因新藥開發競爭和臨床需求，加快藥物開發上市需要符合倫理要求的更快速、靈活的臨床試驗設計，在不同階段、目的的臨床試驗中誕生了不同的適應性設計，以求在合理使用的基礎上提高試驗效率。目前適應性設計多應用于腫瘤研究領域，相較于傳統設計，適應性設計更為復雜，對研究人員的方法學要求更高，因此，實施適應性設計需要謹慎考慮和充分準備。本文旨在簡述不同試驗分期所采用的適應性設計方法，為臨床研究設計者和實施者提供參考。
引用本文： 王雨寧, 徐暢, 鄧可, 李玲, 孫鑫. 適應性設計在臨床試驗中的應用. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(4): 487-491. doi: 10.7507/1672-2531.201910103 復制
因新藥開發競爭和臨床需求，加快藥物開發上市需要符合倫理要求的更快速、靈活的臨床試驗設計，在不同階段、目的的臨床試驗中誕生了不同的適應性設計（adaptive design，AD）。其作為一種有效、靈活的臨床試驗設計工具，已在臨床試驗過程中廣泛使用。適應性設計指基于試驗對象已積累的數據，允許對臨床試驗設計的一個或多個方面進行前瞻性計劃改善的臨床試驗設計。與傳統臨床試驗設計相比，適應性設計具有更大的靈活性，其可通過早期停止試驗、調整樣本量、調整隨機方案等方法來提高試驗效率，從而最大化受試者的利益，也更加符合臨床試驗倫理要求[1]。
適應性設計的目的在不同的臨床試驗分期有所不同：Ⅰ期試驗可通過適應性劑量發現設計（adaptive dose-finding design），探索最大毒性劑量，并為Ⅱ期試驗提供推薦劑量[2]。Ⅱ期試驗可應用適應性隨機化（adaptive randomization，AR）、成組序貫設計（group sequential design，GS Design）等方法加快臨床試驗進程，為Ⅲ期試驗做準備[3]。其中，成組序貫設計是應用最普遍又易于理解的適應性方法[4]。較傳統試驗設計而言，適應性設計更為復雜，因此對研究人員提出了更高的要求，研究人員需要經過嚴格的培訓，了解試驗方案并進行規范地操作[1]。同時，無縫設計（seamless Phase II/III design）常在Ⅱ期和Ⅲ期試驗中使用，以求加快臨床試驗進度并積累試驗數據。Ⅲ期試驗中也有樣本量調整（sample size re-estimation）、適應性隨機化、富集設計（enrichment design）等適應性方法可提高臨床試驗效率[5-7]。
本文介紹不同試驗分期所采用的適應性方法設計，為臨床研究設計者和實施者提供參考。
1 Ⅰ期試驗
Ⅰ期試驗可應用適應性劑量發現設計，確定最大毒性劑量，并為Ⅱ期試驗提供推薦劑量[2, 8]，該方法可分為基于規則的設計（rule-based design）和基于模型的設計（model-based design）[9]。在基于規則的設計中，傳統 3+3 設計（traditional 3+3 design）的應用最為廣泛[10]。其通過預先設定的規則，依據試驗對象可能出現的劑量限制性毒性反應來調整試驗進程，如 3～6 個研究對象中出現 2 個及以上限制性毒性反應，則停止試驗[11]。此外，基于規則的方法還有加速滴定設計（accelerated titration design）、兩階段設計（two-stage design）、3+1+1 設計（3+1+1 design）等[12]。
基于模型的設計多通過貝葉斯框架實現[9]，較常用的方法是連續性再評估法（continual reassessment method）[13, 14]，該方法利用試驗累積的劑量及反應信息，對劑量毒性關系進行建模，并隨研究對象的納入不斷更新，從而獲取最大毒性劑量。此外，基于模型的設計還有過量控制增量（escalation with overdose control）、毒性和療效聯合作為終點（designs that use toxicity and efficacy as endpoints）等方法。
