引用本文： 劉婧, 喬馨瑤, 石磊, 胡雯. 2017～2019 年肝病營養指南的質量評價及對比解讀. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(9): 1083-1091. doi: 10.7507/1672-2531.201907044 復制
營養不良是肝硬化的常見并發癥，營養不良與肝衰竭的進展相關，會增加感染、肝性腦病及腹水的發生風險[1]。近年來，肥胖的發病率上升，使得由非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）引起的肝硬化人數增加。合并營養不良、肥胖或肌萎縮性肥胖會使肝硬化患者的不良預后增加，降低生存率。因此營養監測和干預對慢性肝病患者預后具有重要意義。國內外肝病相關指南的相繼發布，為臨床醫生、護士、臨床營養師實施肝病患者營養篩查、評估、營養治療及后續隨訪管理提供了證據參考。為此，本研究對國內外相關研究結果進行質量評價，對各指南在營養篩查、營養評定、營養干預和管理等方面的觀點進行了對比及解讀。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 文獻類型：循證指南及共識，并且推薦意見有明確證據等級和/或推薦強度的指南/共識；② 目標疾病為肝病；③ 目標人群為成年人。
1.1.2 排除標準
① 關于兒童、青少年（0～18 歲）的指南及共識；② 重復發表的指南；③ 同一機構制定的該疾病指南的舊版本；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、VIP、WanFang Data、Medline（Ovid）、The Cochrane Library、PubMed 和醫脈通數據庫，搜集肝病營養指南，檢索時限均從 2017 年 1 月至 2019 年 7 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：liver disease、nutrition、guideline、consensus 等；中文檢索詞包括：肝病、營養、指南和共識等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入指南的基本信息，包括國家/地區、發布時間、發布組織、作者數、頁數；② 指南方法學質量評價的關鍵要素；③ 指南制定方法及診療情況的推薦意見等相關內容。
1.4 納入指南的質量評價
采用 AGREE II 評價工具對納入的指南進行方法學質量評價。AGREE II 評價工具包括 6 個領域共 23 個條目。由 2 名研究者對指南進行獨立評分，若遇到分歧則討論商議決定，并填寫備注。以標準化百分比作為各領域最終得分，標準化百分比=（實際得分?最小可能得分）/（最大可能得分?最小可能得分）×100%，標準化百分比得分越高，表示指南質量越高（下文中標準化百分比得分均以“得分”簡稱）。結合指南各領域的得分及研究者的最后判斷，將指南的推薦分為 3 級：A 級（推薦）：指南 6 個領域得分均≥60.00%，可不更改直接推薦；B 級（不同程度修改完善后推薦）：≥3 個領域的得分≥30.00%，有的領域得分<60.00%，需不同程度修改完善；C 級（不推薦）：≥3 個領域的得分<30.00%，由于指南制定方法較差或證據質量差暫不推薦。2 名研究者采用組內相關系數（ICC）對每個指南的 6 個領域（23 個條目）及指南總體得分進行一致性評價。采用 SPSS 22.0 計算 ICC。ICC 在 0～1.00 之間，ICC<0.40 時，一致性差；ICC 為 0.40～0.75 時，一致性一般；ICC>0.75 時，一致性好。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 286 篇，經逐層篩選后，最終納入 4 個指南和共識。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。本次納入的指南及共識包括：北京醫學會（Beijing Medical Association，BMA）腸外腸內營養學專業委員會發布的《慢性肝病患者腸外腸內營養支持與膳食干預專家共識》[2]，歐洲肝病學會發布的《EASL 臨床實踐指南：慢性肝病的營養》[3]、歐洲臨床營養和代謝學會（European Society For Clinical Nutrition And Metabolism，ESPEN）發布的《2019 ESPEN 指南：肝病臨床營養》[4]和中華醫學會肝病學分會（Chinese Society of Hepatology，CMA）聯合中華醫學會消化病學分會（Chinese Society of Gastroenterology，CSGE）發布的《2019 終末期肝病臨床營養指南》[5]。
