母方案（master protocol）的提出與實施是臨床試驗的一次重大變革，因其完善的試驗網絡、合理的試驗設計和創新的統計分析方法，成為一種臨床資源使用少和醫學信息獲得多的高效率臨床試驗新模式，其已在臨床腫瘤研究中得到一定應用。本文結合辨證論治的特點，探討將母方案試驗設計應用于中醫藥臨床研究，以“冠心病心絞痛-心肌梗死-心力衰竭”的臨床試驗設計為例，為同證候系疾病的中醫臨床研究的母方案設計提供新方法和新思路。
引用本文： 胡嘉元, 張曉雨, 趙晨, 孫楊, 陳詩琪, 李承羽, 劉碩, 邱瑞瑾, 田貴華, 商洪才. 母方案設計用于冠心病中醫藥防治方案循證優化的思路和實施方法. 中國循證醫學雜志, 2019, 19(1): 102-106. doi: 10.7507/1672-2531.201804099 復制
母方案（master protocol）臨床試驗是基于臨床腫瘤學研究的需要而提出和實施的。雖然隨機對照試驗（RCT）一直是最佳臨床研究證據來源和“金標準”[1]，但隨著腫瘤患者突變基因測序等相關技術的快速發展和應用，采用 RCT 來評價靶向治療藥物療效的醫療成本過高、耗時長、效率低且招募特定基因型患者存在很大困難[2]，故研究者開始探索新的適用于腫瘤學研究的臨床試驗方法，并應用方法學的創新及相互協作模式開發出在相對較小患者群體中能夠有效測試多種藥物的新型試驗平臺。隨著靶向治療時代的來臨，母方案的設計理念愈加被重視并得到研究者的青睞[1-3]。
廣義的母方案包含三種獨立的試驗設計，分別是竹籃式研究、傘式研究和平臺試驗。竹籃式研究是一種特異性治療方案針對一個確定的分子靶標而不拘泥于其疾病類型的設計（圖 1）。例如將抑制腫瘤突變激酶的干預應用到多種類型癌癥治療中。竹籃式研究以美國國家癌癥研究所（NCI）的治療選擇分子分析研究（MATCH）[4]和癌癥治療的分子分析研究（MPACT）[5]最為出名。
圖1
竹籃式研究示意圖
傘式研究是評估多種靶向治療針對單一類型疾病療效的設計（圖 2）。典型的傘式研究有影像和分子分析預測治療效果系列研究 2（I-SPY2）[6]、晚期結直腸癌 FOCUS4 研究[7]、綜合生物標志物靶向治療肺癌研究（BATTLE）[8]和 BATTLE-2[9]。
圖2
傘式研究示意圖
平臺試驗是對一種疾病進行連續、動態多種治療研究的試驗，其開放性的平臺可終止治療和（或）加入新治療，可直接比較各種干預方式，亦可進行整體評價（圖 3）。典型平臺試驗是 Lung-MAP[10-12]。
圖3
平臺試驗示意圖
概括來說，母方案是在一項臨床研究中評價多種干預方式治療一種及一種以上疾病的試驗設計模式[13-15]，旨在利用更少的醫療資源回答更多的醫學問題[2]。
1 母方案試驗舉例
本文以 Lung-MAP 為例介紹母方案的試驗設計和實施流程（圖 4）。Lung-MAP 是一項針對肺鱗癌特定生物標志物的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗[11]。癌癥基因組圖譜（TCGA）及相關研究發現肺鱗癌（SCCA）患者具有體細胞基因突變，而突變頻率較罕見（5%～20%）。在每一種藥物治療前篩選入組患者是否具有特定生物標志物的成功率很低，而 Lung-MAP 的試驗設計很好地解決了這一問題[9]。其試驗設計由兩部分組成：① 篩查，以 NCI 的 TCGA 為基礎，利用分子生物標志識別目標人群并進行系統性篩選，建立基于基因篩選的、臨床定義良好的肺鱗癌患者入組隊列，為后續的療效研究奠定了堅實基礎；② 治療，將篩選好的患者進行隨機分組，采用針對特定生物標志物的靶向治療或標準治療，試驗藥物動態進入治療研究平臺，以無病生存期和總生存期作為結局指標。
