闡述中醫藥臨床有效性證據庫（TCM-CED）的構建與應用，為中醫藥研究證據鏈提供支持。構建過程主要包括：專家團隊組建、TCM-CED 功能模塊設計、證據采集、質量控制等。TCM-CED 應用內容包括：中成藥系統評價/Meta 分析自動生成、中醫藥優勢病種證據報告自動生成、中成藥證據指數自動運算、優化中醫藥研究結局指標、中醫藥研究方法學和報告質量跟蹤、促進中醫藥證據國際傳播等。隨著信息技術與人工智能的快速發展，TCM-CED 將實現中醫藥全方位證據鏈構建及全過程自動化。
引用本文： 楊豐文, 龐博, 歐益, 季昭臣, 田金徽, 杜亮, 王虎城, 鄭文科, 張俊華. 中醫藥臨床有效性證據庫構建與應用. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(3): 308-312. doi: 10.7507/1672-2531.201912101 復制
2019 年 10 月 25 日，全國中醫藥大會召開[1]；10 月 26 日，《中共中央 國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》（以下簡稱《意見》）發布。《意見》明確指出，要“綜合運用循證醫學等方法，加大中成藥上市后評價工作力度”、“加快中醫藥循證醫學中心建設，用 3 年左右時間，篩選 50 個中醫治療優勢病種和 100 項適宜技術、100 個療效獨特的中藥品種，以充分彰顯中醫藥在疾病治療中的優勢”[2]。
循證醫學相關的證據評價和轉化技術體系已引起醫學決策模式的巨大變革，在衛生政策、醫療實踐、醫療保險、醫藥科研、醫學教育和新藥開發等方面均產生了重大影響。而循證實踐的關鍵在于證據平臺支撐。我國循證醫學起步發展較晚，證據平臺建設相對滯后。特別是中醫藥研究領域，缺少專業化、結構化、高效率的證據收集與轉化平臺，導致證據利用效率低下，不能滿足現實需求。因此，亟需建成具有我國自主知識產權并與國際接軌的證據系統，保障中醫藥證據產出的效率和質量，在臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）設計優化、核心指標集研究、臨床問題發現等方面發揮科學價值，為中醫藥臨床指南和說明書修訂以及基藥目錄、醫保目錄等篩選提供證據支撐，促進更多高質量中醫藥臨床證據的產出，服務中藥產業發展。
天津中醫藥大學與四川大學華西醫院中國循證醫學中心、蘭州大學等單位開展合作，致力于循證醫學方法在中醫藥循證實踐中的應用，開展了系列循證中醫藥方法創新研究，建成了中醫藥循證研究證據庫系統（evidence database system，EVDS），并產生了階段性成果[3, 4]。EVDS 包括中醫藥臨床有效性證據庫（clinical evidence database of traditional Chinese medicine，TCM-CED）、中藥臨床安全性證據庫、針灸臨床證據庫和中藥臨床指南數據庫，其中 TCM-CED 已經建設完成并投入運營。本文針對 TCM-CED 構建與應用進行介紹。
1 TCM-CED 搭建
1.1 團隊組建
專家團隊構成包括中醫臨床專家、循證醫學方法學家、信息技術專家等。專家主要來源于天津中醫藥大學、四川大學、蘭州大學、中國科學院自動化研究所等單位。
1.2 功能模塊關鍵技術
采用頂層設計證據庫架構并完成大數據平臺搭建，實現證據檢索、提取、存儲、清洗、分析和輸出的相關模塊開發，并適應智能化技術應用需要。主要涉及到以下模塊。
1.2.1 數據模塊
包括受試者信息（疾病、樣本、人口學信息）、研究模型、干預方法、對照措施、結局指標（臨床指標、藥理學指標、基因指標、評價時點）和研究數據等。
1.2.2 數據清洗
包括數據集成、數據清洗、數據標化、數據轉存與管理等。
1.2.3 分析模塊
包括描述性分析、質量分析、Meta 分析、漏斗圖分析、證據鏈分析。
1.2.4 質量模塊