有研究表明，基于規則的設計較保守，可能因受試劑量低于治療劑量而未達到治療效果的情況，但因其具有操作簡單，易于理解的優勢，也得到了較多使用[2, 11]。另有研究表明，與基于規則的設計相比，基于模型的設計模擬效果更佳，能更快得到更為精確的Ⅱ期推薦劑量[2, 8, 9, 14]。，但由于其實施難度較大，對研究者要求也較高，應用方面仍受到一定程度的限制。
2 Ⅱ期試驗
Ⅱ期試驗也涉及到對劑量的探索，相關適應性方法類似于Ⅰ期試驗的劑量發現設計。此外Ⅱ期試驗還應用了適應性隨機化、成組序貫設計、富集設計等適應性方法，以下分別進行說明。
2.1 適應性隨機化
在傳統臨床試驗中，隨機分配方案不會發生改變；而適應性設計的隨機化允許依據積累的試驗數據結果來調整受試者的分配概率，使之后納入的受試者有更大可能接受更好的治療方案，更加符合倫理要求[5, 15]。
適應性隨機化可分為協變量適應性隨機化（covariate-adaptive randomization，CAR）、反應適應性隨機化（response-adaptive randomization，RAR）等[3, 5]。協變量適應性隨機化可通過最小化等方法，平衡組間重要協變量來得到正確、可信的推斷結果。反應適應性隨機化可使更多的受試者分配到干預療效較好的組，有利于提高試驗效率，實現受試者利益最大化[5, 16, 17]。RAR 最簡單的分配方法是“play the winner”規則，即增大下一位受試者分配到上次試驗成功組的概率；此外，還可利用貝葉斯模型，通過后驗概率及預測概率調整分配概率，達到讓更多受試者受益的目的[16-18]。在 Murphy 等[19]比較不同劑量藥物療效的 RCT 中，在將前 105 位受試者等比例分配后，應用 RAR 將分配比例傾向于治療效果更好的組，最終 6 種藥物劑量組的樣本量分別為 32 、27 、38 、32 、56 和 50，較等概率分配而言，增加了獲益的受試者數量。
當試驗僅有單一終點指標且為二分類時，實施適應性隨機化較為簡單、明確[15]。但有研究表明，適應性隨機化存在潛在的偏倚，對長期的試驗可能造成更大的影響[5]；也有研究表示，適應性隨機化在長期和短期試驗中均有較好的效果[15]。
2.2 成組序貫設計
隨著臨床試驗的進展，當積累的數據足以證明治療藥物有效或無效時，應用成組序貫設計可早期停止試驗，縮短試驗時間，同時也減少了需入組的樣本量[20, 21]。值得強調的是，在設計方案中必須詳細說明停止規則，且試驗進行中不能隨意改變。根據中期分析的結果，成組序貫設計可通過傳統頻率學方法設定停止界限，或通過貝葉斯計算后驗概率及預測概率，決定下一階段試驗的實施[3, 21]。如：Dupuis 的 RCT 比較了吡格列酮聯合利魯唑與安慰劑治療肌萎縮性脊髓側索硬化癥的療效，通過成組序貫設計，利用累積的死亡人數進行中期分析，兩組死亡率差異并無統計學意義，故數據監管與安全委員會最終判定試驗無效并終止試驗[22]。
假設檢驗可通過利用 O’Brien–Fleming 法，Haybittle–Peto 法等控制Ⅰ類錯誤率，避免Ⅰ類錯誤率膨脹[20]。在中期分析時還可結合樣本量再估計的方法，提高試驗效率。成組序貫設計還可擴展為多臂多階段試驗（multi-arm multi-stage trial），即多個試驗組與單一對照組進行比較，能大大提高研究效率[5, 23]。
2.3 富集設計
傳統隨機對照試驗更傾向于一般人群的平均效應，但在抗腫瘤治療中，分子靶向治療已是大勢所趨。富集設計是指針對性選擇最可能獲益的對象進行試驗，以達到放大治療效果、避免更多對象暴露于可能的毒副作用的目的，同時也提高了試驗效率[7, 24]。富集設計在基因及更廣泛的層面，將生物標志物陽性作為受試者納入條件，即僅納入陽性受試者進行試驗，以取得更好的試驗結果[25]。BATTLE 研究和 I-SPY 2 研究都考慮了生物標志物的影響，基于累積數據，僅納入更敏感、獲益可能更大的受試者進行入組分配[26, 27]。