表1
納入指南的基本特征
2.3 指南質量評價結果
2.3.1 一致性檢驗
2 名研究者的各條目 ICC≥0.75，評分結果的一致性較好。
2.3.2 AGREE II 評價結果
① 范圍和目的：該領域涉及描述指南的總目的、涵蓋的衛生問題和應用患者人群。該領域平均得分為 79.17%，中國 2017 年 BMA 發布的共識因未詳細指出目標人群及目的，故得分最低，為 41.67%，其余各指南均能較好地描述該領域內容。② 利益相關方的報告：該領域平均得分為 71.53%；歐洲 2019 年 1 月 ESPEN 發布的《2019 ESPEN 指南：肝病臨床營養》得分最高，為 94.44%；中國 2017 年 BMA 發布的共識只列出了專家組成員名單，得分最低，為 58.33%。③ 嚴謹性：該領域平均得分為 78.13%，中國共識僅采用了 PICO 原則確定臨床問題外，其他指南均采用正式的 GRADE 系統進行證據體質量等級評估、制定與評價。其中歐洲 2019 年 1 月 ESPEN 發布的《2019 ESPEN 指南：肝病臨床營養》得分最高，為 92.71%。④ 清晰性：該領域平均得分最高為 85.42%，除中國共識采用沒有明確建議得分較低（52.78%）外，其他指南均有明確推薦意見，可清楚呈現處理不同情況或健康問題的不同選項。⑤ 應用性：該領域平均得分為 61.98%，中國共識沒有呈現監測標準且沒有描述應用時助力及障礙，得分為 37.5%，歐洲 2018 年發布的《EASL 臨床實踐指南：慢性肝病的營養》指南和 2019 年 ESPEN 指南均缺乏對應用過程中的處境和阻礙因素，中國 2019 年（CMA/CSGE）發布的《2019 終末期肝病臨床營養指南》得分最高，為 75.11%。⑥ 編輯獨立性：該領域平均得分最低，為 43.75%，中國共識記錄和公開指南制定小組成員的利益沖突，但歐洲兩篇指南未陳述是否存在利益沖突。⑦ 總體評價：4 篇指南在范圍和目的、參與人員、制定的嚴謹性、清晰性、應用性和獨立性的 6 個領域平均標化得分率分別為 79.17%、71.53%、78.13%、85.42%、61.98%，43.75%。歐洲發布的兩個指南得分率較高，范圍和目的、參與人員及嚴謹性領域較國內的共識及指南更好。
2.4 指南的對比分析
2.4.1 營養篩查
不同指南營養風險篩查推薦對比詳見表 2。2017 年 BMA 共識建議采用有效性已得到證實，在臨床上被廣泛推廣應用的 NRS2002 量表對慢性肝臟疾病患者進行營養風險篩查。
表2
各指南營養風險篩查推薦對比
2018 年的 EASL 指南提出：可根據兩個簡單的標準來識別營養不良高風險患者，即體重低下，BMI<18.5 kg/m2 或晚期失代償性肝硬化（Child-Pugh C 級），二者有其一即可不進行營養篩查。指南中提到由于肝病患者常伴隨體液潴留、腹水，使用 NRS2002 量表實施營養篩查容易造成偏倚，存在假陰性，因此不是最合適的篩查工具。EASL 新提出了一種肝臟疾病篩查工具：倫敦皇家自由醫院營養優先工具（The Royal Free Hospital-nutritional prioritizing tool，RFH-NPT）（圖 2）[6]。該量表首先指出應判斷患者是否存在急性肝炎或已經開始管喂，若已經存在此類情況，直接請營養科會診對患者進行詳細的營養評估和診療。該量表考慮了肝病患者存在腹水及液體潴留的情況，若有腹水，建議從進食情況和體重丟失情況來判斷是否需要進行營養支持。EASL 指南提出，PFH-NPT 量表相較于其他篩查評估工具，與臨床評估結果的一致性更高（如 Child-Pugh 評分、終末期肝硬化模型 MELD 評分及臨床并發癥發生率等），識別營養不良風險的敏感性更高。但是否適用于臨床，還需進一步驗證。
圖2
RFH-NPT 篩查量表
2019 年的 ESPEN 指南推薦應采用經過驗證的工具對肝病患者進行營養不良篩查。但目前尚未找到一種嚴格驗證的篩查工具。指南認為 PFH-NPT 對肝病患者營養不良篩查的敏感性可能高于 NRS2002 量表，特別是存在潴留或有腹水的患者，陰性預測價值較低。可作為目前最佳的選擇，但仍需更多臨床試驗驗證其可行度。