包括 Cochrane 偏倚風險評估工具（risk of bias，ROB）、臨床試驗報告統一標準（consolidated standards of reporting trials，CONSORT）等。
1.2.5 證據報告
輸出系統評價、說明書、指南共識、醫保/基藥等所需的證據報告。
1.2.6 證據檢索
支持關鍵詞、國際疾病分類第 11 版（international classification of diseases-11th revision，ICD-11）、干預措施、研究類型等檢索方式。
1.2.7 接口模塊
包括大數據清洗平臺的接口、人工智能自動提取模塊的接口等。
1.2.8 智能終端
支持蘋果、安卓等多種類型終端的證據輸出。
1.2.9 系統管理
包括系統管理、日志管理、參數管理、字典管理、角色管理、權限管理、密鑰管理等平臺基礎支撐性功能。
1.3 證據采集和入庫
1.3.1 證據范疇
目前已收錄基本藥物目錄中成藥部分、社保藥物目錄中成藥部分、中藥注射劑相關 RCT。今后將逐步收錄相關中成藥的基礎研究，以構成完整證據鏈。
1.3.2 證據檢索與篩選
針對中醫藥臨床研究，主要關注療效和安全性的 RCT。選擇中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、中國知網（CNKI）、維普數據（VIP）、萬方數據（WanFang Data）、中國科學引文數據庫等中文數據庫，PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、OVID、EBSCOhost、Scopus 等外文數據庫和臨床試驗注冊平臺作為檢索資源（圖 1）。檢索策略主要基于疾病名稱和研究設計進行構建。制定納入/排除標準，依據該標準對檢索獲得的文獻進行篩選，對同一篇文獻的篩選由兩名評價員獨立進行，若有分歧討論解決，必要時需與第三位評價員討論協商確定（圖 2）。
圖1
證據檢索流程
圖2
證據篩選流程
1.3.3 證據錄入
首先對納入研究進行編碼，使每一個研究都有對應編號。提取內容主要包括：臨床研究發表相關信息（作者、國家/省份、期刊名稱、發表時間、基金資助等）、受試者相關信息（疾病名稱、樣本量、人口學特征等）、干預/對照措施（干預或藥物名稱、劑型、劑量、給藥途徑、溶媒、基礎治療等）、結局指標及具體數據（臨床指標、藥理指標、基因指標及評價時點等）和研究設計等相關信息。
1.3.4 證據質量評價
針對 RCT，采用 Cochrane ROB 和 CONSORT 分別進行方法學和報告質量評價；針對非隨機對照臨床研究，采用非隨機干預性臨床試驗偏倚風險評估工具（the risk of bias in non-randomized studies of interventions，ROBINS-I）和非隨機設計研究規范報告（transparent reporting of evaluations with nonrandomized designs，TREND）分別進行方法學和報告質量評價。
1.3.5 質量控制
TCM-CED 由天津中醫藥大學研究人員及相關信息技術專家管理維護。人工錄入評價時，先對錄入員統一培訓和考核，采用 Kappa 值和“雙錄雙核”策略，保障數據提取的準確性和質量評價的一致性。TCM-CED 基于系統評價流程進一步采用機器深度學習、語義識別等技術，以實現數據自動提取、自動分析和自動報告，提高數據更新和轉化效率；基于人機結合和核對程序，確保機器學習工作的正確性。
2 TCM-CED 應用
TCM-CED 采用關鍵詞檢索、ICD-11 疾病目錄檢索、結局指標索引檢索等功能。檢索平臺亦設有邏輯運算符（AND、OR 等），可進行高級檢索，以提高檢索的精確度。檢索到相應文獻后，可查看結構化的信息。主要有以下功能：
2.1 中成藥 SR/MA 自動生成
