混合方法研究（mixed methods research，MMR）是將定量與定性研究這兩大主要研究范式有機結合的第三種研究范式。MMR 規范有序地在一個研究或項目中使用定性和定量方法收集和分析數據，通過整合優勢克服定性和定量方法各自的局限來生產高質量的研究證據。而真實世界研究的環境較復雜，在使用真實世界數據評估患者健康狀況、疾病及診療過程、防治結局、患者預后與預測、或者支持醫療政策制定時，應用 MMR，可在一定程度上更全面地回答研究問題，從而提高研究真實性和準確性。
引用本文： 褚紅玲, 倪凱文, 曾琳, 李楠, MichaelD. Fetters, 陶立元, 石巖巖, 張華, 王曉曉, 趙一鳴. 混合方法研究在真實世界研究中的應用. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(11): 1203-1206. doi: 10.7507/1672-2531.201808035 復制
真實世界研究最初主要是為解決新藥和醫療器械Ⅲ期臨床試驗中無法回答的臨床診療和醫療管理決策的問題而產生的[1]。隨著對真實世界研究的廣泛運用和不斷的理解認識，其適用范圍也進一步擴展和延伸，除了回答與治療相關的臨床問題外，研究者還需要獲得更貼近自然環境的流行病學數據，包括現有診療措施的依從性、合規性，甚至成本數據。此外，決策者為了更好地管理醫保決策時的不確定性、進行藥品上市后安全性監測等，均需要大量貼近臨床醫療實際的研究結果。目前，真實世界研究的研究方法以定量研究為主導，而與定性研究合并應用，即應用混合方法研究（mixed methods research，MMR）開展真實世界研究還非常少見，而在一些合適的領域和研究問題中應用整合了定性與定量研究的 MMR，可以提高其研究問題的全面性和準確性，從而提高真實世界研究的質量。
1 MMR 的概念
定量研究在醫學領域中占據主要地位，為大家所熟知。而定性研究，是指在自然環境條件下，通過現場觀察、體驗或訪談收集資料，對社會現象進行分析和深入研究，并歸納總結出理性概念，對事物加以合理解釋的過程[2]。定性研究可用于了解患者對治療的態度、認識、觀點、期望、體驗和選擇等，了解醫師和患者的醫患關系、相關人員的觀點、醫療行為、經驗和態度以及干預措施的可行性，或者研究項目實施過程評價等。1979 年首次提出通過綜合定性和定量研究獲得結果的 MMR 方法[3]，并逐漸引起了世界各地學者的關注。2007 年，在第一本專門針對 MMR 的雜志 Journal of Mixed Methods Research 的創刊號上將“MMR”寬泛地定義為：“研究者在單個研究或者某個研究方案中同時使用定性和定量研究方法來收集、分析數據資料，整合研究發現以及做出推斷”[4]。
MMR 現已有比較成熟的理論體系，其設計類型分類較多，目前在醫學領域中廣為應用的是 Creswell 介紹的 6 種設計方案，其中聚斂式設計、解釋性序列設計和探索性序列設計是三種基礎的核心設計方案；干預設計、社會正義或轉型設計以及多階段評估設計這三種是在核心設計方案基礎上演變的高階設計方案[5]。
2 MMR 的適用情況