2019 我國發布的 CMA/CSGE 指南綜合了前面 3 個指南的意見。首先提出 3 類患者為高營養不良風險人群：BMI<18.5 kg/m2 的終末期肝病患者、Child-Pugh C 級的肝硬化患者和肝衰竭患者，可直接進行詳細的營養評定以確定營養不良類型和程度。其他終末期肝病患者需進行營養篩查，推薦使用 RFH-NPT 量表或 NRS2002 量表進行篩查。
2017 年人力資源和社會保障部發布了《國家基本醫療保險、工商保險和生育保險藥品目錄》，該目錄明確規定了臨床使用胃腸外營養液或丙氨酰谷氨酰胺注射劑及腸內營養劑，需經營養風險篩查明確具有營養風險時方可按規定支付費用[7]。而 NRS2002 量表則是判定患者是否存在營養風險的“金標準”。但存在某些疾病如肝病、腎病及低蛋白血癥的患者在臨床上會出現腹水、體液潴留、水腫等情況。使用 NRS2002 量表無法準確判定患者 BMI，可能會高估其體重，因此可能存在“假陰性”的情況。
目前也有文獻指出，RFH-NPT 評分與 Child-Pugh 分級具有更為顯著的相關性。尤其是在 Child-Pugh C 級，RFH-NPT 篩選出的營養風險率顯著高于 NRS2002，因此 RFH-NPT 在肝硬化患者，尤其是 Child-Pugh C 級的患者中，對營養風險的識別高于 NRS2002，這可能與液體超負荷是 RFH-NPT 營養評估的關鍵環節相關[8]。臨床上判定患者是否存在營養不良，僅僅靠 NRS2002 量表還是有失偏駁。建議在 NRS2002 篩查量表的基礎上，對不同疾病的患者進行有針對性的篩查，且更為詳細地對患者進行營養評估，包括疾病情況、生化指標、整體評估及攝入量調查來綜合評判患者的營養不良風險。綜合以上 4 個指南來看，肝病患者營養不良篩查工具推薦使用 NRS2002 量表或 RFH-NPT 量表進行篩查，后者需要進一步的臨床驗證。關于不同指南營養風險篩查推薦對比見表 2。
2.4.2 營養評定
不同指南營養評估方式見表 3。① BMA 共識對有營養風險的患者（NRS2002 量表得分≥3 分）、或已經有營養不足的患者，應進行營養評定，制定適宜的營養支持方案。復合型營養評定工具包括主觀整體評價（subjective global assessment，SGA）量表和倫敦皇家自由醫院整體評價量表（The Royal Free Hospital-global assessment，RFH-GA）（圖 3）[9]。② EASL 指南應對篩選出有營養不良風險的患者進行詳細的營養評估，包括肌肉質量評估、整體評估和膳食攝入量評估。指南推薦了 2 種肝硬化整體評估工具，一是在臨床常規使用的 SGA，一種是 RFH-GA。此外，指南還推薦對膳食攝入量進行了詳細評估。③ ESPEN 指南同 EASL 一樣，ESPEN 指南也推薦采用雙能 X 線吸收測定法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）或 CT/MRI 測定是否存在肌肉衰減癥，以此評估患者的營養狀況。此外 ESPEN 還提出應根據患者病情、膳食攝入水平、實驗室檢測、人體成分測定及代謝檢測結果等綜合評估患者的營養代謝狀況。④ CMA/CSGE 指南指出終末期肝病患者常伴隨液體潴留，必要時可通過干體重進行評估。終末期肝病患者若存在體液潴留，進行代謝檢測時需考慮使用干體重進行基礎代謝的計算。綜合評分工具包括主觀全面評定 SGA 量表以及 EASL 指南推薦的 RFH-GA 量表。CMA/CSGE 指南認為相較于 SGA 量表，RFH-GA 量表評價結果更客觀，更能評估終末期肝病患者的預后。
表3
各指南營養評估方式對比
圖3
RFH-GA 評估量表
2.4.3 營養干預和管理
2.4.3.1 能量
除 EASL 指南推薦能量應按實際體重不低于 35 Kcal/（kg·d）供給外。其他指南均認為若有條件應當按照基礎能量消耗（basal energy expenditure，BEE）的 1.3 倍計算能量供給。所有指南都推薦若患者存在肥胖應適當減少能量攝入（表 4）。但在臨床實踐過程發現住院患者很難達到推薦的能量攝入目標，尤其是終末期肝病患者。
表4
各指南能量推薦意見對比
2.4.3.2 蛋白質
