引用本文： 張進霖, 奚小冰. 非甾體類抗炎藥治療網球肘療效的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(9): 1069-1074. doi: 10.7507/1672-2531.202001042 復制
網球肘，又稱肱骨外上髁炎，因網球運動員多發而得名，主要表現為肘部肱骨外上髁處局限性疼痛，且伸腕及前臂旋轉功能受到影響的慢性勞損性疾病[1]。有研究表明其好發人群為 40～60 歲的成年人，男性和女性均受影響[2]。對于網球肘的發病機制目前尚無共識，治療方法多樣，尚無金標準療法，且治療后易復發。網球肘的臨床治療主要以保守治療為主，約 90% 的患者采用保守治療有效[3]。保守治療的方法包括外固定、針灸、推拿、藥物口服及外用、藥物（皮質類固醇、玻璃酸鈉、自體血液制品、肉毒桿菌毒素、組織工程細胞等）注射、冷凍、體外震動波和激光等。在眾多治療方法中，非甾體抗炎藥是目前臨床較常應用的藥物之一[4]。但目前對于網球肘的發病機制中有無炎性介質參與仍存在較大爭議[5-8]。非甾體抗炎藥治療網球肘是否有效，結論也不一致[9, 10]。因此，本研究系統評價非甾體抗炎藥治療網球肘的有效性，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
網球肘患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：使用非甾體抗炎藥；對照組：使用安慰劑或其他治療方法。
1.1.4 結局指標
① 有效率，包含治療前后癥狀評估或疼痛改善；② 治療前后視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）差值。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法獲取全文或無可用數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、VIP、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集非甾體抗炎藥治療網球肘的 RCT，檢索時限均從建庫至 2019 年 5 月。同時手工檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，中文檢索詞包括：網球肘、肱骨外上髁炎、非甾體抗炎藥等；英文檢索詞包括：anti-inflammatory agents、non-steroidal、NSAIDS、tennis elbow、lateral epicondylitis 等。以 The Cochrane Library 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評價工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 152 篇，經逐層篩選，最終納入 8 個 RCT[11-18]，包括 595 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 有效率
2.3.1.1 非甾體抗炎藥 vs. 安慰劑對照
共納入 2 個 RCT[14, 15]，包括 162 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：非甾體抗炎藥與安慰劑治療網球肘有效率的差異無統計學意義［RR=1.10，95%CI（0.89，1.35），P=0.39］（圖 2）。
圖2
非甾體抗炎藥與安慰劑有效率比較的 Meta 分析
2.3.1.2 非甾體抗炎藥 vs. 非安慰劑對照
共納入 2 個 RCT[11, 12]，包括 124 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：非甾體抗炎藥與非安慰劑對照治療網球肘有效率的差異無統計學意義［RR=0.88，95%CI（0.77，1.00），P=0.06］（圖 3）。
圖3
非甾體抗炎藥與非安慰劑對照有效率比較的 Meta 分析
2.3.2 VAS 評分差值
由于納入研究只提供了治療前、治療后均值和方差的數據，通過計算公式得到治療前后差值的均值及方差[19]。
2.3.2.1 非甾體抗炎藥 vs. 非安慰劑對照
共納入 4 個 RCT[12, 13, 17, 18]，包括 241 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：與非安慰劑對照相比，非甾體抗炎藥治療前后 VAS 評分差值更小［MD=?1.41，95%CI（?2.28，?0.53），P=0.002］（圖 4）。剔除 Polat 等[17]的研究后，異質性明顯下降，提示該研究可能是異質性來源。剔除該研究后，合并分析結果并未發生方向性改變，提示結果較穩定。
圖4
治療前后 VAS 評分差值 Meta 分析
2.3.2.2 非甾體抗炎藥 vs. 安慰劑對照
僅納入 1 個 RCT[16]，包括 128 例患者，其結果顯示，與安慰劑比較，非甾體抗炎藥治療前后 VAS 評分差值更大［MD=1.39，95%CI（0.46，2.32），P<0.001］。
3 討論
