N-of-1 試驗具有應用于醫療相關經濟學評價的潛力，但其尚處于探索階段。在精準醫學時代，能夠精確估計患者療效和花費的優勢有利于 N-of-1 試驗在經濟學評價領域的推廣和應用。本文介紹了 N-of-1 試驗用于醫療相關經濟學評價的必要性、可行性、指標選擇、計算及影響因素，為研究者開展相關研究提供參考依據。
引用本文： 翟靜波, 李江, 商洪才, 王輝, 代敏, 陳靜. N-of-1 試驗的經濟學評價. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(6): 742-744. doi: 10.7507/1672-2531.201701078 復制
醫療相關的經濟學評價是近年來研究熱點之一。精準醫學的興起加速了醫療技術變革，對經濟學評價提出了新要求[1]。既往醫療相關的經濟學評價證據通常基于群體水平，在應用于個體臨床決策時可能存在一定的不足[1, 2]。N-of-1 試驗是針對單個患者開展的試驗，主要用于療效的個體化評價。已有研究表明，N-of-1 試驗可用于醫療相關的經濟學評價，特別適用于個體水平，但目前相關研究報道較少[3]。本文目的是介紹 N-of-1 試驗用于醫療相關經濟學評價的必要性、可行性、指標選擇、計算及影響因素，為研究者提供參考依據。
1 必要性
醫療費用的快速增長是全球面臨的重大問題之一。如何在確保醫療水平不降低的前提下合理使用醫療經費是各國政府亟待解決的難題。開展醫療相關的經濟學評價有利于合理配置資源、緩解醫療費用的過快增長。
醫療相關的經濟學研究，如衛生經濟學、臨床經濟學、藥物經濟學等，都是應用經濟學原理和方法來研究和評估醫療成本與效果、效益、效用等之間相互關系的學科，其重要目的是合理分配健康資源，指導政府醫療決策和臨床合理用藥等。
醫療相關的經濟學評價證據通常來自群體水平，如隨機對照臨床試驗、監測研究等，其反映的是所有使用該措施的成本與效果、效益、效用等相互關系。由于個體之間的差異，部分患者可因該治療措施而獲益，而部分患者也可能不會獲益。當個體之間的變異較大時，這些差異會更加顯著。群體水平的證據能回答治療措施性價比的問題，但很難從總人群中剝離出對治療措施起效的部分患者并評價治療措施的性價比。因此，群體水平的經濟學評價通常由于納入了對治療措施無效的患者而導致估計存在偏倚。將基于群體水平的經濟學評價證據用于個體臨床決策時可導致資源的浪費，所以開展個體化的經濟學評價具有必要性。
2 可行性
N-of-1 試驗主要用于評估不同治療措施在個體患者內部的療效。N-of-1 試驗能夠精確測量個體患者的治療成本和療效，將有效的人群從總人群中剝離并單獨對其治療的經濟性進行評價。所以，N-of-1 試驗可以用于個體化的成本-效益評估[3]。Scuffham 指出[4]，N-of-1 試驗非常適合對治療費用較高且尚無最優治療措施疾病的經濟學進行評價。
當開展經濟學評價時，N-of-1 試驗與隨機對照臨床試驗并不矛盾。當研究者關注的是整個人群醫療相關的經濟學問題時，應開展隨機對照臨床試驗。當研究者關注的是患者個體的醫療相關的經濟學問題時，開展 N-of-1 試驗更具優勢。將多個 N-of-1 試驗合并也可實現群體水平的經濟學評價[2]。這兩種研究設計在經濟學評價中是互補的關系。N-of-1 試驗在合并過程中利用的是患者的個體數據，所以，N-of-1 試驗還可以用于干預措施成本和獲益在個體之間異質性的分析[2]。當研究人群較難募集時，群體水平的臨床試驗可能較難開展或者周期較長，N-of-1 試驗所需樣本量較小，更有利于研究人群的招募。
3 指標選擇和計算
經濟學評價的指標包括成本-效果分析、成本-效益分析、成本-效用分析等[5]。成本-效果分析是經濟學評價的主要方法之一。成本-效果分析中，療效和費用指標的選擇至關重要。療效指標的選擇受到疾病、人群、研究目的等多種因素的影響。費用可分直接和間接費用、固定和可變費用等[6, 7]。支付者的不同（政府、個人、團體等）可影響經濟學評價的費用構成，所以開展 N-of-1 試驗的經濟學評價時，研究者需要慎重選擇療效和費用的測量指標[2]。
增量成本（incremental cost，IC）、增量效果（incremental effect，IE）、增量成本-效果比（incremental cost-effective ratio，ICER）是成本-效果分析的三個重要評價指標。在群體水平下，IC 通過計算干預組與對照組消耗的成本之差獲得，公式 （1）。IE 通過計算干預組與對照組獲得的療效之差獲得，公式（2）。ICER 通過 IC 與 IE 之比獲得，公式（3）[8]。