4 個指南對肝硬化患者的蛋白質推薦都大致相同，但對肝性腦病患者的蛋白質推薦意見有一些不同（表 5）。BMA 共識與 CMA/CSGE 指南認為肝性腦病患者應限制蛋白質攝入，前者推薦 I 和 II 級的患者蛋白質攝入≤0.5 g/（kg·d），病情好轉后可逐步增加，III 和 IV 級肝性腦病患者在 0.5～1.2 g/（kg·d）。后者認為輕微肝性腦病患者可不減少蛋白質攝入量，嚴重肝性腦病患者可酌情減少或短暫限制蛋白質攝入，根據患者耐受情況逐漸增加蛋白質攝入至目標量；而 EASL 和 ESPEN 指南則認為限制蛋白質攝入對肝性腦病患者不利，應保證其蛋白質供給不低于肝硬化患者的蛋白質推薦量。
表5
各指南蛋白質推薦意見對比
2.4.3.3 維生素及微量元素
對于維生素及微量元素的推薦，4 個指南均認為肝硬化患者應補充維生素，并考慮微量元素的補充（表 6）。其中 EASL 的特別之處在于，其認為應評估肝硬化患者的維生素 D 水平，對合并骨病的患者應考慮補充鈣劑。
表6
各指南維生素及微量元素推薦意見對比
2.4.3.4 其他營養素
4 個指南一致推薦肝性腦病患者補充支鏈氨基酸（branched-chain amino acids，BCAA）以改善肝性腦病癥狀（表 7）。ESPEN 指南提出非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）患者可補充益生菌或合生元。
表7
各指南其他營養素推薦意見對比
2.4.3.5 腸內和腸外營養
不同指南均推薦對于經口攝入不足的患者進行腸內營養補充，若仍無法達到目標需要量，使用腸外營養支持（表 8）。終末期肝病臨床指南特別指出，全腸外營養時應同時補充宏量和微量營養素。葡萄糖供能占非蛋白能量不低于 50%～60%，由于長鏈脂肪乳長期輸注可能導致肝損傷和膽汁淤積，建議終末期肝病患者腸外營養應用結構脂肪乳（含有人體必需脂肪酸，且對肝功能影響小）或中/長鏈脂肪乳≤1 g（kg·d）。
表8
各指南腸內和腸外營養推薦對比
2.4.3.6 飲食模式
指南均推薦少量多餐，避免饑餓，睡前進行加餐或口服營養補充（表 9）。ESPEN 特別推薦了 NAFL/NASH 患者若出現超重肥胖或乳糜瀉時應采用低能量或無麩質飲食以改善肝酶或組織學。
表9
各指南飲食模式推薦對比
3 討論
本研究納入的指南，除 2017 年 BMA 中國共識外，其余 3 篇指南均采用 GRADE 系統進行證據體推薦等級的評估、制定與評價。納入 4 篇指南整體質量中等。6 個領域中得分較高的是范圍和目的（79.17%）和清晰性（85.42%），而參與人員、嚴謹性、應用性和獨立性領域需要加強。尤其是在獨立性（43.75%）領域方面。
4 部指南的制訂均依據相關循證醫學規范。4 部指南著重點各不相同，存在共性，卻又各有特點。2017 年 BMA 共識針對慢性肝病患者腸外腸內營養支持及膳食干預提出了推薦意見。2018 年 EASL 指南針對慢性肝病主要是肝硬化患者的營養不良風險篩查、營養評定和干預提出了推薦意見。2019 年 ESPEN 指南對肝病的各種階段，包括肝硬化、急性肝衰竭、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝移植的營養評估和干預提出了推薦意見。2019 年 6 月 CMA/CSGE 指南針對終末期肝病患者臨床營養不良和營養風險篩查、營養狀態評定、干預和隨訪管理需要提出了推薦意見。
國外的相關指南給國內制定指南提供了數據和依據，但在某些方面并不完全符合我國國情。如國外指南多數認為限制蛋白質攝入對肝性腦病患者不利，應盡量避免，蛋白質不應低于肝硬化患者的一般推薦 1.2～1.5 g/（kg·d），而國內大多臨床工作者及專家認為輕微肝性腦病患者可不減少蛋白質攝入量，嚴重肝性腦病患者可酌情減少或短暫限制蛋白質攝入，應當根據患者耐受情況逐漸增加蛋白質攝入至目標量，不能盲目按照肝硬化標準給予蛋白質補充。除此之外，目前我國尚無統一公認的肝病患者營養風險篩查的“金標準”量表。多數指南推薦的營養篩查和評定量表均為國外學者基于本國患者的身體情況制定，國外制定的篩查評定量表是否能直接應用于我國，需要更多國內的臨床研究予以證實，不斷更新和完善。這也是我國下一步研究的方向。
本系統評價存在的局限性：① 本研究僅納入中、英文發表的循證指南，未納入其他語種及未公開發布的指南，故可能存在發表偏倚；② 2 名研究者對指南質量的評價具有一定的主觀性，對評價結果可能產生影響。
綜上所述，2017 年 BMA 共識在國內的臨床應用程度最高，但較其他國外指南的嚴謹性不夠，隨著研究進一步深入，更多新指南觀點的提出也在不斷豐富我們的知識儲備，完善我國指南的適用性，使指南更為全面。面對肝病患者時應充分了解其疾病進展階段，考慮患者綜合情況，結合臨床營養相關專業知識、臨床經驗和可利用的醫療資源，制訂更符合我國國情的肝病臨床診療和管理方案。
