引用本文： 阿茹娜, 羅云瑤, 李思聰, 許良智. 坤泰膠囊治療早發性卵巢功能不全有效性和安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(8): 953-959. doi: 10.7507/1672-2531.201812072 復制
早發性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指染色體正常，既往有過正常月經周期的女性在 40 歲前出現性腺機能減退[1]。POI 可致不孕，常伴陰道干澀、外陰萎縮、潮熱盜汗、情緒變化等癥狀，嚴重影響育齡女性的身心健康和生活質量。目前西醫主要采用激素替代治療，但長期使用激素的安全性和可接受性仍有爭議。坤泰膠囊由熟地黃、黃連、白芍、黃芩、阿膠、茯苓組成，具有多種臨床功效。目前臨床上發現該方治療 POI 有效，但目前的臨床研究多為獨立、小樣本研究，因此本文采用 Meta 分析方法對坤泰膠囊和西醫激素治療 POI 的有效性進行系統評價，以期為患者治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
POI 患者，診斷標準：女性在 40 歲之前、出現月經稀發或閉經大于 4 個月，間隔 4 周以上檢測兩次卵泡雌激素（FSH）水平均>25 IU/L。
1.1.3 干預措施
治療組：使用單純坤泰膠囊治療或坤泰膠囊聯合激素治療。對照組：使用激素替代治療。兩組干預措施除坤泰膠囊外，在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
有效率、Kupperman 評分、FSH、雌二醇（E2）和黃體生成素（LH）。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 治療時間小于 1 個月；③ 無法提取數據或無相關結局指標數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集有關坤泰膠囊治療 POI 的 RCT，檢索時限均為建庫至 2018 年 8 月。采用主題詞聯合自由詞的檢索方法進行檢索，中文檢索詞：早發性卵巢功能不全、卵巢早衰、坤泰；英文檢索詞：premature ovarian insufficiency、premature ovary insufficiency、premature ovarian failure、premature ovary failure、premature menopause ovarian failure、hypergonadotropic amenorrhea、gonadal dysgenesis、premature menopause、early menopause、hypergonadotropic hypogonadism、POF、POI、Kuntai、traditional Chinese medicine。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入 RCT 的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 126 篇，經逐層篩選后，最終納入 21 個 RCT[2-22]，共 1 777 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程和結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 有效率
依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[23]，符合以下標準時，可以認定有效：陰道干澀、性交痛及生殖器官萎縮情況得到明顯改善；停藥后能夠恢復自然月經周期 3 個周期以上，但月經周期較長（一般>40 天以上），月經量少；符合以下標準時，可以認定為無效：陰道干澀、性交痛及生殖器官萎縮情況未得到改善，停藥后無月經來潮。
2.3.1.1 單純坤泰膠囊組 vs. 西藥組
共納入 3 個 RCT[16-18]，包含 208 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組有效率差異無統計學意義［RR=1.72，95%CI（0.44，6.74），P=0.43］（圖 2）。
圖2
單純坤泰膠囊組 vs. 西藥組治療早發性卵巢功能不全有效率的 Meta 分析
2.3.1.2 坤泰膠囊聯合西藥組 vs. 單純西藥組