是否要進行生物標志物相關的試驗需要考慮生物標志物的可信度、試驗目的在全人群還是子人群、試驗成本效益等眾多因素。生物標志物相關的適應性設計方案形式多樣，在Ⅱ期和Ⅲ期試驗中均有應用[28, 29]，但有研究表示，由于Ⅱ期試驗的樣本量較少，所得的結果不穩定，據此可能得出錯誤的結論[7]。故Ⅱ期試驗采用生物標志物設定納入條件時應謹慎考慮。
3 無縫Ⅱ/Ⅲ期試驗設計
Ⅲ期試驗的主要目的是確證干預的臨床療效。傳統隨機對照試驗的Ⅱ期和Ⅲ期分開進行，但其中各流程耗時較長，導致試驗總時間延長。無縫Ⅱ/Ⅲ期設計的試驗使兩期試驗直接連接，節省研究時間，提高研究效率，同時可利用Ⅱ期累積的數據進行分析，充分利用了試驗中產生的信息[30]。
當Ⅱ期初步發現可能有效的藥物時，無縫Ⅱ/Ⅲ期設計的初步期可繼續進行確證試驗，在此過程中不停止招募病人[31]。在中期分析時，還可與樣本量再估計、適應性隨機化、剔除無效治療組等適應性方法結合使用，選擇合適的治療組進行下一步試驗，但整個過程需要注意控制總的Ⅰ類錯誤率[32]。Geiger 等[33]的 RCT 探究了 Dulaglutide 的劑量及有效性，試驗分為兩階段，第一階段是劑量發現設計并結合了適應性隨機化，第二階段在有選擇劑量的基礎上繼續評估該劑量的有效性，最終將整個試驗作為Ⅲ期試驗結果。
此外，Ⅰ/Ⅱ期、Ⅱa/Ⅱb 期等也可應用無縫設計來縮短研究時間、提高試驗效率，同時充分利用試驗中積累的信息[34-36]。
4 Ⅲ期試驗
Ⅲ期試驗主要目的是確證療效[37]，也應用到了上述提及的適應性隨機化、成組序貫設計、富集設計等適應性方法。此外，Ⅲ期試驗還可調整樣本量，進行樣本量再估計。在傳統臨床試驗中，通過總體間差異、變異度、預先設定的Ⅰ類、Ⅱ類錯誤率等參數計算樣本量，并且不再改變。在適應性設計中，允許樣本量根據中期結果更新，以更貼合當前的試驗情況[38]。
中期分析時，樣本量再估計可基于累積的試驗效應，或基于多余參數（nuisance parameter）的調整[39]。基于試驗效應的樣本量再估計一般是非盲的[1]；而基于多余參數調整的方法是根據內部預試驗（internal pilot study）的結果調整多余參數，來重新估計樣本量，因此可保持盲法。Chung 等[40]的 RCT 比較了兩種治療方案的有效性及安全性，中期分析時利用目前主要結局指標的發生率來重新估算樣本量，結果發現基于當前效應需要的樣本量過大，因此以試驗無效而終止。
樣本量再估計需要在試驗方案中詳細說明，以避免Ⅰ類錯誤率膨脹。在保證研究結果的穩健性和試驗的把握度的情況下，重新估計樣本量，可提高試驗效率[38]。
5 討論
新藥上市前臨床試驗在不同階段依據其目的均可利用適應性方法進行調整，以提高試驗效率，但適應性設計較傳統試驗更為復雜，因此在設計和管理時需要更為嚴謹。在最初的試驗設計階段，需要詳細地規劃所用的適應性方法，進行未在計劃內的調整可能會增加Ⅰ類錯誤率。此外，適應性設計需要及時獲取數據進行分析，做出決定；電子數據捕獲系統（electronic data capture，EDC）可為此提供技術支持，提高數據提取、傳輸和利用的能力，以保證實施計劃內的適應性調整[6]。此外，在中期分析時，需要明確研究人員獲取信息的權限，建立相關的監管機構，保證試驗的完整性，減少人為因素造成的偏倚[1]。
采用適應性設計需要充分考慮獲取的信息量、受試者的招募速度、研究者的理解程度、時間、成本等因素。適應性設計可能存在以下問題：① 獲取的信息量少于傳統設計；② 受試者招募速度較慢，而導致納入人群的特征發生改變；③ 因試驗設計過于復雜，難以理解等導致研究效率降低，也難以保證試驗結果的正確性[41, 42]。如存在以上情況，藥物試驗更適合采用傳統設計。
