引用本文： 李倩, 李宵, 李穎, 安靜, 邱學佳, 馬銀玲, 董占軍. 阿法替尼治療晚期非小細胞肺癌有效性和安全性的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(8): 928-933. doi: 10.7507/1672-2531.201702003 復制
肺癌的發病率和死亡率在許多國家和地區逐年增加，其死亡率居癌癥死亡率第一位。肺癌包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌，非小細胞肺癌占 80% 以上，其中肺鱗癌占原發性肺癌的 20%～25%，肺腺癌約占原發性肺癌的 50%～60%。目前以含鉑類聯合治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的標準一線化療已到達平臺區，尋找新的靶向治療是當前研究的熱點。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是目前肺癌研究最充分的分子靶向點之一。有研究顯示，肺腺癌患者 EGFR 基因突變率在白種人群約為 17%[1]，而 PIONEER 研究顯示在亞裔和我國人群中 EGFR 基因突變率更高，分別為 51.4%[2]和 50.2%[3]，理論上 EGFR 基因敏感突變靶向藥對亞洲人群 NSCLC 更為適用。吉非替尼和埃克替尼分別于 2011 年和 2014 年獲得了國家食品藥品監督管理局（CFDA）批準，用于一線治療 EGFR 基因敏感突變的晚期 NSCLC 患者，但在治療一段時間就會出現耐藥現象，因此急需開發新的靶向藥物。
阿法替尼（BIBW 2992，afatinib）是近幾年開發的 ErbB 家族阻斷劑，能不可逆地與 EGFR-HER2 酪氨酸激酶結合，抑制其酪氨酸激酶活性，進而阻斷 EGFR-HER2 介導的腫瘤細胞信號傳導，抑制腫瘤細胞的增殖與轉移，促進腫瘤細胞的凋亡。2013 年，FDA 已批準使用阿法替尼治療乳腺癌和晚期 NSCLC。2015 年有 Meta 分析評價了阿法替尼治療 EGFR 突變的晚期 NSCLC 有效性，但其樣本量少，且在合并分析過程中有部分數據與原始文獻不相符，故阿法替尼治療晚期 NSCLC 是否有效目前尚無定論[4]。因此，本研究采用 Meta 分析方法評價阿法替尼治療晚期 NSCLC 的有效性和安全性，以其為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 納入公開發表的阿法替尼治療非小細胞肺癌的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法。語種限制為中、英文。
1.1.2 研究對象 ① Ⅲ 或 Ⅳ 期非小細胞肺癌患者并進行了基因檢測；② 年齡≥18 歲，無種族和性別限制。
1.1.3 干預措施 試驗組采用阿法替尼或阿法替尼+化療藥，對照組采用非阿法替尼靶向藥和/或化療藥。
1.1.4 結局指標 ① 無進展生存期（progression free survival，PFS）；② 總生存期（overall survival，OS）；③ 不良反應發生情況（adverse event，AE），不良反應標準采用美國國立癌癥研究所常見毒性判定標準（NCI-CTC）。
1.1.5 排除標準 ① 不能獲得摘要或全文；② 無法提取數據的研究；③ 對重復發表的研究，選擇報告最全面、隨訪最長的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集有關阿法替尼治療晚期非小細胞肺癌的 RCT，檢索時限均為從建庫至 2016 年 10 月。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。英文檢索詞包括：afatinib、BIBW 2992、gilotrif、non-small cell lung cancer、randomized controlled trials；中文檢索詞包括：阿法替尼、非小細胞肺癌、NSCLC、隨機對照試驗。以 PubMed 為例，其具體的檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選與資料提取，并交叉核對，如遇分歧則討論或咨詢第三方解決，所缺資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題與摘要，在排除明顯不相關的文獻后，閱讀全文以斟酌最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本量，患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 Cochrane 手冊推薦的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[5]，如遇分歧，則進行討論或請第三位研究者評價決定。