引用本文： 趙宏林, 惠旭, 盧振興, 周骉, 梁富翔, 姚亮. 前列環素靶向藥物治療肺動脈高壓的系統評價/Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(11): 1257-1266. doi: 10.7507/1672-2531.201807086 復制
肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一種以閉塞和重塑小肺動脈為特征的疾病，大多數患者的肺血管阻力不斷增加，可能導致右心室衰竭和和死亡[1-3]。如果不及時治療，PAH 患者的預期生存期僅為 2.8 年[4]。近年來，隨著不同作用靶點的藥物不斷涌現，使 PAH 患者的預后得到明顯改善[5]，其 1、3 和 5 年的生存率顯著提高[6, 7]。
PAH 的靶向治療藥物主要通過前列環素、一氧化氮（NO）和內皮素三條經典途徑實現對患者肺動脈高壓的調節[2, 3, 8]。其中前列環素是一類強效的血管舒張劑[9]，主要包括：前列環素類似物（依前列醇）、伊洛前列素、曲前列尼爾、貝前列素和前列環素 IP 受體激動劑[2, 3, 5, 10]。前列環素在肺循環中的生物學作用是由特異性細胞表面受體介導的，在血小板和內皮細胞上的前列環素受體屬于 G 蛋白耦聯受體類型。前列環素與受體結合激活 G 蛋白引起細胞內 cAMP 水平升高，cAMP 激活蛋白酶 A，然后引起血小板聚集性抑制、平滑肌松弛及肺動脈舒張。前列環素及其類似物可對抗血管收縮介質（如在 PAH 中活化的內皮素）的作用，從而舒張肺動脈血管[11]。
前列環素及其類似物為目前臨床治療 PAH 的主要藥物，而前列環素 IP 受體的出現又為患者提供了新的選擇[7]。目前已有隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）探討了前列環素靶向藥物治療肺動脈高壓的療效，但不同研究結果間尚存較大差異[12-22]。因此，本研究擬采用系統評價和 Meta 分析的方法分析前列環素靶向藥物對肺動脈高壓患者的療效，以期為臨床用藥提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT，無論是否采用分配隱藏或盲法。
1.1.2 研究對象
肺動脈高壓患者，滿足 2015 年歐洲 ESC-ERS 指南[2]中對肺動脈高壓的診斷及分類標準，不受患者年齡、種族限制。
1.1.3 干預措施
試驗組采用前列環素類靶向藥；對照組為安慰劑。
1.1.4 結局指標
主要結局指標包括：病死率和 6 分鐘步行距離（6-minute walk distance，6MWD）。次要結局指標包括：臨床惡化率（復合型結局指標，指患者在治療期間發生包括住院、心血管問題、肺移植等各類事件的比率）、耐受性（以各種原因導致退出試驗患者為標準）、呼吸功能評分（Brog dyspnea score）和血流動力學指標［包括平均肺動脈壓力（mean pulmonary artery pressure，mPAP）、平均肺循環阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）、心臟指數］。
1.1.5 排除標準
① 非英文和中文文獻；② 重復發表的文獻或數據；③ 無法提取數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集國內外有關前列環素類靶向藥物治療肺動脈高壓療效的 RCT，檢索時限均為建庫至 2018 年 4 月 1 日。英文檢索詞包括：pulmonary hypertension、lung hypertension、cor hypertension、prostaglandins、prostacyclin、epoprostenol、treprostinil、beraprost、Selexipag；中文檢索詞包括：肺動脈高壓、肺高壓、肺心病、前列環素、依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼爾、貝前列素和前列環素 IP 受體激動劑。所有數據庫檢索均采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據具體數據庫適當調整。