適應性設計能提高試驗效率，加快藥物使用上市，是申報者、研究人員、藥監部門的心之所向。在腫瘤領域，對于如何縮短臨床試驗周期，傳統設計已進入瓶頸期，更需要適應性設計的突破[43]。抗癌分子靶向藥物的興起也要求適應性設計充分發揮其優勢，利用生物標志物相關等適應性方法加快試驗進程。然而，使用適應性設計需要謹慎，其無法彌補試驗中已存在的缺陷，需要嚴謹設計方案，多方面協作完成，以提供更有效率的臨床證據。
因新藥開發競爭和臨床需求，加快藥物開發上市需要符合倫理要求的更快速、靈活的臨床試驗設計，在不同階段、目的的臨床試驗中誕生了不同的適應性設計（adaptive design，AD）。其作為一種有效、靈活的臨床試驗設計工具，已在臨床試驗過程中廣泛使用。適應性設計指基于試驗對象已積累的數據，允許對臨床試驗設計的一個或多個方面進行前瞻性計劃改善的臨床試驗設計。與傳統臨床試驗設計相比，適應性設計具有更大的靈活性，其可通過早期停止試驗、調整樣本量、調整隨機方案等方法來提高試驗效率，從而最大化受試者的利益，也更加符合臨床試驗倫理要求[1]。
適應性設計的目的在不同的臨床試驗分期有所不同：Ⅰ期試驗可通過適應性劑量發現設計（adaptive dose-finding design），探索最大毒性劑量，并為Ⅱ期試驗提供推薦劑量[2]。Ⅱ期試驗可應用適應性隨機化（adaptive randomization，AR）、成組序貫設計（group sequential design，GS Design）等方法加快臨床試驗進程，為Ⅲ期試驗做準備[3]。其中，成組序貫設計是應用最普遍又易于理解的適應性方法[4]。較傳統試驗設計而言，適應性設計更為復雜，因此對研究人員提出了更高的要求，研究人員需要經過嚴格的培訓，了解試驗方案并進行規范地操作[1]。同時，無縫設計（seamless Phase II/III design）常在Ⅱ期和Ⅲ期試驗中使用，以求加快臨床試驗進度并積累試驗數據。Ⅲ期試驗中也有樣本量調整（sample size re-estimation）、適應性隨機化、富集設計（enrichment design）等適應性方法可提高臨床試驗效率[5-7]。
本文介紹不同試驗分期所采用的適應性方法設計，為臨床研究設計者和實施者提供參考。
1 Ⅰ期試驗
Ⅰ期試驗可應用適應性劑量發現設計，確定最大毒性劑量，并為Ⅱ期試驗提供推薦劑量[2, 8]，該方法可分為基于規則的設計（rule-based design）和基于模型的設計（model-based design）[9]。在基于規則的設計中，傳統 3+3 設計（traditional 3+3 design）的應用最為廣泛[10]。其通過預先設定的規則，依據試驗對象可能出現的劑量限制性毒性反應來調整試驗進程，如 3～6 個研究對象中出現 2 個及以上限制性毒性反應，則停止試驗[11]。此外，基于規則的方法還有加速滴定設計（accelerated titration design）、兩階段設計（two-stage design）、3+1+1 設計（3+1+1 design）等[12]。
基于模型的設計多通過貝葉斯框架實現[9]，較常用的方法是連續性再評估法（continual reassessment method）[13, 14]，該方法利用試驗累積的劑量及反應信息，對劑量毒性關系進行建模，并隨研究對象的納入不斷更新，從而獲取最大毒性劑量。此外，基于模型的設計還有過量控制增量（escalation with overdose control）、毒性和療效聯合作為終點（designs that use toxicity and efficacy as endpoints）等方法。
有研究表明，基于規則的設計較保守，可能因受試劑量低于治療劑量而未達到治療效果的情況，但因其具有操作簡單，易于理解的優勢，也得到了較多使用[2, 11]。另有研究表明，與基于規則的設計相比，基于模型的設計模擬效果更佳，能更快得到更為精確的Ⅱ期推薦劑量[2, 8, 9, 14]。，但由于其實施難度較大，對研究者要求也較高，應用方面仍受到一定程度的限制。