TCM-CED 收錄中成藥相關研究并已完成對 RCT 研究的結構化信息提取和質量評價，相關用戶（研究人員、研究生等）制作 SR/MA 時可根據需要在平臺檢索相關信息。TCM-CED 支持 PICO 檢索、關鍵詞檢索和疾病病種分類（ICD-11）檢索等，并可視化導出結構化的信息及關鍵數據。
2.2 中醫藥優勢病種證據報告自動生成
TCM-CED 可自動生成中成藥臨床證據的可視化報告，參考 Cochrane 系統評價要求，證據報告提供研究基本特征，包括受試者（性別、年齡、病程等）、干預措施（藥名、用藥頻次、劑量、療程等）、對照措施（藥名、用藥頻次、劑量、療程等）、結局指標（核心指標、主要指標、次要指標等），結果關鍵數據（合并效應量/可信區間、異質性等）、方法學（RCT 顯示 ROB 評價結果）和報告質量（RCT 顯示 CONSORT 評價結果）等信息。TCM-CED 可為國家基本藥物目錄、社保藥物目錄等制定提供強有力的支撐。2019 年 10 月于河南鄭州召開的第三屆中原腦病論壇暨 2019 河南腦病大會上，基于 TCM-CED 數據，循證中醫藥聯盟發布了中醫腦病中藥臨床研究 2018 年度報告[5]。
2.3 中成藥證據指數自動生成
中醫藥證據是否充分不僅取決于研究數量，更與研究質量息息相關。通過結合研究數量、研究質量及專家經驗，TCM-CED 從多個維度綜合分析并經過專家共識，計算出中成藥“證據指數”。證據指數可直觀呈現中成藥研究的證據強度。2018 年 10 月于天津舉辦的第十屆亞太地區循證醫學研討會上，循證中醫藥研究聯盟基于 TCM-CED 數據庫發布了中藥注射劑臨床有效性證據指數[6]。第三屆中原腦病論壇也發布了中風病 2018 年度中成藥證據指數排行榜[5]。第十二屆健康中國論壇循證中藥論壇上，循證中醫藥聯盟發布了冠心病心絞痛、中風和腫瘤三類疾病的中成藥臨床循證評價證據指數，并遴選出各類疾病治療排名前十的中成藥[7]。
2.4 優化中醫藥臨床研究結局指標
結局指標是臨床研究的核心元素，藥物的療效需通過結局指標衡量。TCM-CED 通過系統收集中成藥相關研究中的結局指標，全面分析現有結局指標現狀，及時發現結局指標存在的問題，為不同臨床研究結局指標的選擇與報告提供參考及建議。同時，TCM-CED 通過系統的提取已自動形成了每個病種的“指標池”，為相關病種“核心指標集”的構建提供研究基礎。
2.5 中醫藥臨床研究方法學和報告質量追蹤
TCM-CED 對所收錄的研究進行嚴格的方法學和報告質量評價，全面呈現中成藥相關研究年度質量或相關病種研究質量。并可自動對相關病種研究的質量進行比較分析，以及追蹤研究質量隨時間的變化趨勢及分析相關影響因素。
2.6 促進中醫藥證據國際傳播
中醫藥在疾病預防、養生保健等方面為促進世界人民健康發揮了積極作用，在當下全球處于由疾病醫學向健康醫學轉變的關鍵時刻，中醫藥正受到國際社會的廣泛關注。通過 TCM-CED 英文版，國外研究者可輕松快捷獲取中醫藥相關研究結果，促進了中醫藥研究及證據的國際傳播，推動中醫藥參與“一帶一路”建設。
3 中醫藥證據鏈構建及全過程自動化
TCM-CED 將以臨床價值和優勢為導向，基于核心結局指標，鏈接臨床與基礎研究證據，在結局指標水平→疾病水平→干預措施水平，形成證據鏈，達到臨床有效性和安全性證據充分、作用機理清楚的目標。創新中醫藥優勢品種證據鏈評價方法，從證據節點、原始研究和系統評價維度，以證據鏈的重要性、真實性、系統性和穩健性四個維度，建立證據鏈的質量評價工具。構建圍繞中醫藥重大優勢病種，不同干預措施、不同核心結局指標動態比較的證據矩陣。
近年來，中醫藥與人工智能逐步結合，“中醫藥關鍵技術裝備”已得到國家重視[8]，“智造中藥”十年行動也已經啟動[9]。中醫藥證據的產生與轉化也需借助人工智能技術。TCM-CED 研究收錄和證據轉化應用將逐步實現全過程自動化，證據的產出效率將大大提升。