對于網球肘發病機制，目前主要存在兩種觀點：肌腱退變學說和炎癥介質學說[20]。退變學說認為，肌腱病是過度使用肌腱后引起的肌腱退行性病變，與膠原變性、微循環障礙或血管成纖維細胞增生相關[21-23]，并無炎癥介質參與。Alfredson 等[24]采用體內微透析技術檢測網球肘患者前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）水平，未發現 PGE2 升高的任何炎癥征象。Oskarsson 等[25]采用激光多普勒血流儀系統技術記錄肌肉和皮膚在穩定溫度條件下的血流，發現患側肌肉內血流量顯著降低，患側與對照側皮膚血流量或溫度無差異。因此，支持微循環和厭氧代謝降低是側上髁炎癥狀的原因。而炎癥介質學說認為，肌腱在過度使用后會產生炎癥介質，炎癥介質介導肌腱變性，在肌腱病變過程中起重要作用。Khan[26]等通過 PGE2 注射肌腱周圍，發現可以導致肌腱外基質變性。因此認為炎癥介質介導肌腱細胞凋亡和肌腱變性在肌腱病中扮演了重要作用。而非甾體抗炎藥的作用機制正是通過抑制環氧化酶（cyclooxygenase，COX）活性，減少 PG 合成，從而起到抗炎和止痛等作用[27]。
由于網球肘的發病機制不清，目前臨床治療網球肘的方法并不統一，非甾體類抗炎藥是目前廣泛應用于臨床的治療方法之一。但其治療網球肘的臨床療效并不穩定，尚缺乏令人信服的證據[4]。本研究系統檢索當前可獲得的已發表 RCT，采用 Meta 分析方法發現，相較于安慰劑和非安慰劑對照，非甾體抗炎藥對于網球肘的治療并無明顯優勢。非甾體類抗炎藥對患者的癥狀和疼痛改善，可能優于安慰劑，但不及紅外磁療、耳穴艾灸和其它藥物。
目前，網球肘臨床研究的結局指標評價體系尚缺乏公認金標準。常見評價工具包括：肘關節功能相關量表、無痛握力、壓力疼痛閾值、VAS 評分、Mayo 肘關節功能評分、上肢功能障礙評分和 Verhaar 標準等。有研究發現，臨床常用的評分量表多達 15 種[28]。結局指標評價工具的多樣性、復雜性，極大影響了研究數據的統計和分析。此外，網球肘患者依從性對研究結果的影響巨大，但當前研究對此卻很少關注。
本研究的局限性：① 納入研究數量較少，干預措施并不完全一致，但無法進一步分析，導致結論的準確性不高；② 部分研究未報告隨機方法，未采用盲法和分配隱藏，可能存在選擇、實施和測量等偏倚；③ 由于當前評價體系尚缺乏統一標準，本文僅選用了有效率和 VAS 評分差值這 2 種結局指標，對結果的評價無法全面反應干預措施的效果。
綜上所述，當前證據表明，非甾體抗炎藥治療網球肘療效不確定，癥狀改善可能優于安慰劑，但不及其它治療方法。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
網球肘，又稱肱骨外上髁炎，因網球運動員多發而得名，主要表現為肘部肱骨外上髁處局限性疼痛，且伸腕及前臂旋轉功能受到影響的慢性勞損性疾病[1]。有研究表明其好發人群為 40～60 歲的成年人，男性和女性均受影響[2]。對于網球肘的發病機制目前尚無共識，治療方法多樣，尚無金標準療法，且治療后易復發。網球肘的臨床治療主要以保守治療為主，約 90% 的患者采用保守治療有效[3]。保守治療的方法包括外固定、針灸、推拿、藥物口服及外用、藥物（皮質類固醇、玻璃酸鈉、自體血液制品、肉毒桿菌毒素、組織工程細胞等）注射、冷凍、體外震動波和激光等。在眾多治療方法中，非甾體抗炎藥是目前臨床較常應用的藥物之一[4]。但目前對于網球肘的發病機制中有無炎性介質參與仍存在較大爭議[5-8]。非甾體抗炎藥治療網球肘是否有效，結論也不一致[9, 10]。因此，本研究系統評價非甾體抗炎藥治療網球肘的有效性，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
網球肘患者，其種族、國籍、病程不限。
1.1.3 干預措施
試驗組：使用非甾體抗炎藥；對照組：使用安慰劑或其他治療方法。
1.1.4 結局指標
① 有效率，包含治療前后癥狀評估或疼痛改善；② 治療前后視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）差值。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無法獲取全文或無可用數據。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、VIP、CNKI 和 WanFang Data 數據庫，搜集非甾體抗炎藥治療網球肘的 RCT，檢索時限均從建庫至 2019 年 5 月。同時手工檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，中文檢索詞包括：網球肘、肱骨外上髁炎、非甾體抗炎藥等；英文檢索詞包括：anti-inflammatory agents、non-steroidal、NSAIDS、tennis elbow、lateral epicondylitis 等。以 The Cochrane Library 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評價工具。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（mean difference，MD）為效應分析統計量，二分類變量采用風險比（risk ratio，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 152 篇，經逐層篩選，最終納入 8 個 RCT[11-18]，包括 595 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 有效率