2 Ⅱ期試驗
Ⅱ期試驗也涉及到對劑量的探索，相關適應性方法類似于Ⅰ期試驗的劑量發現設計。此外Ⅱ期試驗還應用了適應性隨機化、成組序貫設計、富集設計等適應性方法，以下分別進行說明。
2.1 適應性隨機化
在傳統臨床試驗中，隨機分配方案不會發生改變；而適應性設計的隨機化允許依據積累的試驗數據結果來調整受試者的分配概率，使之后納入的受試者有更大可能接受更好的治療方案，更加符合倫理要求[5, 15]。
適應性隨機化可分為協變量適應性隨機化（covariate-adaptive randomization，CAR）、反應適應性隨機化（response-adaptive randomization，RAR）等[3, 5]。協變量適應性隨機化可通過最小化等方法，平衡組間重要協變量來得到正確、可信的推斷結果。反應適應性隨機化可使更多的受試者分配到干預療效較好的組，有利于提高試驗效率，實現受試者利益最大化[5, 16, 17]。RAR 最簡單的分配方法是“play the winner”規則，即增大下一位受試者分配到上次試驗成功組的概率；此外，還可利用貝葉斯模型，通過后驗概率及預測概率調整分配概率，達到讓更多受試者受益的目的[16-18]。在 Murphy 等[19]比較不同劑量藥物療效的 RCT 中，在將前 105 位受試者等比例分配后，應用 RAR 將分配比例傾向于治療效果更好的組，最終 6 種藥物劑量組的樣本量分別為 32 、27 、38 、32 、56 和 50，較等概率分配而言，增加了獲益的受試者數量。
當試驗僅有單一終點指標且為二分類時，實施適應性隨機化較為簡單、明確[15]。但有研究表明，適應性隨機化存在潛在的偏倚，對長期的試驗可能造成更大的影響[5]；也有研究表示，適應性隨機化在長期和短期試驗中均有較好的效果[15]。
2.2 成組序貫設計
隨著臨床試驗的進展，當積累的數據足以證明治療藥物有效或無效時，應用成組序貫設計可早期停止試驗，縮短試驗時間，同時也減少了需入組的樣本量[20, 21]。值得強調的是，在設計方案中必須詳細說明停止規則，且試驗進行中不能隨意改變。根據中期分析的結果，成組序貫設計可通過傳統頻率學方法設定停止界限，或通過貝葉斯計算后驗概率及預測概率，決定下一階段試驗的實施[3, 21]。如：Dupuis 的 RCT 比較了吡格列酮聯合利魯唑與安慰劑治療肌萎縮性脊髓側索硬化癥的療效，通過成組序貫設計，利用累積的死亡人數進行中期分析，兩組死亡率差異并無統計學意義，故數據監管與安全委員會最終判定試驗無效并終止試驗[22]。
假設檢驗可通過利用 O’Brien–Fleming 法，Haybittle–Peto 法等控制Ⅰ類錯誤率，避免Ⅰ類錯誤率膨脹[20]。在中期分析時還可結合樣本量再估計的方法，提高試驗效率。成組序貫設計還可擴展為多臂多階段試驗（multi-arm multi-stage trial），即多個試驗組與單一對照組進行比較，能大大提高研究效率[5, 23]。
2.3 富集設計
傳統隨機對照試驗更傾向于一般人群的平均效應，但在抗腫瘤治療中，分子靶向治療已是大勢所趨。富集設計是指針對性選擇最可能獲益的對象進行試驗，以達到放大治療效果、避免更多對象暴露于可能的毒副作用的目的，同時也提高了試驗效率[7, 24]。富集設計在基因及更廣泛的層面，將生物標志物陽性作為受試者納入條件，即僅納入陽性受試者進行試驗，以取得更好的試驗結果[25]。BATTLE 研究和 I-SPY 2 研究都考慮了生物標志物的影響，基于累積數據，僅納入更敏感、獲益可能更大的受試者進行入組分配[26, 27]。
是否要進行生物標志物相關的試驗需要考慮生物標志物的可信度、試驗目的在全人群還是子人群、試驗成本效益等眾多因素。生物標志物相關的適應性設計方案形式多樣，在Ⅱ期和Ⅲ期試驗中均有應用[28, 29]，但有研究表示，由于Ⅱ期試驗的樣本量較少，所得的結果不穩定，據此可能得出錯誤的結論[7]。故Ⅱ期試驗采用生物標志物設定納入條件時應謹慎考慮。