圖4
Lung-MAP 設計示意圖
Lung-MAP 的設計不僅提高了病例入組篩選的成功率，降低了篩選的時間和經濟成本；試驗平臺還能夠同時測試多種試驗藥物療效，加快有效藥物進入Ⅲ期臨床試驗，縮短新藥審批時間。
2 母方案臨床研究設計要素與創新性
2.1 母方案研究設計的關鍵要素
母方案為各種類型腫瘤及其他疾病的臨床研究建立了新模式，其設計理念是對傳統 RCT 的創新，提高了臨床研究的效率。從設計的本質上看，它比標準的臨床試驗設計更為復雜，優化了試驗流程、構建了研究平臺，這是研究能否成功開展的關鍵因素。
母方案設計需由臨床專家、方法學和統計學專家、研究質控團隊、研究資助者及其他相關研究者一同對試驗方案進行預審和討論，充分考慮試驗的時間和資源成本、資助來源、試驗流程、統計模型、信息共享、數據分析與研究目標的一致性等，以確保試驗順利開展、試驗數據合理應用、試驗結果發表等。需要強調的是，復雜的設計必然會帶來信息更新的延遲，故在整個試驗過程中研究者們的實時溝通和保持試驗進展的透明度至關重要。
2.2 母方案研究的創新性
2.2.1 試驗網絡的應用
① 試驗網絡中的篩選平臺是母方案的核心元素[2]，高效率地整合病例資源是臨床療效研究基石，一體化篩選平臺是臨床試驗數據質量的根源保證；② 多中心形成的試驗網絡采用集中和共享的管理模式，確保了試驗中多個相對獨立的子研究在母方案平臺上依照整體試驗設計進行，避免子研究間出現較大異質性；③ 采用母方案進行整體試驗預算，減少了項目預算工作量，且多項子研究通過共享試驗網絡和篩選平臺共同承擔試驗成本，減少了經費支出。
2.2.2 統計方法的創新
① 對一體化試驗進行統計建模，更有效地完成數據整理和分析；② 母方案設計貴在其動態性，試驗設計可隨市場需求及最新研究成果進展進行重新設計和調整，唯有創新的統計方法能夠完成試驗數據的實時分析和新舊療法及時、有效地更替；③ 創新的統計模型可適用于同種類型的試驗設計，完成一次統計建模或多項研究的數據分析工作，實現共贏。
綜上，采用母方案的試驗設計、實施一體化試驗網絡及采用創新統計方法能夠滿足不同的試驗目標，從研究中獲取最大信息，提供高質量研究數據。目前母方案試驗已在腫瘤臨床研究領域取得了一定成功，如何將其引入中醫藥臨床研究，值得探討。
3 中醫臨床研究母方案設計思路及實施方法
“辨證論治”是中醫診療的基本原則，“證”是“論治”的起點和核心，是治療關鍵所在[16]。中醫臨床實踐中存在“同病異治、異病同治”，因為中醫診療的著眼點除疾病本身外，更關注的是“證”，而“同病異治”的臨床實踐方式與母方案中的傘式研究以及“異病同治”之于竹籃式研究都具有一定的相似性，這里的“證”亦可類比為腫瘤母方案中生物標志，或可這樣理解，每一位中醫臨床醫師的基于辨證論治的診療過程即為一個小型的非系統的傘式或竹籃式研究。且對中醫臨床診療中的同證候系疾病群而言，可針對同一（類）證候對多個疾病同時進行臨床干預，母方案設計呈現的是真實世界復雜中醫疾病狀況和中醫診療的歷程，其試驗證據比單一 RCT 具有更高的外推價值[17]。基于此，我們以“冠心病心絞痛-心肌梗死-心力衰竭”這一臨床上接續發展的疾病體為例，探討如何將母方案研究模式應用于中醫臨床試驗設計中，以期提供一個真實評價中醫療效、提高研究證據質量的中醫臨床試驗方法學思路（圖 5）。
圖5