| ${\rm{IC}} = {\rm{Cos}}{{\rm{t}}_{{\rm{int}}}} - {\rm{Cos}}{{\rm{t}}_{{\rm{comp}}}}$ |
| ${\rm{IE}} = {\rm{Effec}}{{\rm{t}}_{{\rm{int}}}} - {\rm{Effec}}{{\rm{t}}_{{\rm{comp}}}}$ |
| ${\rm{ICER}} = \frac{{{\rm{IC}}}}{{{\rm{IE}}}}$ |
Nikles 等[2]給出了用于 N-of-1 試驗的成本-效果分析計算方法。與群體水平下 ICER 的計算方法不同，Nikles 給出的是針對單個 N-of-1 試驗的 ICER 計算方法。IC 通過計算單個患者內部所有干預組和所有對照組的平均花費之差獲得，公式（4）。IE 通過計算單個患者內部所有干預組和所有對照組的平均療效之差獲得，公式（5）。ICER 通過單個患者內部 IC 與 IE 之比獲得，公式（6）。N-of-1 試驗由多輪次治療構成。每個輪次包括一個干預治療期和一個對照治療期。因存在受試者只完成其中某一個治療期的可能性，所以在指標的計算過程中，試驗組和對照組的分母 n 可能不同。當研究者開展多個 N-of-1 試驗時，可通過計算所有 N-of-1 試驗 ICER 的平均值來獲得群體水平下的 ICER 估計。
| ${\rm{I}}{{\rm{C}}_{\rm{i}}} = \frac{{\mathop \displaystyle\sum {\rm{Cos}}{{\rm{t}}_{{\rm{int}}}}}}{{{{{n}}_{{\rm{int}}}}}} - \frac{{\mathop \displaystyle\sum {\rm{Cos}}{{\rm{t}}_{{\rm{comp}}}}}}{{{{{n}}_{{\rm{comp}}}}}}$ |
| ${\rm{I}}{{\rm{E}}_{\rm{i}}} = \frac{{\mathop \displaystyle\sum {\rm{Effec}}{{\rm{t}}_{{\rm{int}}}}}}{{{{{n}}_{{\rm{int}}}}}} - \frac{{\mathop \displaystyle\sum{\rm{Effec}}{{\rm{t}}_{{\rm{comp}}}}}}{{{{{n}}_{{\rm{comp}}}}}}$ |
| ${\rm{ICE}}{{\rm{R}}_{\rm{i}}} = \frac{{{\rm{I}}{{\rm{C}}_{\rm{i}}}}}{{{\rm{I}}{{\rm{E}}_{\rm{i}}}}}$ |
在基于 N-of-1 試驗的經濟學評價實踐中，研究者通常根據實際需要選擇經濟學評價指標。Scuffham 等[9]開展的一項基于 N-of-1 試驗的經濟學評價研究采用了半馬爾可夫過程的決策分析模型、ICER、質量調整生存年等對開展 N-of-1 試驗與僅采用常規治療的成本和療效進行了比較分析。Pope 等[10]在一項 N-of-1 試驗與標準治療有效性和經濟性的比較研究中，將患者消耗的時間轉換成費用并計入經濟學評價。
4 影響因素
4.1 N-of-1 試驗的使用條件限制
開展 N-of-1 試驗需要滿足慢性疾病、干預措施起效快、停止治療后療效消失快等條件。也就是說，N-of-1 試驗并非適用于所有的疾病和滿足所有經濟學評價的要求。
4.2 費用支付者的不同
不同支付者的立場可能不同，將會影響經濟學評價中費用的構成、研究是基于群體還是個體水平等。從制定政策的角度來講，群體水平的經濟學評估更有利于決策者做出決定。當研究目的是具體患者用藥經濟性時，N-of-1 試驗是一個不錯的選擇。
4.3 N-of-1 試驗的費用
開展 N-of-1 試驗的費用應計入經濟學評價。N-of-1 試驗的花費來自于多方面，如研究者培訓、討論會、信息采集等。增加樣本量可降低每個患者所花費的平均試驗費用。如研究目的是識別對藥物起效的患者并對這部分人群開展經濟學評價，那么篩選患者的費用也應當計入經濟學評價中。由于事先可能無法獲知對藥物起效患者占總人群的比例，這可能導致費用的增加。
4.4 患者意愿
