引用本文： 何超, 王遠芳, 戴仲秋, 陳知行, 康梅. 成人中樞神經系統感染患者腦脊液病原菌特征及預后分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(2): 131-134. doi: 10.7507/1672-2531.201612093 復制
中樞神經系統感染是腦膿腫、硬腦膜外感染、硬腦膜下感染、腦炎、腦膜炎、腦室炎、脊髓膿腫等一系列疾病的統稱[1]。因其病情發展迅速，如果不能及時有效控制，患者預后較差，甚者危及生命。不同地區中樞神經系統感染的流行病學特征差異較大[2-5]。因此，研究本地區中樞神經系統感染的病原菌特征及預后情況，對于有效控制疾病病情和改善預后具有重要指導意義。本研究旨在回顧性分析四川大華西醫院腦脊液標本培養陽性的中樞神經系統感染患者的臨床資料和實驗室檢查結果，了解病原菌的菌種分布和體外敏感性以及患者的預后情況，為該類疾病的預防和治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究設計
本研究的研究地點是四川大學華西醫院。從醫院信息管理系統和實驗室信息系統中查找 2014 年 1 月至 2016 年 9 月期間入住四川大學華西醫院且腦脊液病原菌培養陽性的成人住院患者。收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、基礎疾病、入院診斷、出院診斷、臨床結局等以及實驗室檢查結果（腦脊液培養鑒定和藥敏結果）。
1.2 納入與排除標準
1.2.1 納入標準 參照美國疾病預防控制中心/國家健康安全網（CDC/NHSN）關于中樞神經系統感染的診斷標準[1]以及美國感染病協會（IDSA）關于細菌性腦膜炎操作指南[6]和感染性疾病的實驗室診斷指南[7]，納入腦脊液病原菌培養陽性且出院診斷為中樞神經系統感染的成人患者。
1.2.2 排除標準 排除年齡<18 歲的患者。
1.3 研究指標
納入研究的指標包括患者腦脊液病原菌培養與鑒定結果、病原菌體外藥物敏感性數據，患者的住院死亡率等。
1.4 統計分析
利用 SPSS 18.0 軟件進行統計學分析，計量資料以均數加減標準差表示，采用獨立樣本t 檢驗；計數資料采用x2 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基本情況
總共納入腦脊液病原菌培養陽性的中樞神經系統感染患者 157 例，其中男性 86 例（54.8%），女性 71 例（45.2%），平均年齡 45.1±17.5 歲。納入的患者中，社區獲得感染 87 例（55.4%），其中隱球菌腦膜炎占 71.3%（62/87），隱球菌腦膜炎患者中 HIV 感染者占 21.0%（13/62）；醫院獲得感染 70 例（44.6%），其中顱內術后并發中樞神經系統感染者占 92.9%（65/70）。
2.2 腦脊液培養結果分析
2.2.1 病原菌分離情況 從 157 例患者的腦脊液共分離到 158 株病原菌，其中革蘭陰性菌 73 株，占 46.2%；真菌 64 株，占 40.5%；革蘭陽性菌 21 株，占 13.3%。按感染來源進行病原菌分離情況分析，其結果見表 1。從社區獲得感染患者腦脊液分離的病原菌以新生隱球菌為主（62/87，71.3%），而醫院獲得感染患者腦脊液分離的病原菌以革蘭陰性桿菌為主（63/71，88.7%），排名前三的菌種為鮑曼/醋酸鈣不動桿菌復合體（31/71，43.7%）、肺炎克雷伯菌（13/71，18.3%）和大腸埃希菌（6/71，8.5%）。
表1
157 例中樞神經系統感染患者腦脊液病原菌分離情況
2.2.2 主要病原菌的體外敏感性 62 株新生隱球菌對抗真菌藥物兩性霉素、5-氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑全敏感。鮑曼/醋酸鈣不動桿菌復合體和肺炎克雷伯菌的體外敏感性見表 2。耐藥分析結果顯示鮑曼/醋酸鈣不動桿菌復合體對常規治療藥物的耐藥率≥90%；肺炎克雷伯菌對常規治療藥物耐藥率≤25.0%。7 株大腸埃希菌對頭孢曲松、頭孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率分別為 100%（7/7）、42.9%（3/7）和 14.3%（1/7），均對亞胺培南敏感。