中醫藥治療冠心病心絞痛-心肌梗死-心力衰竭母方案試驗設計思路
目前我國約有 1 100 萬冠心病患者，發病率和死亡率均呈逐年上升趨勢[18]，冠心病心絞痛進一步發展可發生急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI），AMI 是全球致死和致殘的主要疾病之一[19]，是心血管急危重癥，臨床應盡早發現、盡早治療。37.6% 的 AMI 住院患者會并發心力衰竭，在院 AMI 伴發心衰患者的死亡率及心血管不良事件發生率均高于非心衰者[20]。
臨床實踐表明冠心病治療中及早應用中醫藥能夠有效改善癥狀，延緩疾病進一步發展，對預后有積極意義。冠心病心絞痛屬中醫“胸痹心痛”范疇，病機關鍵是“正虛為本、邪實為標”、“痰瘀相關”[21]，其最常見證型為氣陰兩虛兼血瘀（35.05%）[22]。心絞痛進一步發展可導致 AMI，以嚴重、持續胸痛為主癥，中醫以“真心痛”立名，“真心痛”的證候要素以“瘀”為主，臨床廣泛開展的經皮冠狀動脈支架術（PCI）即屬于中醫“活血破瘀”法，直達病所，開通閉塞血管[23]。PCI 圍手術期的中醫基本病機亦為本虛標實，本虛以氣虛為主，標實以瘀血、痰濁多見[24]，而 PCI 術的“破瘀”作用耗傷正氣，使得術后“本虛”加重[23]。“氣虛則血瘀”，其基本證候要素為心氣（陽）虛、血瘀及水停。
冠心病心絞痛（胸痹心痛）、心肌梗死（真心痛）、心力衰竭（心衰病）是一類接續發展性疾病，具有相似的病證發展規律，即“氣陰兩虛、痰瘀互結-瘀血阻滯、心氣損傷-心氣虛衰、血瘀水停”。根據其同證候系演變的特點，設計母方案的一體化臨床試驗，圍繞心氣虛、血瘀、痰濁三大證候要素，分別選用對證的中藥方劑、中成藥或中藥注射劑進行干預治療，與常規基礎治療進行平行對照，觀察疾病的進展及預后情況。這一設計的優點在于納入了疾病體中同一證候系的患者，隨病情的發展動態觀察治療的療效，一方面充分利用病例資源，減少臨床患者招募的工作量，另一方面系統地觀察疾病進展中的動態證候演變規律及相應中藥的療效；同時疾病接續性發展過程中虛、痰、瘀三種證候要素又有一定的演變和消長，一體化的研究設計能夠發現其規律，長時程觀察、評價有利于把握其變化規律并根據規律制訂對應的中醫治療方案，為臨床實踐提供系統和準確的指導。母方案設計實現了針對核心證候群辨證的多種療法治療接續發展的三個疾病，彰顯中醫藥發揮協同作用治療冠心病的特色。
需要注意的是，如前所述，母方案研究開展需要構建一體化試驗平臺，故應有完善的試驗方案，充分考慮試驗流程、病例納入排除標準、病例分組、治療及對照選擇、干預時間、結局指標設計和判定、數據收集、整理、建模及分析等；試驗設計需由臨床專家，包括西醫、中醫、中西醫結合醫師、循證方法學專家、統計專家以及衛生經濟學家的共同參與；同時該試驗設計涉及三種接續性疾病，既需要考察中醫防治方案針對其中一種疾病的結局影響，又需要關注中藥防治方案對接續發展疾病的預后影響。在臨床研究過程中需恰當把握時間節點，確立更有針對性的指標及對心血管終點事件的判讀。
4 展望
美國 FDA 專員 Margaret 認為母方案“是一個令人興奮的進展，它極大地增加了發現更多更好治療措施的幾率，真正對患者有益且有利于新藥物產業化”[25]。母方案的試驗模式一經確立就帶動了腫瘤臨床研究的變革。母方案模式完善的試驗網絡、合理的試驗設計和創新的統計方法，使其成為應用更少臨床資源獲得更多醫學信息的高效臨床試驗新模式。