檢索策略都通過多次預檢索后確定。此外，額外檢索歷屆國際肺動脈高壓論壇（PHA）、北美胸心外科年會（AATS）、歐洲胸心外科年會（EACTS）論文集、臨床試驗注冊平臺（ClinicalTrials.gov），同時，追溯納入文獻和相關 Meta 分析的參考文獻。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位研究人員獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如有分歧，則通過討論解決。采用預先制定的資料提取表進行資料提取，提取內容包括：① 納入文獻的基本信息（納入研究的標題、第一作者、實施地區等）；② 研究對象的基線特征（病例數、患者年齡、性別等）；③ 干預措施的具體細節（藥物名稱、給藥途徑、劑量、療程等）；④ 偏倚風險評價的關鍵要素（隨機方法、是否實施盲法、分配隱藏等）；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據（病死率、安全性、6 分鐘步行距離等）。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究人員獨立采用 Cochrane 手冊推薦的偏倚風險評估工具[23]評價納入研究的偏倚風險，如意見不一致通過討論解決。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（RR）為效應指標，連續性變量采用均數差（MD）為效應指標，各效應指標給出點估計值及其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2 檢驗進行分析（檢驗水準α=0.1），并結合I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間異質性無統計學差異，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若異質性差異有統計學意義，采用隨機效應模型進行 Meta 分析，并采用亞組分析探索異質性可能來源。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 8 283 篇，經逐層篩選后，最終納入 11 個 RCT[12-22]，共 2 549 例患者。文獻篩選過程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：EMbase（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，11 個 RCT[12-22]均為多中心研究，其中 2 個來自歐洲[14, 18]，4 個來自北美洲[12, 13, 17, 19]，其余 5 個來自多個國家[15, 16, 20-22]。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 病死率
共納入 9 個 RCT[13-16, 18-22]，包含 2 412 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：較安慰劑組，前列環素靶向藥組能降低肺動脈高壓患者病死率，兩組差異有統計學意義［RR=0.64，95%CI（0.43，0.95），P=0.03］（圖 2）。但亞組分析結果顯示，不同類型前列環素靶向藥單獨與安慰劑比較，雖然有降低死亡率的趨勢，但差異均無統計學意義（P>0.05）。
圖2
前列環素靶向藥治療肺動脈高壓病死率的 Meta 分析
2.3.2 6MWD
共納入 7 個 RCT[14-20]，包含 1 117 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：對比安慰劑，前列環素靶向藥組延長了肺動脈高壓患者的 6 MWD 31.10 米，且差異有統計學意義［MD=31.10，95%CI（16.89，45.30），P<0.000 1］（圖 3）。亞組分析結果顯示，依前列醇與安慰劑比較，兩組在 6MWD 方面差異無統計學意義（P=0.61），而貝前列素（P=0.02）、曲羅尼爾（P=0.03）和伊洛前列素（P=0.002）三種前列環素藥物均能延長 6MWD 的距離，差異均有統計學意義。