共納入 14 個 RCT[2, 4, 6-13, 15, 20-22]，包含 1 272 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，坤泰膠囊聯合西藥組總有效率明顯高于西藥組［RR=2.78，95%CI（1.73，4.45），P<0.000 01］（圖 3）。
圖3
坤泰膠囊聯合西藥組 vs. 西藥組治療早發性卵巢功能不全有效率的 Meta 分析
2.3.2 癥狀改善
2.3.2.1 單純坤泰膠囊組 vs. 西藥組
共納入 2 個 RCT[16, 18]，包含 125 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組 Kupperman 評分改善差異無統計學意義［MD=?0.28，95%CI（?1.30，0.74），P=0.59］（表 3）。
表3
其他結局指標的 Meta 分析結果
2.3.2.2 坤泰膠囊聯合西藥組 vs. 單純西藥組
共納入 5 個 RCT[3, 5, 6, 9, 15]，包含 460 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，坤泰膠囊聯合西藥組 Kupperman 評分改善明顯優于西藥組［MD=?3.25，95%CI（?3.75，?2.76），P<0.000 01］（表 3）。
2.3.3 治療前后血清 FSH 水平
2.3.3.1 單純坤泰膠囊組 vs. 西藥組
共納入 3 個 RCT[16, 17, 19]，包含 173 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組治療后血清 FSH 改善差異無統計學意義［MD=0.87，95%CI（?8.09，9.84），P=0.85］（表 3）。
2.3.3.2 坤泰膠囊聯合西藥組 vs. 單純西藥組
共納入 12 個 RCT[2-6, 9-11, 13, 15, 20, 21]，包含 1 050 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，坤泰膠囊聯合西藥組治療后血清 FSH 改善明顯優于西藥組［MD=?6.99，95%CI（?8.07，?5.90），P<0.000 01］（表 3）。
2.3.4 治療前后血清 E2 水平
2.3.4.1 單純坤泰膠囊組 vs. 西藥組
共納入 3 個 RCT[16, 17, 19]，包含 173 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，單純坤泰膠囊組在血清 E2 改善方面優于西藥組。［MD=6.48，95%CI（0.28，12.67），P=0.04］（表 3）。
2.3.4.2 坤泰膠囊聯合西藥組 vs. 單純西藥組
共納入 13 個 RCT[2-4, 6, 9-14, 20-22]，包含 1 122 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，坤泰膠囊聯合西藥組治療后血清 E2 改善明顯優于西藥組［MD=7.01，95%CI（3.01，11.01），P=0.000 6］（表 3）。
2.3.5 治療前后血清 LH 水平
2.3.5.1 單純坤泰膠囊組 vs. 西藥組
共納入 3 個 RCT[16, 17, 19]，包含 173 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，與西藥組相比，單純坤泰膠囊組治療后能改善血清 LH 水平［MD=?3.80，95%CI（?6.61，?0.98），P=0.008］（表 3）。
2.3.5.2 坤泰膠囊聯合西藥組 vs. 單純西藥組
共納入 10 個 RCT[2, 4, 10-14, 20-22]，包含 820 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，坤泰膠囊聯合西藥組治療后血清 LH 改善明顯高于對照組［MD=?4.66，95%CI（?6.45，?2.86），P<0.000 01］（表 3）。
2.4 發表偏倚
對坤泰膠囊聯合西藥 vs. 西藥治療早發性卵巢功能不全有效率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗（圖 4），結果顯示各研究在漏斗圖兩側分布不對稱，說明可能存在發表偏倚。
圖4
坤泰膠囊聯合西藥 vs. 西藥治療早發性卵巢功能不全有效率比較的漏斗圖
3 討論
POI 是婦科的常見疾病，嚴重影響到患者的生活質量和身心健康。目前 POI 的發病機制尚未明確，研究表明可能與遺傳、感染、免疫、手術、心理及生活環境等多種因素有關[23]。臨床目前沒有特效治療 POI 的方法，多采用激素替代治療、免疫抑制治療或輔助贈卵技術等[5]。雖然激素替代治療可調節卵巢功能、恢復月經規律、促進生殖器官及第二性征發育等，但長期用藥可能導致肝臟代謝負荷增加，高血壓、乳腺癌、子宮內膜癌患病率增高[24]，且停藥后易復發。