2.3.1.1 非甾體抗炎藥 vs. 安慰劑對照
共納入 2 個 RCT[14, 15]，包括 162 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：非甾體抗炎藥與安慰劑治療網球肘有效率的差異無統計學意義［RR=1.10，95%CI（0.89，1.35），P=0.39］（圖 2）。
圖2
非甾體抗炎藥與安慰劑有效率比較的 Meta 分析
2.3.1.2 非甾體抗炎藥 vs. 非安慰劑對照
共納入 2 個 RCT[11, 12]，包括 124 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：非甾體抗炎藥與非安慰劑對照治療網球肘有效率的差異無統計學意義［RR=0.88，95%CI（0.77，1.00），P=0.06］（圖 3）。
圖3
非甾體抗炎藥與非安慰劑對照有效率比較的 Meta 分析
2.3.2 VAS 評分差值
由于納入研究只提供了治療前、治療后均值和方差的數據，通過計算公式得到治療前后差值的均值及方差[19]。
2.3.2.1 非甾體抗炎藥 vs. 非安慰劑對照
共納入 4 個 RCT[12, 13, 17, 18]，包括 241 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：與非安慰劑對照相比，非甾體抗炎藥治療前后 VAS 評分差值更小［MD=?1.41，95%CI（?2.28，?0.53），P=0.002］（圖 4）。剔除 Polat 等[17]的研究后，異質性明顯下降，提示該研究可能是異質性來源。剔除該研究后，合并分析結果并未發生方向性改變，提示結果較穩定。
圖4
治療前后 VAS 評分差值 Meta 分析
2.3.2.2 非甾體抗炎藥 vs. 安慰劑對照
僅納入 1 個 RCT[16]，包括 128 例患者，其結果顯示，與安慰劑比較，非甾體抗炎藥治療前后 VAS 評分差值更大［MD=1.39，95%CI（0.46，2.32），P<0.001］。
3 討論
對于網球肘發病機制，目前主要存在兩種觀點：肌腱退變學說和炎癥介質學說[20]。退變學說認為，肌腱病是過度使用肌腱后引起的肌腱退行性病變，與膠原變性、微循環障礙或血管成纖維細胞增生相關[21-23]，并無炎癥介質參與。Alfredson 等[24]采用體內微透析技術檢測網球肘患者前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）水平，未發現 PGE2 升高的任何炎癥征象。Oskarsson 等[25]采用激光多普勒血流儀系統技術記錄肌肉和皮膚在穩定溫度條件下的血流，發現患側肌肉內血流量顯著降低，患側與對照側皮膚血流量或溫度無差異。因此，支持微循環和厭氧代謝降低是側上髁炎癥狀的原因。而炎癥介質學說認為，肌腱在過度使用后會產生炎癥介質，炎癥介質介導肌腱變性，在肌腱病變過程中起重要作用。Khan[26]等通過 PGE2 注射肌腱周圍，發現可以導致肌腱外基質變性。因此認為炎癥介質介導肌腱細胞凋亡和肌腱變性在肌腱病中扮演了重要作用。而非甾體抗炎藥的作用機制正是通過抑制環氧化酶（cyclooxygenase，COX）活性，減少 PG 合成，從而起到抗炎和止痛等作用[27]。
由于網球肘的發病機制不清，目前臨床治療網球肘的方法并不統一，非甾體類抗炎藥是目前廣泛應用于臨床的治療方法之一。但其治療網球肘的臨床療效并不穩定，尚缺乏令人信服的證據[4]。本研究系統檢索當前可獲得的已發表 RCT，采用 Meta 分析方法發現，相較于安慰劑和非安慰劑對照，非甾體抗炎藥對于網球肘的治療并無明顯優勢。非甾體類抗炎藥對患者的癥狀和疼痛改善，可能優于安慰劑，但不及紅外磁療、耳穴艾灸和其它藥物。
目前，網球肘臨床研究的結局指標評價體系尚缺乏公認金標準。常見評價工具包括：肘關節功能相關量表、無痛握力、壓力疼痛閾值、VAS 評分、Mayo 肘關節功能評分、上肢功能障礙評分和 Verhaar 標準等。有研究發現，臨床常用的評分量表多達 15 種[28]。結局指標評價工具的多樣性、復雜性，極大影響了研究數據的統計和分析。此外，網球肘患者依從性對研究結果的影響巨大，但當前研究對此卻很少關注。
本研究的局限性：① 納入研究數量較少，干預措施并不完全一致，但無法進一步分析，導致結論的準確性不高；② 部分研究未報告隨機方法，未采用盲法和分配隱藏，可能存在選擇、實施和測量等偏倚；③ 由于當前評價體系尚缺乏統一標準，本文僅選用了有效率和 VAS 評分差值這 2 種結局指標，對結果的評價無法全面反應干預措施的效果。
綜上所述，當前證據表明，非甾體抗炎藥治療網球肘療效不確定，癥狀改善可能優于安慰劑，但不及其它治療方法。受納入研究數量和質量限制，上述結論尚需開展更多高質量研究予以驗證。