圖3
前列環素靶向藥治療肺動脈高壓 6 分鐘步行距離的 Meta 分析
2.3.3 臨床惡化率
共納入 5 個 RCT[14, 16, 20-22]，包含 2 026 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：前列環素靶向藥組較安慰劑組不能改善肺動脈高壓患者的臨床惡化率［RR=1.22，95%CI（0.99，1.50），P=0.06］，其差異無統計學意義。亞組分析結果顯示，不同類型前列醇藥物（貝前列素、曲羅尼爾和 selexpag）相對于安慰劑在降低臨床惡化率方面差異均無統計學意義（P>0.05）。
2.3.4 耐受性
共納入 9 個 RCT[12-19, 22]，包含 2 156 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：肺動脈高壓患者對前列環素靶向藥組的耐受性與安慰劑組之間差異無統計學意義［RR=0.77，95%CI（0.47，1.24），P=0.28］。亞組分析結果顯示，伊洛前列素（P=0.02）和 Selexipag（P<0.000 1）兩個藥物的治療耐受性較安慰劑更好。
2.3.5 呼吸功能評分
共納入 9 個 RCT，包含 951 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：對比安慰劑組，前列環素靶向藥組降低了肺動脈高壓患者的呼吸功能評分，且差異有統計學意義［MD=–0.88，95%CI（–1.28，–0.49），P<0.000 1］（圖 4）。亞組分析結果顯示，貝前列素（P=0.04）和曲羅尼爾（P<0.000 1）相對于安慰劑均能夠改善患者的呼吸功能評分。
圖4
前列環素靶向藥治療肺動脈高壓呼吸功能評分的 Meta 分析
2.3.6 平均肺動脈壓力
共納入 8 個 RCT[12-14, 17-21]，包含 1 035 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：較安慰劑組，前列環素靶向藥組降低肺動脈高壓患者的平均肺動脈阻力 3.31 個單位，差異有統計學意義［MD=–3.31，95%CI（–4.34，–2.29），P<0.000 01］（圖 5）。亞組分析結果顯示，依前列醇（P<0.000 1）、曲羅尼爾（P=0.000 3）和伊洛前列素（P=0.000 1）相對安慰劑能夠顯著降低患者平均肺動脈壓。
圖5
前列環素靶向藥治療肺動脈高壓平均肺動脈壓力的 Meta 分析
2.3.7 平均肺循環阻力
共納入 7 個 RCT[12-14, 17, 18, 20, 21]，包含 1 041 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：較安慰劑組，前列環素靶向藥組未降低肺動脈高壓患者的平均肺循環阻力，兩組差異無統計學意義［MD=–4.35，95%CI（–8.85，0.15），P=0.06］。但亞組分析結果顯示，依前列醇（P<0.000 01）、曲羅尼爾（P<0.000 1）、伊洛前列素（P<0.000 01）和 Selexipag（P=0.005）均能夠改善患者肺循環阻力。
2.3.8 心臟指數
共納入 6 個 RCT[12-14, 17, 20, 21]，包含 839 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：較安慰劑組，前列環素靶向藥組能提高肺動脈高壓患者的心臟指數，兩組差異有統計學意義［MD=0.32，95%CI（0.14，0.51），P=0.000 5］（圖 6）。亞組分析結果顯示，依前列素（P<0.000 01）、曲羅尼爾（P=0.000 6）和 Selexipag（P<0.000 01）均能夠改善患者的心臟指數。
圖6
前列環素靶向藥治療肺動脈高壓心臟指數的 Meta 分析
3 討論