有研究表明采取中西醫結合治療 POI 比單純激素替代治療能取得更好的效果[25]。西藥強調人工模擬體內激素變化改善癥狀[26-27]，而中藥著眼于整體辨證治療，調節機體內環境，改善循環和微循環[28]，中西醫結合療法將西醫對靶器官和神經內分泌的調節與中醫的整體辯證治療相結合，更具優勢。中醫認為 POI 主要源于腎虛不能藏精，因而主張溫腎壯陽，益氣養血[29]。坤泰膠囊來源于黃連阿膠湯，由黃芪、黃連、芍藥、熟地黃、阿膠和茯苓組成，具有滋陰清熱、安神除煩、交通心腎、調節陰陽的作用[30]，并可改善卵巢血供，激活卵巢功能[31]，近年來在治療婦科疾病方面有著廣泛的應用。現代藥理學研究表明，坤泰膠囊能改善 POI 患者的內分泌、卵巢功能和血流狀態，且對子宮內膜無明顯刺激作用[5]。
本 Meta 分析結果表明：坤泰膠囊治療后血清 LH、E2 的改善優于西藥組外，但在其他方面（有效率、癥狀改善、FSH 等）無明顯差異，說明單純坤泰膠囊治療與西藥治療有效性相近。坤泰膠囊聯合西藥組在總有效率、Kupperman 評分、治療后血清 FSH、治療后血清 E2、治療后血清 LH 的改善均明顯優于單純西藥組，說明坤泰膠囊聯合西藥能提高卵巢對促性腺激素的反應性和卵巢中性激素受體的含量[32]，進而改善雌激素的作用環境，具有更好的臨床療效。
本次 Meta 分析存在局限性： ① 納入研究質量不高，納入的 21 個 RCT 均未對分配隱藏及盲法進行報告，存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的高度可能性。且漏斗圖結果提示存在發表偏倚。所有的研究均來自國內，因此本研究結果僅適用于國內患者，并不能推廣到國外的其他患者。② 各研究的用藥療程、劑量及激素治療方法不同，臨床異質性較大。③ 納入研究多數未對不良反應進行詳細報告，少數予以報告的也存在報告標準不一致（對幾項癥狀有的分別報告，有的合并報告）的情況，導致不能對不良反應發生情況進行合并分析。
總之，當前有限證據顯示，坤泰膠囊聯合激素治療 POI 是一種有前景的治療手段，與單純激素治療組相比，坤泰膠囊能有效改善患者臨床癥狀，改善患者體內激素水平。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量、多中心、大樣本的臨床隨機對照研究予以驗證。
利益沖突聲明 本文作者聲明無利益沖突。
早發性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指染色體正常，既往有過正常月經周期的女性在 40 歲前出現性腺機能減退[1]。POI 可致不孕，常伴陰道干澀、外陰萎縮、潮熱盜汗、情緒變化等癥狀，嚴重影響育齡女性的身心健康和生活質量。目前西醫主要采用激素替代治療，但長期使用激素的安全性和可接受性仍有爭議。坤泰膠囊由熟地黃、黃連、白芍、黃芩、阿膠、茯苓組成，具有多種臨床功效。目前臨床上發現該方治療 POI 有效，但目前的臨床研究多為獨立、小樣本研究，因此本文采用 Meta 分析方法對坤泰膠囊和西醫激素治療 POI 的有效性進行系統評價，以期為患者治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象
POI 患者，診斷標準：女性在 40 歲之前、出現月經稀發或閉經大于 4 個月，間隔 4 周以上檢測兩次卵泡雌激素（FSH）水平均>25 IU/L。
1.1.3 干預措施
治療組：使用單純坤泰膠囊治療或坤泰膠囊聯合激素治療。對照組：使用激素替代治療。兩組干預措施除坤泰膠囊外，在兩組間一致。
1.1.4 結局指標
有效率、Kupperman 評分、FSH、雌二醇（E2）和黃體生成素（LH）。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 治療時間小于 1 個月；③ 無法提取數據或無相關結局指標數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集有關坤泰膠囊治療 POI 的 RCT，檢索時限均為建庫至 2018 年 8 月。采用主題詞聯合自由詞的檢索方法進行檢索，中文檢索詞：早發性卵巢功能不全、卵巢早衰、坤泰；英文檢索詞：premature ovarian insufficiency、premature ovary insufficiency、premature ovarian failure、premature ovary failure、premature menopause ovarian failure、hypergonadotropic amenorrhea、gonadal dysgenesis、premature menopause、early menopause、hypergonadotropic hypogonadism、POF、POI、Kuntai、traditional Chinese medicine。