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用風險比（HR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95% 可信區間（CI）。納入研究結果間的異質性分析采用卡方檢驗（檢驗水準為 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。對有明顯臨床異質性的研究進行亞組分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢共獲得 916 篇文獻，經過逐層篩選后，共納入 8 個 RCT[6-13]，文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻的篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 腺癌
2.4.1.1 PFS 共納入 6 個研究[6-10, 13]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，阿法替尼組的 PFS 明顯比對照組更長[HR=0.43，95%CI（0.32，0.57），P<0.000 01]，差異有統計學意義，（圖 2）。
圖2
阿法替尼組與對照組比較治療肺腺癌無進展生存期比較的 Meta 分析
2.4.1.2 OS 共納入 3 個研究[6-7, 10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，阿法替尼組與對照組的 OS 差異無統計學意義[HR=1.03，95%CI（0.85，1.23），P=0.79]（圖 3）。
圖3
阿法替尼組與對照組比較治療肺腺癌總生存期比較的 Meta 分析
2.4.1.3 AEs 共納入 5 個研究[6-10]，結果見表 3。Meta 分析結果顯示：與對照組相比，阿法替尼組的腹瀉發生率、皮疹發生率和口腔炎發生率明顯高于對照組（P 值均<0.05）。而在疲勞、惡心和嘔吐方面，兩組差異無統計學意義（P 值均>0.05）。
表3
阿法替尼組與對照組比較治療肺癌腺癌不良反應的 Meta 分析結果
2.4.2 鱗癌 共納入 2 個研究[11, 12]。Machiels 等[11]研究顯示，兩組 PFS 差異無統計學意義[HR=0.8，95%CI（0.65，0.98），P=0.79]，但阿法替尼組嚴重不良反應發生率高于對照組（皮疹或痤瘡發生率：10% vs. 0%；腹瀉發生率：9% vs. 2%；疲勞發生率：6% vs. 3%）。Soria 等[12]研究顯示，阿法替尼組的 PFS[HR=0.81，95%CI（0.69，0.96），P=0.010 3]和 OS[HR=0.81，95%CI（0.69，0.95），P=0.007 7]比對照組更長，差異有統計學意義；阿法替尼組的腹瀉發生率（10% vs. 2%）和口腔炎發生率（4% vs. 0%）高于對照組，但皮疹和痤瘡發生率（6% vs. 10%）低于對照組。
3 討論
肺癌是發病率和死亡率增長最快，對人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。NSCLC 約占肺癌總數的 80%～85%，包括鱗癌、腺癌、大細胞癌。與小細胞癌相比，其癌細胞生長分裂較慢，擴散轉移相對較晚。目前，NSCLC 大部分患者在確診時已屬晚期，因此開發新的治療 NSCLC 的靶向藥物對延長患者生存時間、提高生活質量至關重要。
本系統評價結果顯示，阿法替尼可延長腺癌患者的無進展生存期，但不能延長腺癌患者的總生存期；而對鱗癌患者的療效證據不足。這與 Katakami 等[14]、Yang 等[15]和 Geater 等[16]的研究結果一致。此外，還有研究認為阿法替尼可改善患者的生活質量[17, 18]，但本研究未評價相關指標。值得注意的是，阿法替尼治療會產生明顯的不良反應。與化療藥物相比，阿法替尼會增加腺癌患者的腹瀉、皮疹和口腔炎的發生率，同時也會增加鱗癌患者的腹瀉和口腔炎發生率。但與靶向藥物相比，阿法替尼的皮炎發生率較低。這與 Lee 等[19]研究結果基本一致，且有研究稱上述不良反應均可通過護理治療加以控制[20]。
本研究的局限性：① 納入研究在藥物選擇、給藥劑量及頻次、療程等方面不統一，可能影響評價結果；② 檢索文種限定為中文和英文，可能存在發表偏倚；③ 阿法替尼治療鱗癌方面的原始研究結果較少，待新的研究報道出來后需進一步評價。