前列環素主要由內皮細胞合成，通過環磷酸腺苷（cAMP）信號通路產生抗血小板聚集、抑制平滑肌增生等作用。前列環素靶向藥物可增加血液中前列環素的濃度，改善患者右心功能和血流動力學，從而降低肺動脈高壓[9]，目前已成為臨床治療 PAH 的主要藥物之一[7]。但目前關于前列環素靶向藥物治療肺動脈高壓的效果尚存爭議。本研究結果顯示，前列環素途徑靶向藥可降低 PAH 患者病死率、呼吸功能評分和平均肺動脈壓力，提高 PAH 患者的 6 分鐘步行距離和心臟指數，但在臨床惡化率、耐受性和平均肺循環阻力方面未見優勢。最新 CHEST 指南建議：對于 WHO 心功能處于二級、三級的 PAH 初始治療患者建議使用前列環素靶向藥物的單藥治療。然而既往的 Meta 分析并沒有針對前列環素途徑單藥靶向治療的療效進行單獨分析[24]。雖然當前發表了一些關于不同類型靶向藥物以及藥物聯合靶向治療 PAH 的效果，但仍缺乏對同一類型藥物的不同藥品療效的詳細分析[25, 26]。本研究通過亞組分析討論了不同單藥前列環素對 PAH 的治療效果。本 Meta 分析結果顯示，貝前列素、曲羅尼爾和伊洛前列素可延長患者的 6 MWD；伊洛前列素和 Selexipag 能提高患者耐受性；貝前列素和曲羅尼爾相能改善患者的呼吸功能評分；依前列醇、曲羅尼爾及伊洛前列素能夠顯示降低患者平均肺動脈壓；依前列醇、曲羅尼爾、伊洛前列素和 Selexipag 能夠改善患者肺循環阻力；依前列素、曲羅尼爾和 Selexipag 能夠改善患者心臟指數。
6 MWD 是評價 PAH 患者運動能力的主要指標，可作為有效的終點替代指標[27]。本研究結果顯示前列環素靶向藥物可延長 PAH 患者的 6 MWD，提示前列環素靶向藥物可明顯改善 PAH 患者運動能力。這與其它研究[28-30]結果一致。肺動脈高壓是一類預后極差的疾病，因而病死率是 PAH 藥物治療的終點結局指標[31]。本研究結果顯示前列環素靶向藥均可降低 PAH 患者的病死率，這與前期相關研究結果一致。Coeytaux 等[32]也證實在三類主要靶向藥物中，僅前列環素衍生物可降低 PAH 患者的病死率，其他系統評價/Meta 分析[29, 30]也支持這一結果。臨床惡化率指在治療期間出現住院、心血管事件、肺移植等各類不良事件的 PAH 患者所占的比率，是用于衡量新藥治療 PAH 的有效性和安全性的復合型結局指標[33]。但本研究結果顯示前列環素靶向藥物未能延緩患者的臨床惡化率，這與此前相關研究一致[30]。該發現也進一步證實 PAH 患者的預后較差。在血流動力學方面，本研究結果提示前列環素靶向藥物可明顯改善 PAH 患者的心臟指數、降低平均肺動脈壓力，但不能有效改善平均肺循環阻力。現有相關研究提示了前列環素靶向藥物可明顯改善 PAH 患者的平均肺動脈壓力和平均肺循環阻力[29, 30]。需要注意的是，本研究通過亞組分析比較了不同種類前列環素靶向藥物在不同結局指標中的效果，由于亞組內部納入的研究數量有限，樣本量較小，存在假陽性風險，因此本研究結果還有待于未來更多相關研究的進一步證實。
本研究的優勢：① 本文重點討論單藥前列環素靶向治療 PAH 的療效，結果證實單藥治療 PAH 能明顯降低患者病死率，考慮到聯合用藥可能會給患者帶來更大的副作用和降低耐受性，因此單藥治療可能對臨床用藥更具有參考價值；② 本研究對不同前列環素的種類進行了亞組分析，一方面從臨床的角度討論不同藥物種類的合理性，一方面對異質性進行了解釋；③ 本文是第一篇關注該研究主題的中文系統評價，有利于國內臨床醫生和指南制訂者更好地運用該類證據。
本研究的局限性：① 由于納入的原始研究缺乏長期隨訪數據，故本研究尚不能探索前列環素靶向藥治療肺動脈高壓的長期療效；② 受納入研究數據限制，本研究未進行成本-效益分析，進而不能明確前列環素靶向藥治療肺動脈高壓的經濟學負擔；③ 在納入的 RCT 中，患者的肺動脈高壓病理分型各異，而不同病理分型的肺動脈高壓對同一藥物的藥理反應存在差異，這可能對治療效果造成偏倚；④ 因納入研究的方法學質量欠佳，本研究的結果可能存在設計和實施偏倚；⑤ 受納入研究限制，本研究并未就各類藥物的不同劑量、不同服用方式進行亞組分析，未能進一步明確不同劑量和服用方式的前列環素靶向藥治療肺動脈高壓的療效。
綜上所述，前列環素靶向藥能顯著降低 PAH 患者病死率，改善 PAH 患者的運動能力、呼吸功能和心臟功能，同時可降低平均肺動脈壓力，但在臨床惡化率、耐受性和平均肺循環阻力方面未見優勢。在未來的研究中，應該更多關注前列環素靶向藥在臨床惡化率、耐受性和平均肺循環阻力方面的效果。此外，未來應注重探討不同劑量、不同服用方式的前列環素靶向藥對不同類型/嚴重程度 PAH 患者的具體療效和安全性。
肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一種以閉塞和重塑小肺動脈為特征的疾病，大多數患者的肺血管阻力不斷增加，可能導致右心室衰竭和和死亡[1-3]。如果不及時治療，PAH 患者的預期生存期僅為 2.8 年[4]。近年來，隨著不同作用靶點的藥物不斷涌現，使 PAH 患者的預后得到明顯改善[5]，其 1、3 和 5 年的生存率顯著提高[6, 7]。
PAH 的靶向治療藥物主要通過前列環素、一氧化氮（NO）和內皮素三條經典途徑實現對患者肺動脈高壓的調節[2, 3, 8]。其中前列環素是一類強效的血管舒張劑[9]，主要包括：前列環素類似物（依前列醇）、伊洛前列素、曲前列尼爾、貝前列素和前列環素 IP 受體激動劑[2, 3, 5, 10]。前列環素在肺循環中的生物學作用是由特異性細胞表面受體介導的，在血小板和內皮細胞上的前列環素受體屬于 G 蛋白耦聯受體類型。前列環素與受體結合激活 G 蛋白引起細胞內 cAMP 水平升高，cAMP 激活蛋白酶 A，然后引起血小板聚集性抑制、平滑肌松弛及肺動脈舒張。前列環素及其類似物可對抗血管收縮介質（如在 PAH 中活化的內皮素）的作用，從而舒張肺動脈血管[11]。
前列環素及其類似物為目前臨床治療 PAH 的主要藥物，而前列環素 IP 受體的出現又為患者提供了新的選擇[7]。目前已有隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）探討了前列環素靶向藥物治療肺動脈高壓的療效，但不同研究結果間尚存較大差異[12-22]。因此，本研究擬采用系統評價和 Meta 分析的方法分析前列環素靶向藥物對肺動脈高壓患者的療效，以期為臨床用藥提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
RCT，無論是否采用分配隱藏或盲法。
1.1.2 研究對象
肺動脈高壓患者，滿足 2015 年歐洲 ESC-ERS 指南[2]中對肺動脈高壓的診斷及分類標準，不受患者年齡、種族限制。
1.1.3 干預措施
試驗組采用前列環素類靶向藥；對照組為安慰劑。
1.1.4 結局指標
主要結局指標包括：病死率和 6 分鐘步行距離（6-minute walk distance，6MWD）。次要結局指標包括：臨床惡化率（復合型結局指標，指患者在治療期間發生包括住院、心血管問題、肺移植等各類事件的比率）、耐受性（以各種原因導致退出試驗患者為標準）、呼吸功能評分（Brog dyspnea score）和血流動力學指標［包括平均肺動脈壓力（mean pulmonary artery pressure，mPAP）、平均肺循環阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）、心臟指數］。
1.1.5 排除標準
① 非英文和中文文獻；② 重復發表的文獻或數據；③ 無法提取數據的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集國內外有關前列環素類靶向藥物治療肺動脈高壓療效的 RCT，檢索時限均為建庫至 2018 年 4 月 1 日。英文檢索詞包括：pulmonary hypertension、lung hypertension、cor hypertension、prostaglandins、prostacyclin、epoprostenol、treprostinil、beraprost、Selexipag；中文檢索詞包括：肺動脈高壓、肺高壓、肺心病、前列環素、依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼爾、貝前列素和前列環素 IP 受體激動劑。所有數據庫檢索均采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據具體數據庫適當調整。檢索策略都通過多次預檢索后確定。此外，額外檢索歷屆國際肺動脈高壓論壇（PHA）、北美胸心外科年會（AATS）、歐洲胸心外科年會（EACTS）論文集、臨床試驗注冊平臺（ClinicalTrials.gov），同時，追溯納入文獻和相關 Meta 分析的參考文獻。