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入 RCT 的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 126 篇，經逐層篩選后，最終納入 21 個 RCT[2-22]，共 1 777 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程和結果
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 有效率
依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[23]，符合以下標準時，可以認定有效：陰道干澀、性交痛及生殖器官萎縮情況得到明顯改善；停藥后能夠恢復自然月經周期 3 個周期以上，但月經周期較長（一般>40 天以上），月經量少；符合以下標準時，可以認定為無效：陰道干澀、性交痛及生殖器官萎縮情況未得到改善，停藥后無月經來潮。
2.3.1.1 單純坤泰膠囊組 vs. 西藥組
共納入 3 個 RCT[16-18]，包含 208 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組有效率差異無統計學意義［RR=1.72，95%CI（0.44，6.74），P=0.43］（圖 2）。
圖2
單純坤泰膠囊組 vs. 西藥組治療早發性卵巢功能不全有效率的 Meta 分析
2.3.1.2 坤泰膠囊聯合西藥組 vs. 單純西藥組
共納入 14 個 RCT[2, 4, 6-13, 15, 20-22]，包含 1 272 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，坤泰膠囊聯合西藥組總有效率明顯高于西藥組［RR=2.78，95%CI（1.73，4.45），P<0.000 01］（圖 3）。
圖3
坤泰膠囊聯合西藥組 vs. 西藥組治療早發性卵巢功能不全有效率的 Meta 分析
2.3.2 癥狀改善
2.3.2.1 單純坤泰膠囊組 vs. 西藥組
共納入 2 個 RCT[16, 18]，包含 125 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組 Kupperman 評分改善差異無統計學意義［MD=?0.28，95%CI（?1.30，0.74），P=0.59］（表 3）。
表3
其他結局指標的 Meta 分析結果
2.3.2.2 坤泰膠囊聯合西藥組 vs. 單純西藥組
共納入 5 個 RCT[3, 5, 6, 9, 15]，包含 460 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，坤泰膠囊聯合西藥組 Kupperman 評分改善明顯優于西藥組［MD=?3.25，95%CI（?3.75，?2.76），P<0.000 01］（表 3）。
2.3.3 治療前后血清 FSH 水平
2.3.3.1 單純坤泰膠囊組 vs. 西藥組
共納入 3 個 RCT[16, 17, 19]，包含 173 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，兩組治療后血清 FSH 改善差異無統計學意義［MD=0.87，95%CI（?8.09，9.84），P=0.85］（表 3）。
2.3.3.2 坤泰膠囊聯合西藥組 vs. 單純西藥組
共納入 12 個 RCT[2-6, 9-11, 13, 15, 20, 21]，包含 1 050 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，坤泰膠囊聯合西藥組治療后血清 FSH 改善明顯優于西藥組［MD=?6.99，95%CI（?8.07，?5.90），P<0.000 01］（表 3）。
2.3.4 治療前后血清 E2 水平
2.3.4.1 單純坤泰膠囊組 vs. 西藥組
共納入 3 個 RCT[16, 17, 19]，包含 173 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，單純坤泰膠囊組在血清 E2 改善方面優于西藥組。［MD=6.48，95%CI（0.28，12.67），P=0.04］（表 3）。