營養不良是肝硬化的常見并發癥，營養不良與肝衰竭的進展相關，會增加感染、肝性腦病及腹水的發生風險[1]。近年來，肥胖的發病率上升，使得由非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）引起的肝硬化人數增加。合并營養不良、肥胖或肌萎縮性肥胖會使肝硬化患者的不良預后增加，降低生存率。因此營養監測和干預對慢性肝病患者預后具有重要意義。國內外肝病相關指南的相繼發布，為臨床醫生、護士、臨床營養師實施肝病患者營養篩查、評估、營養治療及后續隨訪管理提供了證據參考。為此，本研究對國內外相關研究結果進行質量評價，對各指南在營養篩查、營養評定、營養干預和管理等方面的觀點進行了對比及解讀。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 文獻類型：循證指南及共識，并且推薦意見有明確證據等級和/或推薦強度的指南/共識；② 目標疾病為肝病；③ 目標人群為成年人。
1.1.2 排除標準
① 關于兒童、青少年（0～18 歲）的指南及共識；② 重復發表的指南；③ 同一機構制定的該疾病指南的舊版本；④ 非中、英文文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 CNKI、VIP、WanFang Data、Medline（Ovid）、The Cochrane Library、PubMed 和醫脈通數據庫，搜集肝病營養指南，檢索時限均從 2017 年 1 月至 2019 年 7 月。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：liver disease、nutrition、guideline、consensus 等；中文檢索詞包括：肝病、營養、指南和共識等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入指南的基本信息，包括國家/地區、發布時間、發布組織、作者數、頁數；② 指南方法學質量評價的關鍵要素；③ 指南制定方法及診療情況的推薦意見等相關內容。
1.4 納入指南的質量評價
采用 AGREE II 評價工具對納入的指南進行方法學質量評價。AGREE II 評價工具包括 6 個領域共 23 個條目。由 2 名研究者對指南進行獨立評分，若遇到分歧則討論商議決定，并填寫備注。以標準化百分比作為各領域最終得分，標準化百分比=（實際得分?最小可能得分）/（最大可能得分?最小可能得分）×100%，標準化百分比得分越高，表示指南質量越高（下文中標準化百分比得分均以“得分”簡稱）。結合指南各領域的得分及研究者的最后判斷，將指南的推薦分為 3 級：A 級（推薦）：指南 6 個領域得分均≥60.00%，可不更改直接推薦；B 級（不同程度修改完善后推薦）：≥3 個領域的得分≥30.00%，有的領域得分<60.00%，需不同程度修改完善；C 級（不推薦）：≥3 個領域的得分<30.00%，由于指南制定方法較差或證據質量差暫不推薦。2 名研究者采用組內相關系數（ICC）對每個指南的 6 個領域（23 個條目）及指南總體得分進行一致性評價。采用 SPSS 22.0 計算 ICC。ICC 在 0～1.00 之間，ICC<0.40 時，一致性差；ICC 為 0.40～0.75 時，一致性一般；ICC>0.75 時，一致性好。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 286 篇，經逐層篩選后，最終納入 4 個指南和共識。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻具體如下：CNKI（
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。本次納入的指南及共識包括：北京醫學會（Beijing Medical Association，BMA）腸外腸內營養學專業委員會發布的《慢性肝病患者腸外腸內營養支持與膳食干預專家共識》[2]，歐洲肝病學會發布的《EASL 臨床實踐指南：慢性肝病的營養》[3]、歐洲臨床營養和代謝學會（European Society For Clinical Nutrition And Metabolism，ESPEN）發布的《2019 ESPEN 指南：肝病臨床營養》[4]和中華醫學會肝病學分會（Chinese Society of Hepatology，CMA）聯合中華醫學會消化病學分會（Chinese Society of Gastroenterology，CSGE）發布的《2019 終末期肝病臨床營養指南》[5]。