TCM-CED 已成為專業的中醫藥數據庫，但目前也存在一定局限性：① 人機結合、智能化數據抽取，屬于創新性技術，想要保證證據評價的高準確率仍有一定技術難度；② 中醫藥研究質量普遍較低，雖然我們進行了篩選評價，但總體證據級別仍較低。
4 小結
運用循證醫學、大數據和人工智能技術方法，建成系統化、規范化、智能化的數據庫系統有利于解決中醫藥療效評價難的關鍵問題。隨著不斷升級完善，TCM-CED 將為全球中醫藥臨床規范應用和科學研究提供公共平臺，發揮我國在中醫藥臨床研究領域的引領作用。
2019 年 10 月 25 日，全國中醫藥大會召開[1]；10 月 26 日，《中共中央 國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》（以下簡稱《意見》）發布。《意見》明確指出，要“綜合運用循證醫學等方法，加大中成藥上市后評價工作力度”、“加快中醫藥循證醫學中心建設，用 3 年左右時間，篩選 50 個中醫治療優勢病種和 100 項適宜技術、100 個療效獨特的中藥品種，以充分彰顯中醫藥在疾病治療中的優勢”[2]。
循證醫學相關的證據評價和轉化技術體系已引起醫學決策模式的巨大變革，在衛生政策、醫療實踐、醫療保險、醫藥科研、醫學教育和新藥開發等方面均產生了重大影響。而循證實踐的關鍵在于證據平臺支撐。我國循證醫學起步發展較晚，證據平臺建設相對滯后。特別是中醫藥研究領域，缺少專業化、結構化、高效率的證據收集與轉化平臺，導致證據利用效率低下，不能滿足現實需求。因此，亟需建成具有我國自主知識產權并與國際接軌的證據系統，保障中醫藥證據產出的效率和質量，在臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）設計優化、核心指標集研究、臨床問題發現等方面發揮科學價值，為中醫藥臨床指南和說明書修訂以及基藥目錄、醫保目錄等篩選提供證據支撐，促進更多高質量中醫藥臨床證據的產出，服務中藥產業發展。
天津中醫藥大學與四川大學華西醫院中國循證醫學中心、蘭州大學等單位開展合作，致力于循證醫學方法在中醫藥循證實踐中的應用，開展了系列循證中醫藥方法創新研究，建成了中醫藥循證研究證據庫系統（evidence database system，EVDS），并產生了階段性成果[3, 4]。EVDS 包括中醫藥臨床有效性證據庫（clinical evidence database of traditional Chinese medicine，TCM-CED）、中藥臨床安全性證據庫、針灸臨床證據庫和中藥臨床指南數據庫，其中 TCM-CED 已經建設完成并投入運營。本文針對 TCM-CED 構建與應用進行介紹。
1 TCM-CED 搭建
1.1 團隊組建
專家團隊構成包括中醫臨床專家、循證醫學方法學家、信息技術專家等。專家主要來源于天津中醫藥大學、四川大學、蘭州大學、中國科學院自動化研究所等單位。
1.2 功能模塊關鍵技術
采用頂層設計證據庫架構并完成大數據平臺搭建，實現證據檢索、提取、存儲、清洗、分析和輸出的相關模塊開發，并適應智能化技術應用需要。主要涉及到以下模塊。
1.2.1 數據模塊
包括受試者信息（疾病、樣本、人口學信息）、研究模型、干預方法、對照措施、結局指標（臨床指標、藥理學指標、基因指標、評價時點）和研究數據等。
1.2.2 數據清洗
包括數據集成、數據清洗、數據標化、數據轉存與管理等。
1.2.3 分析模塊
包括描述性分析、質量分析、Meta 分析、漏斗圖分析、證據鏈分析。
1.2.4 質量模塊
包括 Cochrane 偏倚風險評估工具（risk of bias，ROB）、臨床試驗報告統一標準（consolidated standards of reporting trials，CONSORT）等。
1.2.5 證據報告
輸出系統評價、說明書、指南共識、醫保/基藥等所需的證據報告。
1.2.6 證據檢索