并非所有臨床研究或者真實世界研究都適合采用 MMR。有時候定性研究方法最為合適，因為研究目的是深度探索某個問題，探索參與者的觀點、行為、體驗等，有時候定量研究方面更合適，因為研究者想要探索因果關系等。適合使用 MMR 的研究具有以下特征：① 單一數據源不夠充分，主要表現為：一種類型的證據可能無法完整地講述故事，或是研究者不認為一種類型的證據足以回答研究問題；② 研究結果有待解釋，采用一種研究方法的結果并沒有完整地回答研究問題，有待進一步解釋。在這種情況下，研究者可以采用 MMR，使用第二種研究方法的結果來協助補充和解釋第一種研究方法的結果；③ 推廣探索性研究的發現，研究者先通過定性研究進行探索，然后利用定量研究來檢驗定性研究結果是否可以推廣；④ 深化研究，在某一種研究方法得出的結果下，再進一步進行深化研究；⑤ 通過多個研究階段解決研究問題，在耗時較長，且包含多個階段的項目中，研究者需要聯結多個研究來達到總體目標[6]。
3 MMR 在真實世界研究中的應用
真實世界研究設計的一些問題如果采用 MMR 可能有利于增強對研究問題的解釋。通過結合真實世界研究的特點及混合方法的適用情景，大致將混合方法能在真實世界研究中可發揮的作用介紹如下。
3.1 開展預試驗及過程評價
在很多大規模的臨床研究開始前，研究者可能都會先進行預試驗，對研究的整個流程和相關研究工具進行摸底，但是很多研究者在預試驗的過程中并沒有應用嚴格的定性研究或者混合研究的方法去評價預試驗的過程和結果。尤其在前瞻性的真實世界研究中，其研究環境可能比能控制已知和未知混雜因素的隨機對照試驗環境更復雜，且研究規模也更大。因此，科學規范地開展和評價好一項預試驗，對于后期正式開展研究是有很大幫助的。2018 年，Hubbard 等[7]研究結果認為在研究環境中有效的一項對于術后乳腺癌患者的體力活動鍛煉（簡稱 PA 項目）干預在真實的社區環境中可能不一定有效。研究者隨即開展了一項預試驗，目的是評價乳腺癌術后患者轉入到基于社區的體力活動中心進行活動訓練和電話咨詢指導是否可行，并對預試驗進行了過程評價。研究者首先應用定量問卷收集了 PA 項目實施情況，包括干預覆蓋情況、研究對象參與干預措施的情況等。然后應用定性訪談深度了解患者參與 PA 項目的情況。該研究結果對定性和定量數據進行整合分析后發現，如果將 PA 項目應用到真實的社區環境中，還需要進行一些適應性調整和優化。
此外，我們也嘗試過在一個真實世界研究中應用 MMR 方面來進行過程評價。這是一個在真實的農村環境中通過綜合健康教育措施來降低研究對象食鹽攝入量的整群隨機對照試驗（待發表）。該研究在中國 5 省 10 縣 120 個村開展，其目標是通過該研究探索出一套具有良好成本-效益比、促進村民減少食鹽攝入的綜合健康教育措施，并將該措施推廣到更廣泛人群中應用。我們在研究實施結束后，應用了 MMR 方法，以了解總體各層人員的執行情況、干預措施的完成情況、干預措施的接受度、干預措施的執行參與情況、招募和隨訪情況、干預項目的培訓、組織實施的過程，以及項目實施的促進因素、阻礙因素等，以期改進后期健康教育措施的推廣。MMR 方法在該項研究中取得了很好的效果。我們認為，在傳統臨床研究成果向真實世界環境推廣應用時，都可以通過 MMR 方法對推廣過程進行評價，了解推廣過程中可能面臨的問題，從而改進干預措施，促進研究結果向真實世界應用的推廣和轉化。
3.2 優化臨床工具
在復雜的臨床診療環境中，對某一疾病可能存在很多不同的評估工具，那么到底何種評估工具更適用于某一特殊的人群或環境？這個問題可以通過 MMR 方法，先系統綜述目前現有的評估工具，分析其適用條件以及優缺點，再結合臨床醫生或者患者的具體情況，通過定性訪談深度評價不同工具在真實臨床診療或科研環境中的應用情況，并提出改進建議，以提高評價的質量和臨床實際診療水平。2015 年 Gilbert 等[8]在 Lancet 發表的一篇摘要中，應用 MMR 設計，對目前臨床中結腸癌患者結局報告的工具進行了評估，首先對目前臨床使用的不同結腸癌患者結局報告工具的類型及使用頻率進行了系統綜述，然后應用半結構式的定性訪談，了解臨床醫生使用這些評估工具的情況，包括使用的頻率和是否使用的原因，并提出改進建議。