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位研究人員獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如有分歧，則通過討論解決。采用預先制定的資料提取表進行資料提取，提取內容包括：① 納入文獻的基本信息（納入研究的標題、第一作者、實施地區等）；② 研究對象的基線特征（病例數、患者年齡、性別等）；③ 干預措施的具體細節（藥物名稱、給藥途徑、劑量、療程等）；④ 偏倚風險評價的關鍵要素（隨機方法、是否實施盲法、分配隱藏等）；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據（病死率、安全性、6 分鐘步行距離等）。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究人員獨立采用 Cochrane 手冊推薦的偏倚風險評估工具[23]評價納入研究的偏倚風險，如意見不一致通過討論解決。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行統計分析。二分類變量采用風險比（RR）為效應指標，連續性變量采用均數差（MD）為效應指標，各效應指標給出點估計值及其 95%CI。納入研究結果間的異質性采用χ2 檢驗進行分析（檢驗水準α=0.1），并結合I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間異質性無統計學差異，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若異質性差異有統計學意義，采用隨機效應模型進行 Meta 分析，并采用亞組分析探索異質性可能來源。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 8 283 篇，經逐層篩選后，最終納入 11 個 RCT[12-22]，共 2 549 例患者。文獻篩選過程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：EMbase（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
納入研究的基本特征見表 1，11 個 RCT[12-22]均為多中心研究，其中 2 個來自歐洲[14, 18]，4 個來自北美洲[12, 13, 17, 19]，其余 5 個來自多個國家[15, 16, 20-22]。納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入 RCT 的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 病死率
共納入 9 個 RCT[13-16, 18-22]，包含 2 412 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：較安慰劑組，前列環素靶向藥組能降低肺動脈高壓患者病死率，兩組差異有統計學意義［RR=0.64，95%CI（0.43，0.95），P=0.03］（圖 2）。但亞組分析結果顯示，不同類型前列環素靶向藥單獨與安慰劑比較，雖然有降低死亡率的趨勢，但差異均無統計學意義（P>0.05）。
圖2
前列環素靶向藥治療肺動脈高壓病死率的 Meta 分析
2.3.2 6MWD
共納入 7 個 RCT[14-20]，包含 1 117 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：對比安慰劑，前列環素靶向藥組延長了肺動脈高壓患者的 6 MWD 31.10 米，且差異有統計學意義［MD=31.10，95%CI（16.89，45.30），P<0.000 1］（圖 3）。亞組分析結果顯示，依前列醇與安慰劑比較，兩組在 6MWD 方面差異無統計學意義（P=0.61），而貝前列素（P=0.02）、曲羅尼爾（P=0.03）和伊洛前列素（P=0.002）三種前列環素藥物均能延長 6MWD 的距離，差異均有統計學意義。