支持關鍵詞、國際疾病分類第 11 版（international classification of diseases-11th revision，ICD-11）、干預措施、研究類型等檢索方式。
1.2.7 接口模塊
包括大數據清洗平臺的接口、人工智能自動提取模塊的接口等。
1.2.8 智能終端
支持蘋果、安卓等多種類型終端的證據輸出。
1.2.9 系統管理
包括系統管理、日志管理、參數管理、字典管理、角色管理、權限管理、密鑰管理等平臺基礎支撐性功能。
1.3 證據采集和入庫
1.3.1 證據范疇
目前已收錄基本藥物目錄中成藥部分、社保藥物目錄中成藥部分、中藥注射劑相關 RCT。今后將逐步收錄相關中成藥的基礎研究，以構成完整證據鏈。
1.3.2 證據檢索與篩選
針對中醫藥臨床研究，主要關注療效和安全性的 RCT。選擇中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、中國知網（CNKI）、維普數據（VIP）、萬方數據（WanFang Data）、中國科學引文數據庫等中文數據庫，PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、OVID、EBSCOhost、Scopus 等外文數據庫和臨床試驗注冊平臺作為檢索資源（圖 1）。檢索策略主要基于疾病名稱和研究設計進行構建。制定納入/排除標準，依據該標準對檢索獲得的文獻進行篩選，對同一篇文獻的篩選由兩名評價員獨立進行，若有分歧討論解決，必要時需與第三位評價員討論協商確定（圖 2）。
圖1
證據檢索流程
圖2
證據篩選流程
1.3.3 證據錄入
首先對納入研究進行編碼，使每一個研究都有對應編號。提取內容主要包括：臨床研究發表相關信息（作者、國家/省份、期刊名稱、發表時間、基金資助等）、受試者相關信息（疾病名稱、樣本量、人口學特征等）、干預/對照措施（干預或藥物名稱、劑型、劑量、給藥途徑、溶媒、基礎治療等）、結局指標及具體數據（臨床指標、藥理指標、基因指標及評價時點等）和研究設計等相關信息。
1.3.4 證據質量評價
針對 RCT，采用 Cochrane ROB 和 CONSORT 分別進行方法學和報告質量評價；針對非隨機對照臨床研究，采用非隨機干預性臨床試驗偏倚風險評估工具（the risk of bias in non-randomized studies of interventions，ROBINS-I）和非隨機設計研究規范報告（transparent reporting of evaluations with nonrandomized designs，TREND）分別進行方法學和報告質量評價。
1.3.5 質量控制
TCM-CED 由天津中醫藥大學研究人員及相關信息技術專家管理維護。人工錄入評價時，先對錄入員統一培訓和考核，采用 Kappa 值和“雙錄雙核”策略，保障數據提取的準確性和質量評價的一致性。TCM-CED 基于系統評價流程進一步采用機器深度學習、語義識別等技術，以實現數據自動提取、自動分析和自動報告，提高數據更新和轉化效率；基于人機結合和核對程序，確保機器學習工作的正確性。
2 TCM-CED 應用
TCM-CED 采用關鍵詞檢索、ICD-11 疾病目錄檢索、結局指標索引檢索等功能。檢索平臺亦設有邏輯運算符（AND、OR 等），可進行高級檢索，以提高檢索的精確度。檢索到相應文獻后，可查看結構化的信息。主要有以下功能：
2.1 中成藥 SR/MA 自動生成
TCM-CED 收錄中成藥相關研究并已完成對 RCT 研究的結構化信息提取和質量評價，相關用戶（研究人員、研究生等）制作 SR/MA 時可根據需要在平臺檢索相關信息。TCM-CED 支持 PICO 檢索、關鍵詞檢索和疾病病種分類（ICD-11）檢索等，并可視化導出結構化的信息及關鍵數據。
2.2 中醫藥優勢病種證據報告自動生成