3.3 解釋研究結果
在一些研究患者對某一事件的經歷和體驗時，MMR 也可以發揮較大作用。研究者可以在問卷調查開始前，應用 MMR 修正調查問卷，也可以在問卷調查結束時，對一部分研究對象進行深度訪談，以深度了解研究對象對某一事件的經歷和體驗，幫助研究者進一步解釋研究結果。Bath-Hextall 等[9]在一項研究患有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）患者的需求、經歷及對 NMSC 認識的項目中，采用隊列研究與定性研究結合的研究設計，對 76 位患者使用調查問卷分別對 NMSC 診斷時、治療時、診斷后 8 個周和治療后 12 個月的體征、心理狀況及生活質量進行評估，并在每次問卷調查結束后，對一部分患者進行個人深度訪談，以深入了解患者的需求和經歷來補充解釋定量研究的結果，從而提高對此類患者的治療和衛生保健服務質量。
3.4 研究用藥依從性
MMR 可以通過定量研究方法評估用藥依從性的狀況，再結合對患者或醫院相關管理部門等與服藥依從性息息相關的人員進行定性訪談，深度探討影響用藥依從性的原因并提出改善建議。2015 年，Supriya 等[10]在 JAMA 發表的文章中應用 MMR 設計，從醫院層面探討達比加群這一口服抗凝藥物的用藥依從性及其影響因素。研究者采用 MMR 設計，首先基于美國退伍軍人健康管理局的真實世界數據，對達比加群在各醫院使用情況進行了評估；其次開展定性研究，探討不同醫院處方達比加群的管理和實踐情況，并提煉出 3 種可能會影響達比加群服藥依從性的策略；最后，重新返回定量研究，采用定性研究結果提煉出的 3 種影響達比加群服用依從性的策略進行達比加群服用量的定量研究。
3.5 研究醫保政策
真實世界數據部分來源于醫保數據，而醫保數據的分析結果與現實情況是否一致，或醫保政策實施產生的結果如何解釋，這些問題也可以借助 MMR 設計，采用定量數據分析和定性訪談的資料整合來共同評價或解釋醫保政策的實施情況。2018 年，Andoh-Adjei 等[11]發表的一篇文獻顯示，加納自 2003 年推出國家健康保險計劃（NHIS）后，先后采用過不同的保險支付方式，包括按服務付費、單病種付費以及最后推出的按人頭付費，但是按人頭付費政策推出后，醫保續約率下降。而研究者希望了解會員增長率和續約率下降的原因以及趨勢，以指導政策改進。因此，研究者應用 MMR 設計，首先對阿散蒂、沃爾特和中部地區的 NHIS 會員數據進行了分析，確定按人頭付費與用戶續約決策之間的關系；然后研究者開展了定性訪談，深度了解影響國民加入會員或續約的因素。最后研究者整合定量數據和定性資料的結果，發現按人頭付費對阿散蒂地區的會員增長率影響很小且是一個不可持續的趨勢，而按人頭付費以外的其他因素可能對于會員簽約發揮了更重要的作用。
4 小結
目前，MMR 在臨床研究中應用不斷發展[12]。而在使用真實世界數據評估患者健康狀況、疾病及診療過程、防治結局、患者預后與預測或支持醫療政策制定時，占據主導地位的定量研究方法已經發展和應用得比較成熟，但也存在一些單用定量研究難以解決的問題。比如在真實世界研究的研究方案設計時，干預措施、研究對象、研究流程和評估工具的選擇受到已有文獻和研究者個人認識的局限，可能還存在較多的研究前工作需通過合理的研究方法進一步完善；同時，在臨床研究解讀過程中主要依賴定量結果和研究者的推測，很少會通過規范的定性研究方法進行原因的探索和解釋；或存在一些單純依靠定量研究難以深入探究的技術優化、經驗、態度和認知等等。總之，在復雜的真實世界研究中引入 MMR，根據研究具體問題采用不同的研究設計類型，整合定量數據和定性資料，可以更全面、客觀、合理地評估和解釋研究結果。未來希望 MMR 方法能助力研究者完成更多高質量的真實世界研究，產生更多高質量的真實世界證據，以提高臨床診療水平。