結合中醫辨證論治的診療特點，母方案的試驗設計為整合同證候系不同疾病的中醫臨床試驗的開展提供了方法學支持，本文以“冠心病心絞痛-心肌梗死-心力衰竭”這一類接續性發展的同證候系疾病為例，探討了中醫臨床試驗可能采用的母方案設計思路。需要注意的是，母方案試驗設計與中醫核心證候群有機結合需要臨床研究者和方法學專家的共同努力，才能優化試驗設計，達到試驗預期。我們期待未來合理設計的母方案試驗能夠改善目前中醫藥臨床研究現狀，提供高質量中醫藥臨床證據。
母方案（master protocol）臨床試驗是基于臨床腫瘤學研究的需要而提出和實施的。雖然隨機對照試驗（RCT）一直是最佳臨床研究證據來源和“金標準”[1]，但隨著腫瘤患者突變基因測序等相關技術的快速發展和應用，采用 RCT 來評價靶向治療藥物療效的醫療成本過高、耗時長、效率低且招募特定基因型患者存在很大困難[2]，故研究者開始探索新的適用于腫瘤學研究的臨床試驗方法，并應用方法學的創新及相互協作模式開發出在相對較小患者群體中能夠有效測試多種藥物的新型試驗平臺。隨著靶向治療時代的來臨，母方案的設計理念愈加被重視并得到研究者的青睞[1-3]。
廣義的母方案包含三種獨立的試驗設計，分別是竹籃式研究、傘式研究和平臺試驗。竹籃式研究是一種特異性治療方案針對一個確定的分子靶標而不拘泥于其疾病類型的設計（圖 1）。例如將抑制腫瘤突變激酶的干預應用到多種類型癌癥治療中。竹籃式研究以美國國家癌癥研究所（NCI）的治療選擇分子分析研究（MATCH）[4]和癌癥治療的分子分析研究（MPACT）[5]最為出名。
圖1
竹籃式研究示意圖
傘式研究是評估多種靶向治療針對單一類型疾病療效的設計（圖 2）。典型的傘式研究有影像和分子分析預測治療效果系列研究 2（I-SPY2）[6]、晚期結直腸癌 FOCUS4 研究[7]、綜合生物標志物靶向治療肺癌研究（BATTLE）[8]和 BATTLE-2[9]。
圖2
傘式研究示意圖
平臺試驗是對一種疾病進行連續、動態多種治療研究的試驗，其開放性的平臺可終止治療和（或）加入新治療，可直接比較各種干預方式，亦可進行整體評價（圖 3）。典型平臺試驗是 Lung-MAP[10-12]。
圖3
平臺試驗示意圖
概括來說，母方案是在一項臨床研究中評價多種干預方式治療一種及一種以上疾病的試驗設計模式[13-15]，旨在利用更少的醫療資源回答更多的醫學問題[2]。
1 母方案試驗舉例
本文以 Lung-MAP 為例介紹母方案的試驗設計和實施流程（圖 4）。Lung-MAP 是一項針對肺鱗癌特定生物標志物的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗[11]。癌癥基因組圖譜（TCGA）及相關研究發現肺鱗癌（SCCA）患者具有體細胞基因突變，而突變頻率較罕見（5%～20%）。在每一種藥物治療前篩選入組患者是否具有特定生物標志物的成功率很低，而 Lung-MAP 的試驗設計很好地解決了這一問題[9]。其試驗設計由兩部分組成：① 篩查，以 NCI 的 TCGA 為基礎，利用分子生物標志識別目標人群并進行系統性篩選，建立基于基因篩選的、臨床定義良好的肺鱗癌患者入組隊列，為后續的療效研究奠定了堅實基礎；② 治療，將篩選好的患者進行隨機分組，采用針對特定生物標志物的靶向治療或標準治療，試驗藥物動態進入治療研究平臺，以無病生存期和總生存期作為結局指標。
圖4
Lung-MAP 設計示意圖
Lung-MAP 的設計不僅提高了病例入組篩選的成功率，降低了篩選的時間和經濟成本；試驗平臺還能夠同時測試多種試驗藥物療效，加快有效藥物進入Ⅲ期臨床試驗，縮短新藥審批時間。