即使 N-of-1 試驗發現患者選擇某一種藥物可以在相同的成本條件下獲得更優的治療效果，也有利于促進患者參與醫療決策、改善醫患矛盾等。但這不意味著患者一定要選用該藥。在臨床實踐時，患者可因各種原因而不選擇最經濟實惠的治療措施，如換藥改變患者服藥習慣、消費習慣、患者經濟水平等因素。此外，還需要結合醫生意見等做出臨床決策。將 N-of-1 試驗用于經濟學評估只是獲取證據的途徑之一，患者的臨床決策仍需遵循循證醫學的原則。
5 小結
N-of-1 試驗具有應用于醫療相關經濟學評價的潛力，但其尚處于探索階段，精確估計患者療效和花費有利于 N-of-1 試驗在經濟學評價領域的推廣和應用。
醫療相關的經濟學評價是近年來研究熱點之一。精準醫學的興起加速了醫療技術變革，對經濟學評價提出了新要求[1]。既往醫療相關的經濟學評價證據通常基于群體水平，在應用于個體臨床決策時可能存在一定的不足[1, 2]。N-of-1 試驗是針對單個患者開展的試驗，主要用于療效的個體化評價。已有研究表明，N-of-1 試驗可用于醫療相關的經濟學評價，特別適用于個體水平，但目前相關研究報道較少[3]。本文目的是介紹 N-of-1 試驗用于醫療相關經濟學評價的必要性、可行性、指標選擇、計算及影響因素，為研究者提供參考依據。
1 必要性
醫療費用的快速增長是全球面臨的重大問題之一。如何在確保醫療水平不降低的前提下合理使用醫療經費是各國政府亟待解決的難題。開展醫療相關的經濟學評價有利于合理配置資源、緩解醫療費用的過快增長。
醫療相關的經濟學研究，如衛生經濟學、臨床經濟學、藥物經濟學等，都是應用經濟學原理和方法來研究和評估醫療成本與效果、效益、效用等之間相互關系的學科，其重要目的是合理分配健康資源，指導政府醫療決策和臨床合理用藥等。
醫療相關的經濟學評價證據通常來自群體水平，如隨機對照臨床試驗、監測研究等，其反映的是所有使用該措施的成本與效果、效益、效用等相互關系。由于個體之間的差異，部分患者可因該治療措施而獲益，而部分患者也可能不會獲益。當個體之間的變異較大時，這些差異會更加顯著。群體水平的證據能回答治療措施性價比的問題，但很難從總人群中剝離出對治療措施起效的部分患者并評價治療措施的性價比。因此，群體水平的經濟學評價通常由于納入了對治療措施無效的患者而導致估計存在偏倚。將基于群體水平的經濟學評價證據用于個體臨床決策時可導致資源的浪費，所以開展個體化的經濟學評價具有必要性。
2 可行性
N-of-1 試驗主要用于評估不同治療措施在個體患者內部的療效。N-of-1 試驗能夠精確測量個體患者的治療成本和療效，將有效的人群從總人群中剝離并單獨對其治療的經濟性進行評價。所以，N-of-1 試驗可以用于個體化的成本-效益評估[3]。Scuffham 指出[4]，N-of-1 試驗非常適合對治療費用較高且尚無最優治療措施疾病的經濟學進行評價。
當開展經濟學評價時，N-of-1 試驗與隨機對照臨床試驗并不矛盾。當研究者關注的是整個人群醫療相關的經濟學問題時，應開展隨機對照臨床試驗。當研究者關注的是患者個體的醫療相關的經濟學問題時，開展 N-of-1 試驗更具優勢。將多個 N-of-1 試驗合并也可實現群體水平的經濟學評價[2]。這兩種研究設計在經濟學評價中是互補的關系。N-of-1 試驗在合并過程中利用的是患者的個體數據，所以，N-of-1 試驗還可以用于干預措施成本和獲益在個體之間異質性的分析[2]。當研究人群較難募集時，群體水平的臨床試驗可能較難開展或者周期較長，N-of-1 試驗所需樣本量較小，更有利于研究人群的招募。
3 指標選擇和計算
經濟學評價的指標包括成本-效果分析、成本-效益分析、成本-效用分析等[5]。成本-效果分析是經濟學評價的主要方法之一。成本-效果分析中，療效和費用指標的選擇至關重要。療效指標的選擇受到疾病、人群、研究目的等多種因素的影響。費用可分直接和間接費用、固定和可變費用等[6, 7]。支付者的不同（政府、個人、團體等）可影響經濟學評價的費用構成，所以開展 N-of-1 試驗的經濟學評價時，研究者需要慎重選擇療效和費用的測量指標[2]。
增量成本（incremental cost，IC）、增量效果（incremental effect，IE）、增量成本-效果比（incremental cost-effective ratio，ICER）是成本-效果分析的三個重要評價指標。在群體水平下，IC 通過計算干預組與對照組消耗的成本之差獲得，公式 （1）。IE 通過計算干預組與對照組獲得的療效之差獲得，公式（2）。ICER 通過 IC 與 IE 之比獲得，公式（3）[8]。