真實世界研究最初主要是為解決新藥和醫療器械Ⅲ期臨床試驗中無法回答的臨床診療和醫療管理決策的問題而產生的[1]。隨著對真實世界研究的廣泛運用和不斷的理解認識，其適用范圍也進一步擴展和延伸，除了回答與治療相關的臨床問題外，研究者還需要獲得更貼近自然環境的流行病學數據，包括現有診療措施的依從性、合規性，甚至成本數據。此外，決策者為了更好地管理醫保決策時的不確定性、進行藥品上市后安全性監測等，均需要大量貼近臨床醫療實際的研究結果。目前，真實世界研究的研究方法以定量研究為主導，而與定性研究合并應用，即應用混合方法研究（mixed methods research，MMR）開展真實世界研究還非常少見，而在一些合適的領域和研究問題中應用整合了定性與定量研究的 MMR，可以提高其研究問題的全面性和準確性，從而提高真實世界研究的質量。
1 MMR 的概念
定量研究在醫學領域中占據主要地位，為大家所熟知。而定性研究，是指在自然環境條件下，通過現場觀察、體驗或訪談收集資料，對社會現象進行分析和深入研究，并歸納總結出理性概念，對事物加以合理解釋的過程[2]。定性研究可用于了解患者對治療的態度、認識、觀點、期望、體驗和選擇等，了解醫師和患者的醫患關系、相關人員的觀點、醫療行為、經驗和態度以及干預措施的可行性，或者研究項目實施過程評價等。1979 年首次提出通過綜合定性和定量研究獲得結果的 MMR 方法[3]，并逐漸引起了世界各地學者的關注。2007 年，在第一本專門針對 MMR 的雜志 Journal of Mixed Methods Research 的創刊號上將“MMR”寬泛地定義為：“研究者在單個研究或者某個研究方案中同時使用定性和定量研究方法來收集、分析數據資料，整合研究發現以及做出推斷”[4]。
MMR 現已有比較成熟的理論體系，其設計類型分類較多，目前在醫學領域中廣為應用的是 Creswell 介紹的 6 種設計方案，其中聚斂式設計、解釋性序列設計和探索性序列設計是三種基礎的核心設計方案；干預設計、社會正義或轉型設計以及多階段評估設計這三種是在核心設計方案基礎上演變的高階設計方案[5]。
2 MMR 的適用情況
并非所有臨床研究或者真實世界研究都適合采用 MMR。有時候定性研究方法最為合適，因為研究目的是深度探索某個問題，探索參與者的觀點、行為、體驗等，有時候定量研究方面更合適，因為研究者想要探索因果關系等。適合使用 MMR 的研究具有以下特征：① 單一數據源不夠充分，主要表現為：一種類型的證據可能無法完整地講述故事，或是研究者不認為一種類型的證據足以回答研究問題；② 研究結果有待解釋，采用一種研究方法的結果并沒有完整地回答研究問題，有待進一步解釋。在這種情況下，研究者可以采用 MMR，使用第二種研究方法的結果來協助補充和解釋第一種研究方法的結果；③ 推廣探索性研究的發現，研究者先通過定性研究進行探索，然后利用定量研究來檢驗定性研究結果是否可以推廣；④ 深化研究，在某一種研究方法得出的結果下，再進一步進行深化研究；⑤ 通過多個研究階段解決研究問題，在耗時較長，且包含多個階段的項目中，研究者需要聯結多個研究來達到總體目標[6]。
