前者是通過既有的健康醫療數據（如醫療保險數據庫和醫院信息系統等）對擬評價藥品和對照藥的成本和效果進行比較分析，具有數據收集較便捷、時間和經濟成本較低、外部效度較高的優點。但存在數據質量、偏倚風險等問題。后者是根據研究所需的數據收集方案自行收集數據，涉及的成本和產出經濟學評價指標以及相應的數據來源、數據收集方式等均需事先確定，其數據質量可控，與研究設計的需求契合度較高，但對于大多數中成藥來說，需要較長觀察期來驗證實際效果，會增加研究時間和經濟成本。
研究者在對目標中成藥進行經濟學評價時，需根據研究目的、現有數據資源、研究成本等多個方面來確定可行的研究方案。
4.2 評價方法
藥物經濟學常用的評價方法包括成本-效果分析（cost effectiveness analysis，CEA）、成本-效用分析（cost utility analysis，CUA）、成本-效益分析（cost benefit analysis，CBA）和最小成本分析（cost minimization analysis，CMA）。對不同方法的選擇可參照《中國藥物經濟學評價指南（2020）》的推薦進行，通常情況下建議優先考慮 CUA。在選擇中成藥的經濟學評價方法時，應考慮中成藥本身特點、所研究的目標疾病及數據可獲得性。與西藥相比，中成藥療效常體現在整體和長期的健康結果改善，而非臨床指標或癥狀的短期顯著變化。中醫藥優勢病種也主要覆蓋非感染性慢性疾病、功能障礙性及某些病因病理復雜的疾病等。若條件允許，對于中成藥的藥物經濟性評價，推薦使用 CUA。
4.3 健康產出測量
在藥物經濟學評價中，健康產出分為效果、效用和效益三類。真實世界研究中的效果具有多樣性，既包含生理、生化以及癥狀改善等中間指標，也包含疾病事件的發生或死亡等終點指標[11]，數據可獲得的條件下，通常優先選擇終點指標。CUA 中的健康產出指標為質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALY），在報告 QALY 之前，應當先分別報告生存時間和健康效用值，推薦優先使用間接測量法測量健康效用值。間接測量法中常用的健康效用量表包括五維健康量表（EQ-5D）和六維健康調查簡表（SF-6D）等；對于兒童建議使用針對兒童的健康效用量表（如 EQ-5D-Y）。優先推薦使用具有中國人群效用積分體系的通用效用量表。QALY 和健康效用值是 CUA 的核心，在中成藥經濟學評價中應予以高度重視。尤其在基于前瞻性數據開展研究時，應將其作為關鍵結局指標進行收集。
在中成藥的經濟學評價中，為了得到客觀、科學、準確的研究結果，研究者應參考相關疾病診療指南并結合實際情況，盡可能地采用現代醫學公認的臨床終點指標，包括生存率和無進展生存期等。由于所評價的藥物為中成藥，除了使用現代醫學的療效評價標準外，研究者還可以結合中醫藥的特點，采用經過驗證的證候療效評價指標對療效進行評價。但需要注意，在考慮中醫藥特有的療效評價方式時，研究者應重視中醫證候評價的標準化和客觀化，盡量在研究中采用已驗證的證候評價標準或經過信度和效度科學考評的中醫癥狀或證候評測量表。
4.4 成本測量
成本分析主要包括成本確認和成本測量。成本確認與研究目的和研究角度相關，需要根據設定的目的和角度來定義本研究中應當納入的成本項目，包括直接成本、間接成本和隱性成本。其中直接醫療費用可通過實際消耗的醫療服務項目數量和單價計算，直接非醫療費用可通過典型樣本的調查來推測，而間接成本通常使用人力資本法進行計算[12]。具體計算方法可參考《中國藥物經濟學評價指南（2020）》。
在基于真實世界數據的中成藥藥物經濟學評價中，成本測量同樣面臨著比西藥更加復雜的過程，特別是在直接醫療成本中不良反應成本的確認方面。中成藥與西藥的作用機制不同，中成藥的不良反應不易明確和量化，可能導致成本被低估。研究者應盡量采用公認的不良反應因果關系評價標準，準確識別相關不良反應的成本。考慮到中醫藥治療的整體性和綜合性，當不能準確識別成本項目相關性時，推薦測量全因成本，即把患者發生的與所有醫療行為相關的成本均納入分析。
5 結語
真實世界研究作為一種重要的臨床研究理念，日益受到國內學者及決策者重視。國內外現有的真實世界技術指南或規范均以西藥評價為主，而中成藥是基于傳統中醫藥理論創制的現代劑型，是我國獨具特色的治療藥物，由于中西醫理論基礎和實際問題不同，開展臨床研究的方法亦存在差異。本指導原則基于中成藥特點，從研究問題的提出出發，圍繞前瞻性和回顧性觀察性研究設計，同時兼顧實效性隨機對照試驗，從中成藥有效性、安全性和經濟學評價角度制定符合國際標準的中成藥真實世界研究規范，將有力促進我國中成藥高質量臨床研究證據的產出和決策轉化。同時，在設計、實施、分析和解釋中成藥真實世界研究證據時，需要全面考慮真實世界研究可能存在的不足對結果的影響。另外，真實世界研究本身也處于快速發展時期。我們將時刻緊跟相關發展，在必要的時候對該指導原則進行更新。