綜上所述，阿法替尼可以改善肺腺癌患者的無進展生存期，但無法延長總體生存期。阿法替尼對鱗癌患者的療效證據不足。受納入研究數量和質量的限制，上述研究尚需開展更多高質量研究予以驗證。
肺癌的發病率和死亡率在許多國家和地區逐年增加，其死亡率居癌癥死亡率第一位。肺癌包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌，非小細胞肺癌占 80% 以上，其中肺鱗癌占原發性肺癌的 20%～25%，肺腺癌約占原發性肺癌的 50%～60%。目前以含鉑類聯合治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的標準一線化療已到達平臺區，尋找新的靶向治療是當前研究的熱點。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是目前肺癌研究最充分的分子靶向點之一。有研究顯示，肺腺癌患者 EGFR 基因突變率在白種人群約為 17%[1]，而 PIONEER 研究顯示在亞裔和我國人群中 EGFR 基因突變率更高，分別為 51.4%[2]和 50.2%[3]，理論上 EGFR 基因敏感突變靶向藥對亞洲人群 NSCLC 更為適用。吉非替尼和埃克替尼分別于 2011 年和 2014 年獲得了國家食品藥品監督管理局（CFDA）批準，用于一線治療 EGFR 基因敏感突變的晚期 NSCLC 患者，但在治療一段時間就會出現耐藥現象，因此急需開發新的靶向藥物。
阿法替尼（BIBW 2992，afatinib）是近幾年開發的 ErbB 家族阻斷劑，能不可逆地與 EGFR-HER2 酪氨酸激酶結合，抑制其酪氨酸激酶活性，進而阻斷 EGFR-HER2 介導的腫瘤細胞信號傳導，抑制腫瘤細胞的增殖與轉移，促進腫瘤細胞的凋亡。2013 年，FDA 已批準使用阿法替尼治療乳腺癌和晚期 NSCLC。2015 年有 Meta 分析評價了阿法替尼治療 EGFR 突變的晚期 NSCLC 有效性，但其樣本量少，且在合并分析過程中有部分數據與原始文獻不相符，故阿法替尼治療晚期 NSCLC 是否有效目前尚無定論[4]。因此，本研究采用 Meta 分析方法評價阿法替尼治療晚期 NSCLC 的有效性和安全性，以其為臨床實踐提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 納入公開發表的阿法替尼治療非小細胞肺癌的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法。語種限制為中、英文。
1.1.2 研究對象 ① Ⅲ 或 Ⅳ 期非小細胞肺癌患者并進行了基因檢測；② 年齡≥18 歲，無種族和性別限制。
1.1.3 干預措施 試驗組采用阿法替尼或阿法替尼+化療藥，對照組采用非阿法替尼靶向藥和/或化療藥。
1.1.4 結局指標 ① 無進展生存期（progression free survival，PFS）；② 總生存期（overall survival，OS）；③ 不良反應發生情況（adverse event，AE），不良反應標準采用美國國立癌癥研究所常見毒性判定標準（NCI-CTC）。
1.1.5 排除標準 ① 不能獲得摘要或全文；② 無法提取數據的研究；③ 對重復發表的研究，選擇報告最全面、隨訪最長的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，搜集有關阿法替尼治療晚期非小細胞肺癌的 RCT，檢索時限均為從建庫至 2016 年 10 月。采用主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。英文檢索詞包括：afatinib、BIBW 2992、gilotrif、non-small cell lung cancer、randomized controlled trials；中文檢索詞包括：阿法替尼、非小細胞肺癌、NSCLC、隨機對照試驗。以 PubMed 為例，其具體的檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選與資料提取，并交叉核對，如遇分歧則討論或咨詢第三方解決，所缺資料盡量與原作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題與摘要，在排除明顯不相關的文獻后，閱讀全文以斟酌最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本量，患者的年齡、性別和疾病狀況等；③ 干預措施的具體細節、隨訪時間等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 Cochrane 手冊推薦的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[5]，如遇分歧，則進行討論或請第三位研究者評價決定。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，計量資料采用風險比（HR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95% 可信區間（CI）。納入研究結果間的異質性分析采用卡方檢驗（檢驗水準為 α=0.1），并結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。對有明顯臨床異質性的研究進行亞組分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索流程及結果