表1
納入指南的基本特征
2.3 指南質量評價結果
2.3.1 一致性檢驗
2 名研究者的各條目 ICC≥0.75，評分結果的一致性較好。
2.3.2 AGREE II 評價結果
① 范圍和目的：該領域涉及描述指南的總目的、涵蓋的衛生問題和應用患者人群。該領域平均得分為 79.17%，中國 2017 年 BMA 發布的共識因未詳細指出目標人群及目的，故得分最低，為 41.67%，其余各指南均能較好地描述該領域內容。② 利益相關方的報告：該領域平均得分為 71.53%；歐洲 2019 年 1 月 ESPEN 發布的《2019 ESPEN 指南：肝病臨床營養》得分最高，為 94.44%；中國 2017 年 BMA 發布的共識只列出了專家組成員名單，得分最低，為 58.33%。③ 嚴謹性：該領域平均得分為 78.13%，中國共識僅采用了 PICO 原則確定臨床問題外，其他指南均采用正式的 GRADE 系統進行證據體質量等級評估、制定與評價。其中歐洲 2019 年 1 月 ESPEN 發布的《2019 ESPEN 指南：肝病臨床營養》得分最高，為 92.71%。④ 清晰性：該領域平均得分最高為 85.42%，除中國共識采用沒有明確建議得分較低（52.78%）外，其他指南均有明確推薦意見，可清楚呈現處理不同情況或健康問題的不同選項。⑤ 應用性：該領域平均得分為 61.98%，中國共識沒有呈現監測標準且沒有描述應用時助力及障礙，得分為 37.5%，歐洲 2018 年發布的《EASL 臨床實踐指南：慢性肝病的營養》指南和 2019 年 ESPEN 指南均缺乏對應用過程中的處境和阻礙因素，中國 2019 年（CMA/CSGE）發布的《2019 終末期肝病臨床營養指南》得分最高，為 75.11%。⑥ 編輯獨立性：該領域平均得分最低，為 43.75%，中國共識記錄和公開指南制定小組成員的利益沖突，但歐洲兩篇指南未陳述是否存在利益沖突。⑦ 總體評價：4 篇指南在范圍和目的、參與人員、制定的嚴謹性、清晰性、應用性和獨立性的 6 個領域平均標化得分率分別為 79.17%、71.53%、78.13%、85.42%、61.98%，43.75%。歐洲發布的兩個指南得分率較高，范圍和目的、參與人員及嚴謹性領域較國內的共識及指南更好。
2.4 指南的對比分析
2.4.1 營養篩查
不同指南營養風險篩查推薦對比詳見表 2。2017 年 BMA 共識建議采用有效性已得到證實，在臨床上被廣泛推廣應用的 NRS2002 量表對慢性肝臟疾病患者進行營養風險篩查。
表2
各指南營養風險篩查推薦對比
2018 年的 EASL 指南提出：可根據兩個簡單的標準來識別營養不良高風險患者，即體重低下，BMI<18.5 kg/m2 或晚期失代償性肝硬化（Child-Pugh C 級），二者有其一即可不進行營養篩查。指南中提到由于肝病患者常伴隨體液潴留、腹水，使用 NRS2002 量表實施營養篩查容易造成偏倚，存在假陰性，因此不是最合適的篩查工具。EASL 新提出了一種肝臟疾病篩查工具：倫敦皇家自由醫院營養優先工具（The Royal Free Hospital-nutritional prioritizing tool，RFH-NPT）（圖 2）[6]。該量表首先指出應判斷患者是否存在急性肝炎或已經開始管喂，若已經存在此類情況，直接請營養科會診對患者進行詳細的營養評估和診療。該量表考慮了肝病患者存在腹水及液體潴留的情況，若有腹水，建議從進食情況和體重丟失情況來判斷是否需要進行營養支持。EASL 指南提出，PFH-NPT 量表相較于其他篩查評估工具，與臨床評估結果的一致性更高（如 Child-Pugh 評分、終末期肝硬化模型 MELD 評分及臨床并發癥發生率等），識別營養不良風險的敏感性更高。但是否適用于臨床，還需進一步驗證。
圖2
RFH-NPT 篩查量表
2019 年的 ESPEN 指南推薦應采用經過驗證的工具對肝病患者進行營養不良篩查。但目前尚未找到一種嚴格驗證的篩查工具。指南認為 PFH-NPT 對肝病患者營養不良篩查的敏感性可能高于 NRS2002 量表，特別是存在潴留或有腹水的患者，陰性預測價值較低。可作為目前最佳的選擇，但仍需更多臨床試驗驗證其可行度。