TCM-CED 可自動生成中成藥臨床證據的可視化報告，參考 Cochrane 系統評價要求，證據報告提供研究基本特征，包括受試者（性別、年齡、病程等）、干預措施（藥名、用藥頻次、劑量、療程等）、對照措施（藥名、用藥頻次、劑量、療程等）、結局指標（核心指標、主要指標、次要指標等），結果關鍵數據（合并效應量/可信區間、異質性等）、方法學（RCT 顯示 ROB 評價結果）和報告質量（RCT 顯示 CONSORT 評價結果）等信息。TCM-CED 可為國家基本藥物目錄、社保藥物目錄等制定提供強有力的支撐。2019 年 10 月于河南鄭州召開的第三屆中原腦病論壇暨 2019 河南腦病大會上，基于 TCM-CED 數據，循證中醫藥聯盟發布了中醫腦病中藥臨床研究 2018 年度報告[5]。
2.3 中成藥證據指數自動生成
中醫藥證據是否充分不僅取決于研究數量，更與研究質量息息相關。通過結合研究數量、研究質量及專家經驗，TCM-CED 從多個維度綜合分析并經過專家共識，計算出中成藥“證據指數”。證據指數可直觀呈現中成藥研究的證據強度。2018 年 10 月于天津舉辦的第十屆亞太地區循證醫學研討會上，循證中醫藥研究聯盟基于 TCM-CED 數據庫發布了中藥注射劑臨床有效性證據指數[6]。第三屆中原腦病論壇也發布了中風病 2018 年度中成藥證據指數排行榜[5]。第十二屆健康中國論壇循證中藥論壇上，循證中醫藥聯盟發布了冠心病心絞痛、中風和腫瘤三類疾病的中成藥臨床循證評價證據指數，并遴選出各類疾病治療排名前十的中成藥[7]。
2.4 優化中醫藥臨床研究結局指標
結局指標是臨床研究的核心元素，藥物的療效需通過結局指標衡量。TCM-CED 通過系統收集中成藥相關研究中的結局指標，全面分析現有結局指標現狀，及時發現結局指標存在的問題，為不同臨床研究結局指標的選擇與報告提供參考及建議。同時，TCM-CED 通過系統的提取已自動形成了每個病種的“指標池”，為相關病種“核心指標集”的構建提供研究基礎。
2.5 中醫藥臨床研究方法學和報告質量追蹤
TCM-CED 對所收錄的研究進行嚴格的方法學和報告質量評價，全面呈現中成藥相關研究年度質量或相關病種研究質量。并可自動對相關病種研究的質量進行比較分析，以及追蹤研究質量隨時間的變化趨勢及分析相關影響因素。
2.6 促進中醫藥證據國際傳播
中醫藥在疾病預防、養生保健等方面為促進世界人民健康發揮了積極作用，在當下全球處于由疾病醫學向健康醫學轉變的關鍵時刻，中醫藥正受到國際社會的廣泛關注。通過 TCM-CED 英文版，國外研究者可輕松快捷獲取中醫藥相關研究結果，促進了中醫藥研究及證據的國際傳播，推動中醫藥參與“一帶一路”建設。
3 中醫藥證據鏈構建及全過程自動化
TCM-CED 將以臨床價值和優勢為導向，基于核心結局指標，鏈接臨床與基礎研究證據，在結局指標水平→疾病水平→干預措施水平，形成證據鏈，達到臨床有效性和安全性證據充分、作用機理清楚的目標。創新中醫藥優勢品種證據鏈評價方法，從證據節點、原始研究和系統評價維度，以證據鏈的重要性、真實性、系統性和穩健性四個維度，建立證據鏈的質量評價工具。構建圍繞中醫藥重大優勢病種，不同干預措施、不同核心結局指標動態比較的證據矩陣。
近年來，中醫藥與人工智能逐步結合，“中醫藥關鍵技術裝備”已得到國家重視[8]，“智造中藥”十年行動也已經啟動[9]。中醫藥證據的產生與轉化也需借助人工智能技術。TCM-CED 研究收錄和證據轉化應用將逐步實現全過程自動化，證據的產出效率將大大提升。
TCM-CED 已成為專業的中醫藥數據庫，但目前也存在一定局限性：① 人機結合、智能化數據抽取，屬于創新性技術，想要保證證據評價的高準確率仍有一定技術難度；② 中醫藥研究質量普遍較低，雖然我們進行了篩選評價，但總體證據級別仍較低。
4 小結
運用循證醫學、大數據和人工智能技術方法，建成系統化、規范化、智能化的數據庫系統有利于解決中醫藥療效評價難的關鍵問題。隨著不斷升級完善，TCM-CED 將為全球中醫藥臨床規范應用和科學研究提供公共平臺，發揮我國在中醫藥臨床研究領域的引領作用。