初檢共獲得 916 篇文獻，經過逐層篩選后，共納入 8 個 RCT[6-13]，文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻的篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 腺癌
2.4.1.1 PFS 共納入 6 個研究[6-10, 13]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，阿法替尼組的 PFS 明顯比對照組更長[HR=0.43，95%CI（0.32，0.57），P<0.000 01]，差異有統計學意義，（圖 2）。
圖2
阿法替尼組與對照組比較治療肺腺癌無進展生存期比較的 Meta 分析
2.4.1.2 OS 共納入 3 個研究[6-7, 10]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，阿法替尼組與對照組的 OS 差異無統計學意義[HR=1.03，95%CI（0.85，1.23），P=0.79]（圖 3）。
圖3
阿法替尼組與對照組比較治療肺腺癌總生存期比較的 Meta 分析
2.4.1.3 AEs 共納入 5 個研究[6-10]，結果見表 3。Meta 分析結果顯示：與對照組相比，阿法替尼組的腹瀉發生率、皮疹發生率和口腔炎發生率明顯高于對照組（P 值均<0.05）。而在疲勞、惡心和嘔吐方面，兩組差異無統計學意義（P 值均>0.05）。
表3
阿法替尼組與對照組比較治療肺癌腺癌不良反應的 Meta 分析結果
2.4.2 鱗癌 共納入 2 個研究[11, 12]。Machiels 等[11]研究顯示，兩組 PFS 差異無統計學意義[HR=0.8，95%CI（0.65，0.98），P=0.79]，但阿法替尼組嚴重不良反應發生率高于對照組（皮疹或痤瘡發生率：10% vs. 0%；腹瀉發生率：9% vs. 2%；疲勞發生率：6% vs. 3%）。Soria 等[12]研究顯示，阿法替尼組的 PFS[HR=0.81，95%CI（0.69，0.96），P=0.010 3]和 OS[HR=0.81，95%CI（0.69，0.95），P=0.007 7]比對照組更長，差異有統計學意義；阿法替尼組的腹瀉發生率（10% vs. 2%）和口腔炎發生率（4% vs. 0%）高于對照組，但皮疹和痤瘡發生率（6% vs. 10%）低于對照組。
3 討論
肺癌是發病率和死亡率增長最快，對人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。NSCLC 約占肺癌總數的 80%～85%，包括鱗癌、腺癌、大細胞癌。與小細胞癌相比，其癌細胞生長分裂較慢，擴散轉移相對較晚。目前，NSCLC 大部分患者在確診時已屬晚期，因此開發新的治療 NSCLC 的靶向藥物對延長患者生存時間、提高生活質量至關重要。
本系統評價結果顯示，阿法替尼可延長腺癌患者的無進展生存期，但不能延長腺癌患者的總生存期；而對鱗癌患者的療效證據不足。這與 Katakami 等[14]、Yang 等[15]和 Geater 等[16]的研究結果一致。此外，還有研究認為阿法替尼可改善患者的生活質量[17, 18]，但本研究未評價相關指標。值得注意的是，阿法替尼治療會產生明顯的不良反應。與化療藥物相比，阿法替尼會增加腺癌患者的腹瀉、皮疹和口腔炎的發生率，同時也會增加鱗癌患者的腹瀉和口腔炎發生率。但與靶向藥物相比，阿法替尼的皮炎發生率較低。這與 Lee 等[19]研究結果基本一致，且有研究稱上述不良反應均可通過護理治療加以控制[20]。
本研究的局限性：① 納入研究在藥物選擇、給藥劑量及頻次、療程等方面不統一，可能影響評價結果；② 檢索文種限定為中文和英文，可能存在發表偏倚；③ 阿法替尼治療鱗癌方面的原始研究結果較少，待新的研究報道出來后需進一步評價。
綜上所述，阿法替尼可以改善肺腺癌患者的無進展生存期，但無法延長總體生存期。阿法替尼對鱗癌患者的療效證據不足。受納入研究數量和質量的限制，上述研究尚需開展更多高質量研究予以驗證。