2019 我國發布的 CMA/CSGE 指南綜合了前面 3 個指南的意見。首先提出 3 類患者為高營養不良風險人群：BMI<18.5 kg/m2 的終末期肝病患者、Child-Pugh C 級的肝硬化患者和肝衰竭患者，可直接進行詳細的營養評定以確定營養不良類型和程度。其他終末期肝病患者需進行營養篩查，推薦使用 RFH-NPT 量表或 NRS2002 量表進行篩查。
2017 年人力資源和社會保障部發布了《國家基本醫療保險、工商保險和生育保險藥品目錄》，該目錄明確規定了臨床使用胃腸外營養液或丙氨酰谷氨酰胺注射劑及腸內營養劑，需經營養風險篩查明確具有營養風險時方可按規定支付費用[7]。而 NRS2002 量表則是判定患者是否存在營養風險的“金標準”。但存在某些疾病如肝病、腎病及低蛋白血癥的患者在臨床上會出現腹水、體液潴留、水腫等情況。使用 NRS2002 量表無法準確判定患者 BMI，可能會高估其體重，因此可能存在“假陰性”的情況。
目前也有文獻指出，RFH-NPT 評分與 Child-Pugh 分級具有更為顯著的相關性。尤其是在 Child-Pugh C 級，RFH-NPT 篩選出的營養風險率顯著高于 NRS2002，因此 RFH-NPT 在肝硬化患者，尤其是 Child-Pugh C 級的患者中，對營養風險的識別高于 NRS2002，這可能與液體超負荷是 RFH-NPT 營養評估的關鍵環節相關[8]。臨床上判定患者是否存在營養不良，僅僅靠 NRS2002 量表還是有失偏駁。建議在 NRS2002 篩查量表的基礎上，對不同疾病的患者進行有針對性的篩查，且更為詳細地對患者進行營養評估，包括疾病情況、生化指標、整體評估及攝入量調查來綜合評判患者的營養不良風險。綜合以上 4 個指南來看，肝病患者營養不良篩查工具推薦使用 NRS2002 量表或 RFH-NPT 量表進行篩查，后者需要進一步的臨床驗證。關于不同指南營養風險篩查推薦對比見表 2。
2.4.2 營養評定
不同指南營養評估方式見表 3。① BMA 共識對有營養風險的患者（NRS2002 量表得分≥3 分）、或已經有營養不足的患者，應進行營養評定，制定適宜的營養支持方案。復合型營養評定工具包括主觀整體評價（subjective global assessment，SGA）量表和倫敦皇家自由醫院整體評價量表（The Royal Free Hospital-global assessment，RFH-GA）（圖 3）[9]。② EASL 指南應對篩選出有營養不良風險的患者進行詳細的營養評估，包括肌肉質量評估、整體評估和膳食攝入量評估。指南推薦了 2 種肝硬化整體評估工具，一是在臨床常規使用的 SGA，一種是 RFH-GA。此外，指南還推薦對膳食攝入量進行了詳細評估。③ ESPEN 指南同 EASL 一樣，ESPEN 指南也推薦采用雙能 X 線吸收測定法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）或 CT/MRI 測定是否存在肌肉衰減癥，以此評估患者的營養狀況。此外 ESPEN 還提出應根據患者病情、膳食攝入水平、實驗室檢測、人體成分測定及代謝檢測結果等綜合評估患者的營養代謝狀況。④ CMA/CSGE 指南指出終末期肝病患者常伴隨液體潴留，必要時可通過干體重進行評估。終末期肝病患者若存在體液潴留，進行代謝檢測時需考慮使用干體重進行基礎代謝的計算。綜合評分工具包括主觀全面評定 SGA 量表以及 EASL 指南推薦的 RFH-GA 量表。CMA/CSGE 指南認為相較于 SGA 量表，RFH-GA 量表評價結果更客觀，更能評估終末期肝病患者的預后。
表3
各指南營養評估方式對比
圖3
RFH-GA 評估量表
2.4.3 營養干預和管理
2.4.3.1 能量
除 EASL 指南推薦能量應按實際體重不低于 35 Kcal/（kg·d）供給外。其他指南均認為若有條件應當按照基礎能量消耗（basal energy expenditure，BEE）的 1.3 倍計算能量供給。所有指南都推薦若患者存在肥胖應適當減少能量攝入（表 4）。但在臨床實踐過程發現住院患者很難達到推薦的能量攝入目標，尤其是終末期肝病患者。
表4
各指南能量推薦意見對比
2.4.3.2 蛋白質
4 個指南對肝硬化患者的蛋白質推薦都大致相同，但對肝性腦病患者的蛋白質推薦意見有一些不同（表 5）。BMA 共識與 CMA/CSGE 指南認為肝性腦病患者應限制蛋白質攝入，前者推薦 I 和 II 級的患者蛋白質攝入≤0.5 g/（kg·d），病情好轉后可逐步增加，III 和 IV 級肝性腦病患者在 0.5～1.2 g/（kg·d）。后者認為輕微肝性腦病患者可不減少蛋白質攝入量，嚴重肝性腦病患者可酌情減少或短暫限制蛋白質攝入，根據患者耐受情況逐漸增加蛋白質攝入至目標量；而 EASL 和 ESPEN 指南則認為限制蛋白質攝入對肝性腦病患者不利，應保證其蛋白質供給不低于肝硬化患者的蛋白質推薦量。