| ${\rm{IC}} = {\rm{Cos}}{{\rm{t}}_{{\rm{int}}}} - {\rm{Cos}}{{\rm{t}}_{{\rm{comp}}}}$ |
| ${\rm{IE}} = {\rm{Effec}}{{\rm{t}}_{{\rm{int}}}} - {\rm{Effec}}{{\rm{t}}_{{\rm{comp}}}}$ |
| ${\rm{ICER}} = \frac{{{\rm{IC}}}}{{{\rm{IE}}}}$ |
Nikles 等[2]給出了用于 N-of-1 試驗的成本-效果分析計算方法。與群體水平下 ICER 的計算方法不同，Nikles 給出的是針對單個 N-of-1 試驗的 ICER 計算方法。IC 通過計算單個患者內部所有干預組和所有對照組的平均花費之差獲得，公式（4）。IE 通過計算單個患者內部所有干預組和所有對照組的平均療效之差獲得，公式（5）。ICER 通過單個患者內部 IC 與 IE 之比獲得，公式（6）。N-of-1 試驗由多輪次治療構成。每個輪次包括一個干預治療期和一個對照治療期。因存在受試者只完成其中某一個治療期的可能性，所以在指標的計算過程中，試驗組和對照組的分母 n 可能不同。當研究者開展多個 N-of-1 試驗時，可通過計算所有 N-of-1 試驗 ICER 的平均值來獲得群體水平下的 ICER 估計。
| ${\rm{I}}{{\rm{C}}_{\rm{i}}} = \frac{{\mathop \displaystyle\sum {\rm{Cos}}{{\rm{t}}_{{\rm{int}}}}}}{{{{{n}}_{{\rm{int}}}}}} - \frac{{\mathop \displaystyle\sum {\rm{Cos}}{{\rm{t}}_{{\rm{comp}}}}}}{{{{{n}}_{{\rm{comp}}}}}}$ |
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在基于 N-of-1 試驗的經濟學評價實踐中，研究者通常根據實際需要選擇經濟學評價指標。Scuffham 等[9]開展的一項基于 N-of-1 試驗的經濟學評價研究采用了半馬爾可夫過程的決策分析模型、ICER、質量調整生存年等對開展 N-of-1 試驗與僅采用常規治療的成本和療效進行了比較分析。Pope 等[10]在一項 N-of-1 試驗與標準治療有效性和經濟性的比較研究中，將患者消耗的時間轉換成費用并計入經濟學評價。
4 影響因素
4.1 N-of-1 試驗的使用條件限制
開展 N-of-1 試驗需要滿足慢性疾病、干預措施起效快、停止治療后療效消失快等條件。也就是說，N-of-1 試驗并非適用于所有的疾病和滿足所有經濟學評價的要求。
4.2 費用支付者的不同
不同支付者的立場可能不同，將會影響經濟學評價中費用的構成、研究是基于群體還是個體水平等。從制定政策的角度來講，群體水平的經濟學評估更有利于決策者做出決定。當研究目的是具體患者用藥經濟性時，N-of-1 試驗是一個不錯的選擇。
4.3 N-of-1 試驗的費用
開展 N-of-1 試驗的費用應計入經濟學評價。N-of-1 試驗的花費來自于多方面，如研究者培訓、討論會、信息采集等。增加樣本量可降低每個患者所花費的平均試驗費用。如研究目的是識別對藥物起效的患者并對這部分人群開展經濟學評價，那么篩選患者的費用也應當計入經濟學評價中。由于事先可能無法獲知對藥物起效患者占總人群的比例，這可能導致費用的增加。
4.4 患者意愿
即使 N-of-1 試驗發現患者選擇某一種藥物可以在相同的成本條件下獲得更優的治療效果，也有利于促進患者參與醫療決策、改善醫患矛盾等。但這不意味著患者一定要選用該藥。在臨床實踐時，患者可因各種原因而不選擇最經濟實惠的治療措施，如換藥改變患者服藥習慣、消費習慣、患者經濟水平等因素。此外，還需要結合醫生意見等做出臨床決策。將 N-of-1 試驗用于經濟學評估只是獲取證據的途徑之一，患者的臨床決策仍需遵循循證醫學的原則。
5 小結
N-of-1 試驗具有應用于醫療相關經濟學評價的潛力，但其尚處于探索階段，精確估計患者療效和花費有利于 N-of-1 試驗在經濟學評價領域的推廣和應用。