3 MMR 在真實世界研究中的應用
真實世界研究設計的一些問題如果采用 MMR 可能有利于增強對研究問題的解釋。通過結合真實世界研究的特點及混合方法的適用情景，大致將混合方法能在真實世界研究中可發揮的作用介紹如下。
3.1 開展預試驗及過程評價
在很多大規模的臨床研究開始前，研究者可能都會先進行預試驗，對研究的整個流程和相關研究工具進行摸底，但是很多研究者在預試驗的過程中并沒有應用嚴格的定性研究或者混合研究的方法去評價預試驗的過程和結果。尤其在前瞻性的真實世界研究中，其研究環境可能比能控制已知和未知混雜因素的隨機對照試驗環境更復雜，且研究規模也更大。因此，科學規范地開展和評價好一項預試驗，對于后期正式開展研究是有很大幫助的。2018 年，Hubbard 等[7]研究結果認為在研究環境中有效的一項對于術后乳腺癌患者的體力活動鍛煉（簡稱 PA 項目）干預在真實的社區環境中可能不一定有效。研究者隨即開展了一項預試驗，目的是評價乳腺癌術后患者轉入到基于社區的體力活動中心進行活動訓練和電話咨詢指導是否可行，并對預試驗進行了過程評價。研究者首先應用定量問卷收集了 PA 項目實施情況，包括干預覆蓋情況、研究對象參與干預措施的情況等。然后應用定性訪談深度了解患者參與 PA 項目的情況。該研究結果對定性和定量數據進行整合分析后發現，如果將 PA 項目應用到真實的社區環境中，還需要進行一些適應性調整和優化。
此外，我們也嘗試過在一個真實世界研究中應用 MMR 方面來進行過程評價。這是一個在真實的農村環境中通過綜合健康教育措施來降低研究對象食鹽攝入量的整群隨機對照試驗（待發表）。該研究在中國 5 省 10 縣 120 個村開展，其目標是通過該研究探索出一套具有良好成本-效益比、促進村民減少食鹽攝入的綜合健康教育措施，并將該措施推廣到更廣泛人群中應用。我們在研究實施結束后，應用了 MMR 方法，以了解總體各層人員的執行情況、干預措施的完成情況、干預措施的接受度、干預措施的執行參與情況、招募和隨訪情況、干預項目的培訓、組織實施的過程，以及項目實施的促進因素、阻礙因素等，以期改進后期健康教育措施的推廣。MMR 方法在該項研究中取得了很好的效果。我們認為，在傳統臨床研究成果向真實世界環境推廣應用時，都可以通過 MMR 方法對推廣過程進行評價，了解推廣過程中可能面臨的問題，從而改進干預措施，促進研究結果向真實世界應用的推廣和轉化。
3.2 優化臨床工具
在復雜的臨床診療環境中，對某一疾病可能存在很多不同的評估工具，那么到底何種評估工具更適用于某一特殊的人群或環境？這個問題可以通過 MMR 方法，先系統綜述目前現有的評估工具，分析其適用條件以及優缺點，再結合臨床醫生或者患者的具體情況，通過定性訪談深度評價不同工具在真實臨床診療或科研環境中的應用情況，并提出改進建議，以提高評價的質量和臨床實際診療水平。2015 年 Gilbert 等[8]在 Lancet 發表的一篇摘要中，應用 MMR 設計，對目前臨床中結腸癌患者結局報告的工具進行了評估，首先對目前臨床使用的不同結腸癌患者結局報告工具的類型及使用頻率進行了系統綜述，然后應用半結構式的定性訪談，了解臨床醫生使用這些評估工具的情況，包括使用的頻率和是否使用的原因，并提出改進建議。
3.3 解釋研究結果