表5
各指南蛋白質推薦意見對比
2.4.3.3 維生素及微量元素
對于維生素及微量元素的推薦，4 個指南均認為肝硬化患者應補充維生素，并考慮微量元素的補充（表 6）。其中 EASL 的特別之處在于，其認為應評估肝硬化患者的維生素 D 水平，對合并骨病的患者應考慮補充鈣劑。
表6
各指南維生素及微量元素推薦意見對比
2.4.3.4 其他營養素
4 個指南一致推薦肝性腦病患者補充支鏈氨基酸（branched-chain amino acids，BCAA）以改善肝性腦病癥狀（表 7）。ESPEN 指南提出非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）患者可補充益生菌或合生元。
表7
各指南其他營養素推薦意見對比
2.4.3.5 腸內和腸外營養
不同指南均推薦對于經口攝入不足的患者進行腸內營養補充，若仍無法達到目標需要量，使用腸外營養支持（表 8）。終末期肝病臨床指南特別指出，全腸外營養時應同時補充宏量和微量營養素。葡萄糖供能占非蛋白能量不低于 50%～60%，由于長鏈脂肪乳長期輸注可能導致肝損傷和膽汁淤積，建議終末期肝病患者腸外營養應用結構脂肪乳（含有人體必需脂肪酸，且對肝功能影響小）或中/長鏈脂肪乳≤1 g（kg·d）。
表8
各指南腸內和腸外營養推薦對比
2.4.3.6 飲食模式
指南均推薦少量多餐，避免饑餓，睡前進行加餐或口服營養補充（表 9）。ESPEN 特別推薦了 NAFL/NASH 患者若出現超重肥胖或乳糜瀉時應采用低能量或無麩質飲食以改善肝酶或組織學。
表9
各指南飲食模式推薦對比
3 討論
本研究納入的指南，除 2017 年 BMA 中國共識外，其余 3 篇指南均采用 GRADE 系統進行證據體推薦等級的評估、制定與評價。納入 4 篇指南整體質量中等。6 個領域中得分較高的是范圍和目的（79.17%）和清晰性（85.42%），而參與人員、嚴謹性、應用性和獨立性領域需要加強。尤其是在獨立性（43.75%）領域方面。
4 部指南的制訂均依據相關循證醫學規范。4 部指南著重點各不相同，存在共性，卻又各有特點。2017 年 BMA 共識針對慢性肝病患者腸外腸內營養支持及膳食干預提出了推薦意見。2018 年 EASL 指南針對慢性肝病主要是肝硬化患者的營養不良風險篩查、營養評定和干預提出了推薦意見。2019 年 ESPEN 指南對肝病的各種階段，包括肝硬化、急性肝衰竭、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、肝移植的營養評估和干預提出了推薦意見。2019 年 6 月 CMA/CSGE 指南針對終末期肝病患者臨床營養不良和營養風險篩查、營養狀態評定、干預和隨訪管理需要提出了推薦意見。
國外的相關指南給國內制定指南提供了數據和依據，但在某些方面并不完全符合我國國情。如國外指南多數認為限制蛋白質攝入對肝性腦病患者不利，應盡量避免，蛋白質不應低于肝硬化患者的一般推薦 1.2～1.5 g/（kg·d），而國內大多臨床工作者及專家認為輕微肝性腦病患者可不減少蛋白質攝入量，嚴重肝性腦病患者可酌情減少或短暫限制蛋白質攝入，應當根據患者耐受情況逐漸增加蛋白質攝入至目標量，不能盲目按照肝硬化標準給予蛋白質補充。除此之外，目前我國尚無統一公認的肝病患者營養風險篩查的“金標準”量表。多數指南推薦的營養篩查和評定量表均為國外學者基于本國患者的身體情況制定，國外制定的篩查評定量表是否能直接應用于我國，需要更多國內的臨床研究予以證實，不斷更新和完善。這也是我國下一步研究的方向。
本系統評價存在的局限性：① 本研究僅納入中、英文發表的循證指南，未納入其他語種及未公開發布的指南，故可能存在發表偏倚；② 2 名研究者對指南質量的評價具有一定的主觀性，對評價結果可能產生影響。
綜上所述，2017 年 BMA 共識在國內的臨床應用程度最高，但較其他國外指南的嚴謹性不夠，隨著研究進一步深入，更多新指南觀點的提出也在不斷豐富我們的知識儲備，完善我國指南的適用性，使指南更為全面。面對肝病患者時應充分了解其疾病進展階段，考慮患者綜合情況，結合臨床營養相關專業知識、臨床經驗和可利用的醫療資源，制訂更符合我國國情的肝病臨床診療和管理方案。