圖3
前列環素靶向藥治療肺動脈高壓 6 分鐘步行距離的 Meta 分析
2.3.3 臨床惡化率
共納入 5 個 RCT[14, 16, 20-22]，包含 2 026 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：前列環素靶向藥組較安慰劑組不能改善肺動脈高壓患者的臨床惡化率［RR=1.22，95%CI（0.99，1.50），P=0.06］，其差異無統計學意義。亞組分析結果顯示，不同類型前列醇藥物（貝前列素、曲羅尼爾和 selexpag）相對于安慰劑在降低臨床惡化率方面差異均無統計學意義（P>0.05）。
2.3.4 耐受性
共納入 9 個 RCT[12-19, 22]，包含 2 156 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：肺動脈高壓患者對前列環素靶向藥組的耐受性與安慰劑組之間差異無統計學意義［RR=0.77，95%CI（0.47，1.24），P=0.28］。亞組分析結果顯示，伊洛前列素（P=0.02）和 Selexipag（P<0.000 1）兩個藥物的治療耐受性較安慰劑更好。
2.3.5 呼吸功能評分
共納入 9 個 RCT，包含 951 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：對比安慰劑組，前列環素靶向藥組降低了肺動脈高壓患者的呼吸功能評分，且差異有統計學意義［MD=–0.88，95%CI（–1.28，–0.49），P<0.000 1］（圖 4）。亞組分析結果顯示，貝前列素（P=0.04）和曲羅尼爾（P<0.000 1）相對于安慰劑均能夠改善患者的呼吸功能評分。
圖4
前列環素靶向藥治療肺動脈高壓呼吸功能評分的 Meta 分析
2.3.6 平均肺動脈壓力
共納入 8 個 RCT[12-14, 17-21]，包含 1 035 例患者。固定效應模型 Meta 分析結果顯示：較安慰劑組，前列環素靶向藥組降低肺動脈高壓患者的平均肺動脈阻力 3.31 個單位，差異有統計學意義［MD=–3.31，95%CI（–4.34，–2.29），P<0.000 01］（圖 5）。亞組分析結果顯示，依前列醇（P<0.000 1）、曲羅尼爾（P=0.000 3）和伊洛前列素（P=0.000 1）相對安慰劑能夠顯著降低患者平均肺動脈壓。
圖5
前列環素靶向藥治療肺動脈高壓平均肺動脈壓力的 Meta 分析
2.3.7 平均肺循環阻力
共納入 7 個 RCT[12-14, 17, 18, 20, 21]，包含 1 041 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：較安慰劑組，前列環素靶向藥組未降低肺動脈高壓患者的平均肺循環阻力，兩組差異無統計學意義［MD=–4.35，95%CI（–8.85，0.15），P=0.06］。但亞組分析結果顯示，依前列醇（P<0.000 01）、曲羅尼爾（P<0.000 1）、伊洛前列素（P<0.000 01）和 Selexipag（P=0.005）均能夠改善患者肺循環阻力。
2.3.8 心臟指數
共納入 6 個 RCT[12-14, 17, 20, 21]，包含 839 例患者。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：較安慰劑組，前列環素靶向藥組能提高肺動脈高壓患者的心臟指數，兩組差異有統計學意義［MD=0.32，95%CI（0.14，0.51），P=0.000 5］（圖 6）。亞組分析結果顯示，依前列素（P<0.000 01）、曲羅尼爾（P=0.000 6）和 Selexipag（P<0.000 01）均能夠改善患者的心臟指數。
圖6
前列環素靶向藥治療肺動脈高壓心臟指數的 Meta 分析
3 討論