在一些研究患者對某一事件的經歷和體驗時，MMR 也可以發揮較大作用。研究者可以在問卷調查開始前，應用 MMR 修正調查問卷，也可以在問卷調查結束時，對一部分研究對象進行深度訪談，以深度了解研究對象對某一事件的經歷和體驗，幫助研究者進一步解釋研究結果。Bath-Hextall 等[9]在一項研究患有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）患者的需求、經歷及對 NMSC 認識的項目中，采用隊列研究與定性研究結合的研究設計，對 76 位患者使用調查問卷分別對 NMSC 診斷時、治療時、診斷后 8 個周和治療后 12 個月的體征、心理狀況及生活質量進行評估，并在每次問卷調查結束后，對一部分患者進行個人深度訪談，以深入了解患者的需求和經歷來補充解釋定量研究的結果，從而提高對此類患者的治療和衛生保健服務質量。
3.4 研究用藥依從性
MMR 可以通過定量研究方法評估用藥依從性的狀況，再結合對患者或醫院相關管理部門等與服藥依從性息息相關的人員進行定性訪談，深度探討影響用藥依從性的原因并提出改善建議。2015 年，Supriya 等[10]在 JAMA 發表的文章中應用 MMR 設計，從醫院層面探討達比加群這一口服抗凝藥物的用藥依從性及其影響因素。研究者采用 MMR 設計，首先基于美國退伍軍人健康管理局的真實世界數據，對達比加群在各醫院使用情況進行了評估；其次開展定性研究，探討不同醫院處方達比加群的管理和實踐情況，并提煉出 3 種可能會影響達比加群服藥依從性的策略；最后，重新返回定量研究，采用定性研究結果提煉出的 3 種影響達比加群服用依從性的策略進行達比加群服用量的定量研究。
3.5 研究醫保政策
真實世界數據部分來源于醫保數據，而醫保數據的分析結果與現實情況是否一致，或醫保政策實施產生的結果如何解釋，這些問題也可以借助 MMR 設計，采用定量數據分析和定性訪談的資料整合來共同評價或解釋醫保政策的實施情況。2018 年，Andoh-Adjei 等[11]發表的一篇文獻顯示，加納自 2003 年推出國家健康保險計劃（NHIS）后，先后采用過不同的保險支付方式，包括按服務付費、單病種付費以及最后推出的按人頭付費，但是按人頭付費政策推出后，醫保續約率下降。而研究者希望了解會員增長率和續約率下降的原因以及趨勢，以指導政策改進。因此，研究者應用 MMR 設計，首先對阿散蒂、沃爾特和中部地區的 NHIS 會員數據進行了分析，確定按人頭付費與用戶續約決策之間的關系；然后研究者開展了定性訪談，深度了解影響國民加入會員或續約的因素。最后研究者整合定量數據和定性資料的結果，發現按人頭付費對阿散蒂地區的會員增長率影響很小且是一個不可持續的趨勢，而按人頭付費以外的其他因素可能對于會員簽約發揮了更重要的作用。
4 小結
目前，MMR 在臨床研究中應用不斷發展[12]。而在使用真實世界數據評估患者健康狀況、疾病及診療過程、防治結局、患者預后與預測或支持醫療政策制定時，占據主導地位的定量研究方法已經發展和應用得比較成熟，但也存在一些單用定量研究難以解決的問題。比如在真實世界研究的研究方案設計時，干預措施、研究對象、研究流程和評估工具的選擇受到已有文獻和研究者個人認識的局限，可能還存在較多的研究前工作需通過合理的研究方法進一步完善；同時，在臨床研究解讀過程中主要依賴定量結果和研究者的推測，很少會通過規范的定性研究方法進行原因的探索和解釋；或存在一些單純依靠定量研究難以深入探究的技術優化、經驗、態度和認知等等。總之，在復雜的真實世界研究中引入 MMR，根據研究具體問題采用不同的研究設計類型，整合定量數據和定性資料，可以更全面、客觀、合理地評估和解釋研究結果。未來希望 MMR 方法能助力研究者完成更多高質量的真實世界研究，產生更多高質量的真實世界證據，以提高臨床診療水平。