2 母方案臨床研究設計要素與創新性
2.1 母方案研究設計的關鍵要素
母方案為各種類型腫瘤及其他疾病的臨床研究建立了新模式，其設計理念是對傳統 RCT 的創新，提高了臨床研究的效率。從設計的本質上看，它比標準的臨床試驗設計更為復雜，優化了試驗流程、構建了研究平臺，這是研究能否成功開展的關鍵因素。
母方案設計需由臨床專家、方法學和統計學專家、研究質控團隊、研究資助者及其他相關研究者一同對試驗方案進行預審和討論，充分考慮試驗的時間和資源成本、資助來源、試驗流程、統計模型、信息共享、數據分析與研究目標的一致性等，以確保試驗順利開展、試驗數據合理應用、試驗結果發表等。需要強調的是，復雜的設計必然會帶來信息更新的延遲，故在整個試驗過程中研究者們的實時溝通和保持試驗進展的透明度至關重要。
2.2 母方案研究的創新性
2.2.1 試驗網絡的應用
① 試驗網絡中的篩選平臺是母方案的核心元素[2]，高效率地整合病例資源是臨床療效研究基石，一體化篩選平臺是臨床試驗數據質量的根源保證；② 多中心形成的試驗網絡采用集中和共享的管理模式，確保了試驗中多個相對獨立的子研究在母方案平臺上依照整體試驗設計進行，避免子研究間出現較大異質性；③ 采用母方案進行整體試驗預算，減少了項目預算工作量，且多項子研究通過共享試驗網絡和篩選平臺共同承擔試驗成本，減少了經費支出。
2.2.2 統計方法的創新
① 對一體化試驗進行統計建模，更有效地完成數據整理和分析；② 母方案設計貴在其動態性，試驗設計可隨市場需求及最新研究成果進展進行重新設計和調整，唯有創新的統計方法能夠完成試驗數據的實時分析和新舊療法及時、有效地更替；③ 創新的統計模型可適用于同種類型的試驗設計，完成一次統計建模或多項研究的數據分析工作，實現共贏。
綜上，采用母方案的試驗設計、實施一體化試驗網絡及采用創新統計方法能夠滿足不同的試驗目標，從研究中獲取最大信息，提供高質量研究數據。目前母方案試驗已在腫瘤臨床研究領域取得了一定成功，如何將其引入中醫藥臨床研究，值得探討。
3 中醫臨床研究母方案設計思路及實施方法
“辨證論治”是中醫診療的基本原則，“證”是“論治”的起點和核心，是治療關鍵所在[16]。中醫臨床實踐中存在“同病異治、異病同治”，因為中醫診療的著眼點除疾病本身外，更關注的是“證”，而“同病異治”的臨床實踐方式與母方案中的傘式研究以及“異病同治”之于竹籃式研究都具有一定的相似性，這里的“證”亦可類比為腫瘤母方案中生物標志，或可這樣理解，每一位中醫臨床醫師的基于辨證論治的診療過程即為一個小型的非系統的傘式或竹籃式研究。且對中醫臨床診療中的同證候系疾病群而言，可針對同一（類）證候對多個疾病同時進行臨床干預，母方案設計呈現的是真實世界復雜中醫疾病狀況和中醫診療的歷程，其試驗證據比單一 RCT 具有更高的外推價值[17]。基于此，我們以“冠心病心絞痛-心肌梗死-心力衰竭”這一臨床上接續發展的疾病體為例，探討如何將母方案研究模式應用于中醫臨床試驗設計中，以期提供一個真實評價中醫療效、提高研究證據質量的中醫臨床試驗方法學思路（圖 5）。
圖5
中醫藥治療冠心病心絞痛-心肌梗死-心力衰竭母方案試驗設計思路
目前我國約有 1 100 萬冠心病患者，發病率和死亡率均呈逐年上升趨勢[18]，冠心病心絞痛進一步發展可發生急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI），AMI 是全球致死和致殘的主要疾病之一[19]，是心血管急危重癥，臨床應盡早發現、盡早治療。37.6% 的 AMI 住院患者會并發心力衰竭，在院 AMI 伴發心衰患者的死亡率及心血管不良事件發生率均高于非心衰者[20]。