2.3.4.2 坤泰膠囊聯合西藥組 vs. 單純西藥組
共納入 13 個 RCT[2-4, 6, 9-14, 20-22]，包含 1 122 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，坤泰膠囊聯合西藥組治療后血清 E2 改善明顯優于西藥組［MD=7.01，95%CI（3.01，11.01），P=0.000 6］（表 3）。
2.3.5 治療前后血清 LH 水平
2.3.5.1 單純坤泰膠囊組 vs. 西藥組
共納入 3 個 RCT[16, 17, 19]，包含 173 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，與西藥組相比，單純坤泰膠囊組治療后能改善血清 LH 水平［MD=?3.80，95%CI（?6.61，?0.98），P=0.008］（表 3）。
2.3.5.2 坤泰膠囊聯合西藥組 vs. 單純西藥組
共納入 10 個 RCT[2, 4, 10-14, 20-22]，包含 820 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，坤泰膠囊聯合西藥組治療后血清 LH 改善明顯高于對照組［MD=?4.66，95%CI（?6.45，?2.86），P<0.000 01］（表 3）。
2.4 發表偏倚
對坤泰膠囊聯合西藥 vs. 西藥治療早發性卵巢功能不全有效率這一結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗（圖 4），結果顯示各研究在漏斗圖兩側分布不對稱，說明可能存在發表偏倚。
圖4
坤泰膠囊聯合西藥 vs. 西藥治療早發性卵巢功能不全有效率比較的漏斗圖
3 討論
POI 是婦科的常見疾病，嚴重影響到患者的生活質量和身心健康。目前 POI 的發病機制尚未明確，研究表明可能與遺傳、感染、免疫、手術、心理及生活環境等多種因素有關[23]。臨床目前沒有特效治療 POI 的方法，多采用激素替代治療、免疫抑制治療或輔助贈卵技術等[5]。雖然激素替代治療可調節卵巢功能、恢復月經規律、促進生殖器官及第二性征發育等，但長期用藥可能導致肝臟代謝負荷增加，高血壓、乳腺癌、子宮內膜癌患病率增高[24]，且停藥后易復發。
有研究表明采取中西醫結合治療 POI 比單純激素替代治療能取得更好的效果[25]。西藥強調人工模擬體內激素變化改善癥狀[26-27]，而中藥著眼于整體辨證治療，調節機體內環境，改善循環和微循環[28]，中西醫結合療法將西醫對靶器官和神經內分泌的調節與中醫的整體辯證治療相結合，更具優勢。中醫認為 POI 主要源于腎虛不能藏精，因而主張溫腎壯陽，益氣養血[29]。坤泰膠囊來源于黃連阿膠湯，由黃芪、黃連、芍藥、熟地黃、阿膠和茯苓組成，具有滋陰清熱、安神除煩、交通心腎、調節陰陽的作用[30]，并可改善卵巢血供，激活卵巢功能[31]，近年來在治療婦科疾病方面有著廣泛的應用。現代藥理學研究表明，坤泰膠囊能改善 POI 患者的內分泌、卵巢功能和血流狀態，且對子宮內膜無明顯刺激作用[5]。
本 Meta 分析結果表明：坤泰膠囊治療后血清 LH、E2 的改善優于西藥組外，但在其他方面（有效率、癥狀改善、FSH 等）無明顯差異，說明單純坤泰膠囊治療與西藥治療有效性相近。坤泰膠囊聯合西藥組在總有效率、Kupperman 評分、治療后血清 FSH、治療后血清 E2、治療后血清 LH 的改善均明顯優于單純西藥組，說明坤泰膠囊聯合西藥能提高卵巢對促性腺激素的反應性和卵巢中性激素受體的含量[32]，進而改善雌激素的作用環境，具有更好的臨床療效。
本次 Meta 分析存在局限性： ① 納入研究質量不高，納入的 21 個 RCT 均未對分配隱藏及盲法進行報告，存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚的高度可能性。且漏斗圖結果提示存在發表偏倚。所有的研究均來自國內，因此本研究結果僅適用于國內患者，并不能推廣到國外的其他患者。② 各研究的用藥療程、劑量及激素治療方法不同，臨床異質性較大。③ 納入研究多數未對不良反應進行詳細報告，少數予以報告的也存在報告標準不一致（對幾項癥狀有的分別報告，有的合并報告）的情況，導致不能對不良反應發生情況進行合并分析。
總之，當前有限證據顯示，坤泰膠囊聯合激素治療 POI 是一種有前景的治療手段，與單純激素治療組相比，坤泰膠囊能有效改善患者臨床癥狀，改善患者體內激素水平。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量、多中心、大樣本的臨床隨機對照研究予以驗證。
利益沖突聲明 本文作者聲明無利益沖突。