3 無縫Ⅱ/Ⅲ期試驗設計
Ⅲ期試驗的主要目的是確證干預的臨床療效。傳統隨機對照試驗的Ⅱ期和Ⅲ期分開進行，但其中各流程耗時較長，導致試驗總時間延長。無縫Ⅱ/Ⅲ期設計的試驗使兩期試驗直接連接，節省研究時間，提高研究效率，同時可利用Ⅱ期累積的數據進行分析，充分利用了試驗中產生的信息[30]。
當Ⅱ期初步發現可能有效的藥物時，無縫Ⅱ/Ⅲ期設計的初步期可繼續進行確證試驗，在此過程中不停止招募病人[31]。在中期分析時，還可與樣本量再估計、適應性隨機化、剔除無效治療組等適應性方法結合使用，選擇合適的治療組進行下一步試驗，但整個過程需要注意控制總的Ⅰ類錯誤率[32]。Geiger 等[33]的 RCT 探究了 Dulaglutide 的劑量及有效性，試驗分為兩階段，第一階段是劑量發現設計并結合了適應性隨機化，第二階段在有選擇劑量的基礎上繼續評估該劑量的有效性，最終將整個試驗作為Ⅲ期試驗結果。
此外，Ⅰ/Ⅱ期、Ⅱa/Ⅱb 期等也可應用無縫設計來縮短研究時間、提高試驗效率，同時充分利用試驗中積累的信息[34-36]。
4 Ⅲ期試驗
Ⅲ期試驗主要目的是確證療效[37]，也應用到了上述提及的適應性隨機化、成組序貫設計、富集設計等適應性方法。此外，Ⅲ期試驗還可調整樣本量，進行樣本量再估計。在傳統臨床試驗中，通過總體間差異、變異度、預先設定的Ⅰ類、Ⅱ類錯誤率等參數計算樣本量，并且不再改變。在適應性設計中，允許樣本量根據中期結果更新，以更貼合當前的試驗情況[38]。
中期分析時，樣本量再估計可基于累積的試驗效應，或基于多余參數（nuisance parameter）的調整[39]。基于試驗效應的樣本量再估計一般是非盲的[1]；而基于多余參數調整的方法是根據內部預試驗（internal pilot study）的結果調整多余參數，來重新估計樣本量，因此可保持盲法。Chung 等[40]的 RCT 比較了兩種治療方案的有效性及安全性，中期分析時利用目前主要結局指標的發生率來重新估算樣本量，結果發現基于當前效應需要的樣本量過大，因此以試驗無效而終止。
樣本量再估計需要在試驗方案中詳細說明，以避免Ⅰ類錯誤率膨脹。在保證研究結果的穩健性和試驗的把握度的情況下，重新估計樣本量，可提高試驗效率[38]。
5 討論
新藥上市前臨床試驗在不同階段依據其目的均可利用適應性方法進行調整，以提高試驗效率，但適應性設計較傳統試驗更為復雜，因此在設計和管理時需要更為嚴謹。在最初的試驗設計階段，需要詳細地規劃所用的適應性方法，進行未在計劃內的調整可能會增加Ⅰ類錯誤率。此外，適應性設計需要及時獲取數據進行分析，做出決定；電子數據捕獲系統（electronic data capture，EDC）可為此提供技術支持，提高數據提取、傳輸和利用的能力，以保證實施計劃內的適應性調整[6]。此外，在中期分析時，需要明確研究人員獲取信息的權限，建立相關的監管機構，保證試驗的完整性，減少人為因素造成的偏倚[1]。
采用適應性設計需要充分考慮獲取的信息量、受試者的招募速度、研究者的理解程度、時間、成本等因素。適應性設計可能存在以下問題：① 獲取的信息量少于傳統設計；② 受試者招募速度較慢，而導致納入人群的特征發生改變；③ 因試驗設計過于復雜，難以理解等導致研究效率降低，也難以保證試驗結果的正確性[41, 42]。如存在以上情況，藥物試驗更適合采用傳統設計。
適應性設計能提高試驗效率，加快藥物使用上市，是申報者、研究人員、藥監部門的心之所向。在腫瘤領域，對于如何縮短臨床試驗周期，傳統設計已進入瓶頸期，更需要適應性設計的突破[43]。抗癌分子靶向藥物的興起也要求適應性設計充分發揮其優勢，利用生物標志物相關等適應性方法加快試驗進程。然而，使用適應性設計需要謹慎，其無法彌補試驗中已存在的缺陷，需要嚴謹設計方案，多方面協作完成，以提供更有效率的臨床證據。