前列環素主要由內皮細胞合成，通過環磷酸腺苷（cAMP）信號通路產生抗血小板聚集、抑制平滑肌增生等作用。前列環素靶向藥物可增加血液中前列環素的濃度，改善患者右心功能和血流動力學，從而降低肺動脈高壓[9]，目前已成為臨床治療 PAH 的主要藥物之一[7]。但目前關于前列環素靶向藥物治療肺動脈高壓的效果尚存爭議。本研究結果顯示，前列環素途徑靶向藥可降低 PAH 患者病死率、呼吸功能評分和平均肺動脈壓力，提高 PAH 患者的 6 分鐘步行距離和心臟指數，但在臨床惡化率、耐受性和平均肺循環阻力方面未見優勢。最新 CHEST 指南建議：對于 WHO 心功能處于二級、三級的 PAH 初始治療患者建議使用前列環素靶向藥物的單藥治療。然而既往的 Meta 分析并沒有針對前列環素途徑單藥靶向治療的療效進行單獨分析[24]。雖然當前發表了一些關于不同類型靶向藥物以及藥物聯合靶向治療 PAH 的效果，但仍缺乏對同一類型藥物的不同藥品療效的詳細分析[25, 26]。本研究通過亞組分析討論了不同單藥前列環素對 PAH 的治療效果。本 Meta 分析結果顯示，貝前列素、曲羅尼爾和伊洛前列素可延長患者的 6 MWD；伊洛前列素和 Selexipag 能提高患者耐受性；貝前列素和曲羅尼爾相能改善患者的呼吸功能評分；依前列醇、曲羅尼爾及伊洛前列素能夠顯示降低患者平均肺動脈壓；依前列醇、曲羅尼爾、伊洛前列素和 Selexipag 能夠改善患者肺循環阻力；依前列素、曲羅尼爾和 Selexipag 能夠改善患者心臟指數。
6 MWD 是評價 PAH 患者運動能力的主要指標，可作為有效的終點替代指標[27]。本研究結果顯示前列環素靶向藥物可延長 PAH 患者的 6 MWD，提示前列環素靶向藥物可明顯改善 PAH 患者運動能力。這與其它研究[28-30]結果一致。肺動脈高壓是一類預后極差的疾病，因而病死率是 PAH 藥物治療的終點結局指標[31]。本研究結果顯示前列環素靶向藥均可降低 PAH 患者的病死率，這與前期相關研究結果一致。Coeytaux 等[32]也證實在三類主要靶向藥物中，僅前列環素衍生物可降低 PAH 患者的病死率，其他系統評價/Meta 分析[29, 30]也支持這一結果。臨床惡化率指在治療期間出現住院、心血管事件、肺移植等各類不良事件的 PAH 患者所占的比率，是用于衡量新藥治療 PAH 的有效性和安全性的復合型結局指標[33]。但本研究結果顯示前列環素靶向藥物未能延緩患者的臨床惡化率，這與此前相關研究一致[30]。該發現也進一步證實 PAH 患者的預后較差。在血流動力學方面，本研究結果提示前列環素靶向藥物可明顯改善 PAH 患者的心臟指數、降低平均肺動脈壓力，但不能有效改善平均肺循環阻力。現有相關研究提示了前列環素靶向藥物可明顯改善 PAH 患者的平均肺動脈壓力和平均肺循環阻力[29, 30]。需要注意的是，本研究通過亞組分析比較了不同種類前列環素靶向藥物在不同結局指標中的效果，由于亞組內部納入的研究數量有限，樣本量較小，存在假陽性風險，因此本研究結果還有待于未來更多相關研究的進一步證實。
本研究的優勢：① 本文重點討論單藥前列環素靶向治療 PAH 的療效，結果證實單藥治療 PAH 能明顯降低患者病死率，考慮到聯合用藥可能會給患者帶來更大的副作用和降低耐受性，因此單藥治療可能對臨床用藥更具有參考價值；② 本研究對不同前列環素的種類進行了亞組分析，一方面從臨床的角度討論不同藥物種類的合理性，一方面對異質性進行了解釋；③ 本文是第一篇關注該研究主題的中文系統評價，有利于國內臨床醫生和指南制訂者更好地運用該類證據。
本研究的局限性：① 由于納入的原始研究缺乏長期隨訪數據，故本研究尚不能探索前列環素靶向藥治療肺動脈高壓的長期療效；② 受納入研究數據限制，本研究未進行成本-效益分析，進而不能明確前列環素靶向藥治療肺動脈高壓的經濟學負擔；③ 在納入的 RCT 中，患者的肺動脈高壓病理分型各異，而不同病理分型的肺動脈高壓對同一藥物的藥理反應存在差異，這可能對治療效果造成偏倚；④ 因納入研究的方法學質量欠佳，本研究的結果可能存在設計和實施偏倚；⑤ 受納入研究限制，本研究并未就各類藥物的不同劑量、不同服用方式進行亞組分析，未能進一步明確不同劑量和服用方式的前列環素靶向藥治療肺動脈高壓的療效。
綜上所述，前列環素靶向藥能顯著降低 PAH 患者病死率，改善 PAH 患者的運動能力、呼吸功能和心臟功能，同時可降低平均肺動脈壓力，但在臨床惡化率、耐受性和平均肺循環阻力方面未見優勢。在未來的研究中，應該更多關注前列環素靶向藥在臨床惡化率、耐受性和平均肺循環阻力方面的效果。此外，未來應注重探討不同劑量、不同服用方式的前列環素靶向藥對不同類型/嚴重程度 PAH 患者的具體療效和安全性。