臨床實踐表明冠心病治療中及早應用中醫藥能夠有效改善癥狀，延緩疾病進一步發展，對預后有積極意義。冠心病心絞痛屬中醫“胸痹心痛”范疇，病機關鍵是“正虛為本、邪實為標”、“痰瘀相關”[21]，其最常見證型為氣陰兩虛兼血瘀（35.05%）[22]。心絞痛進一步發展可導致 AMI，以嚴重、持續胸痛為主癥，中醫以“真心痛”立名，“真心痛”的證候要素以“瘀”為主，臨床廣泛開展的經皮冠狀動脈支架術（PCI）即屬于中醫“活血破瘀”法，直達病所，開通閉塞血管[23]。PCI 圍手術期的中醫基本病機亦為本虛標實，本虛以氣虛為主，標實以瘀血、痰濁多見[24]，而 PCI 術的“破瘀”作用耗傷正氣，使得術后“本虛”加重[23]。“氣虛則血瘀”，其基本證候要素為心氣（陽）虛、血瘀及水停。
冠心病心絞痛（胸痹心痛）、心肌梗死（真心痛）、心力衰竭（心衰病）是一類接續發展性疾病，具有相似的病證發展規律，即“氣陰兩虛、痰瘀互結-瘀血阻滯、心氣損傷-心氣虛衰、血瘀水停”。根據其同證候系演變的特點，設計母方案的一體化臨床試驗，圍繞心氣虛、血瘀、痰濁三大證候要素，分別選用對證的中藥方劑、中成藥或中藥注射劑進行干預治療，與常規基礎治療進行平行對照，觀察疾病的進展及預后情況。這一設計的優點在于納入了疾病體中同一證候系的患者，隨病情的發展動態觀察治療的療效，一方面充分利用病例資源，減少臨床患者招募的工作量，另一方面系統地觀察疾病進展中的動態證候演變規律及相應中藥的療效；同時疾病接續性發展過程中虛、痰、瘀三種證候要素又有一定的演變和消長，一體化的研究設計能夠發現其規律，長時程觀察、評價有利于把握其變化規律并根據規律制訂對應的中醫治療方案，為臨床實踐提供系統和準確的指導。母方案設計實現了針對核心證候群辨證的多種療法治療接續發展的三個疾病，彰顯中醫藥發揮協同作用治療冠心病的特色。
需要注意的是，如前所述，母方案研究開展需要構建一體化試驗平臺，故應有完善的試驗方案，充分考慮試驗流程、病例納入排除標準、病例分組、治療及對照選擇、干預時間、結局指標設計和判定、數據收集、整理、建模及分析等；試驗設計需由臨床專家，包括西醫、中醫、中西醫結合醫師、循證方法學專家、統計專家以及衛生經濟學家的共同參與；同時該試驗設計涉及三種接續性疾病，既需要考察中醫防治方案針對其中一種疾病的結局影響，又需要關注中藥防治方案對接續發展疾病的預后影響。在臨床研究過程中需恰當把握時間節點，確立更有針對性的指標及對心血管終點事件的判讀。
4 展望
美國 FDA 專員 Margaret 認為母方案“是一個令人興奮的進展，它極大地增加了發現更多更好治療措施的幾率，真正對患者有益且有利于新藥物產業化”[25]。母方案的試驗模式一經確立就帶動了腫瘤臨床研究的變革。母方案模式完善的試驗網絡、合理的試驗設計和創新的統計方法，使其成為應用更少臨床資源獲得更多醫學信息的高效臨床試驗新模式。
結合中醫辨證論治的診療特點，母方案的試驗設計為整合同證候系不同疾病的中醫臨床試驗的開展提供了方法學支持，本文以“冠心病心絞痛-心肌梗死-心力衰竭”這一類接續性發展的同證候系疾病為例，探討了中醫臨床試驗可能采用的母方案設計思路。需要注意的是，母方案試驗設計與中醫核心證候群有機結合需要臨床研究者和方法學專家的共同努力，才能優化試驗設計，達到試驗預期。我們期待未來合理設計的母方案試驗能夠改善目前中醫藥臨床研究現狀，提供高質量中醫藥臨床證據。