表2
鮑曼/醋酸鈣不動桿菌復合體和肺炎克雷伯菌分離株的體外敏感性
2.3 患者住院死亡率
按照病原學特征將 157 例患者分為革蘭陰性菌感染組（72 例）、真菌感染組（64 例）和革蘭陽性菌感染組（21 例），分析各組住院死亡率。其結果顯示革蘭陰性菌感染組最高（38/72，52.3%），真菌感染組第二（21/64，32.8%），革蘭陽性菌感染組最低（4/21，19.0%），各組間住院死亡率差異具有統計學意義（P=0.006）。
3 討論
中樞神經系統感染是一類常見的危重疾病，如不能早期、及時和有效控制病情，患者出現后遺癥甚至死亡的幾率大。因此，臨床應在不耽誤抗生素使用的前提下盡早采集疑似感染患者的標本送實驗室進行病原學檢查，及時掌握感染的病原學證據，為疾病的針對性治療提供依據。實驗室應分析本院該類疾病的流行病學特征，為疾病的早期經驗治療和防控提供參考。
本研究納入 157 例腦脊液病原菌培養陽性的中樞神經系統感染病例，共分離出 158 株病原菌，分離出的病原菌以革蘭陰性菌和真菌為主，而革蘭陽性菌最少。按患者感染來源看，從社區獲得性感染患者分離的病原菌以新生隱球菌分離株為主，而從醫院獲得性感染患者分離到的病原菌以鮑曼/醋酸鈣不動桿菌復合體、肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌等革蘭陰性桿菌為主（88.7%）。本研究結果與國內外其他地區的研究結果存在差異，申學明等[8]報道 120 例患者中革蘭陰性菌占 45.0%、革蘭陽性菌占 38.3%、真菌占 16.7%，其中假單胞菌屬、新生隱球菌、鮑曼不動桿菌、表皮葡萄球菌為主要病原菌（分別為 15.8%、14.2%、13.3%、12.5%），并指出感染病例可能主要來源于院內感染。Castelblanco 等[3]依據美國醫療保健成本利用項目網絡數據庫，分析美國 1997 年到 2010 年期間細菌性腦膜炎的流行病學特征，發現肺炎鏈球菌是引起細菌性腦膜炎最常見的病原菌，葡萄球菌和革蘭陰性菌是引起醫院獲得性腦膜炎的重要病原菌。Britz 等[2]發現南非部分地區引起腦膜炎的病原菌以新生隱球菌、結核分枝桿菌和肺炎鏈球菌為主。本研究納入患者的腦脊液病原菌分離情況提示我們應進一步分析患者的基礎狀況、本地區人群社會經濟特征、病原體傳播和毒力等因素，尋找引起感染的危險因素，這些研究結果有待于后期繼續完善。
本研究納入的 87 例社區獲得感染病例中以新生隱球菌感染者居多，這可能與我院收治患者來源有關，但我們也注意到一些體外抵抗力差的病原菌（肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌等）的分離率低，提示有必要加強與臨床科室溝通強調中樞神經系統感染病原學標本采集與送檢要點：采集標本時機應盡早且在抗生素使用之前；標本應足量；標本應及時送檢，不能冷藏或冷凍（疑似腦膜炎奈瑟菌感染者標本最好保溫運送）；疑似少見病原菌（奴卡菌、真菌、分枝桿菌等）感染時應通知實驗室進行特殊處理。實驗室收到標本后應立即進行處理，從而盡可能提高這些病原菌的檢出率。
HIV 是隱球菌腦膜炎的最常見危險因素[9]，而本研究納入的隱球菌腦膜炎患者中 HIV 感染者僅占 21.0%，提示我院收治的隱球菌腦膜炎患者可能存在其他危險因素，如患者來源地、基礎疾病、職業背景、用藥情況、免疫狀況等。
近年來引起院內感染的常見革蘭陰性菌（鮑曼/醋酸鈣不動桿菌復合體、肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌等）在本研究納入的院內獲得感染患者腦脊液病原菌中占 88.7%，而鮑曼/醋酸鈣不動桿菌復合體對常規治療藥物的耐藥性達 90% 以上，這些患者以顱內術后并發感染者居多，提示應尋找革蘭陰性菌導致住院患者發生顱內術后中樞神經系統感染的危險因素，預防術后患者的院內感染。
院內死亡率結果顯示革蘭陰性菌組的住院死亡率最高，其可能原因是這些患者主要行顱內手術，患者的基礎狀況差，感染特別是耐藥菌感染導致治療難度加大。真菌組腦脊液病原菌以新生隱球菌為主，其院內死亡率與已有報道中隱球菌腦膜炎住院死亡率基本類似[10]；細菌性腦膜炎患者的院內死亡率也與已有研究報道結果相近[11,12]。針對這些問題，可采取識別感染患者的危險因素，盡早實施腦膜炎治療集束化策略，正確及時地采用藥物治療等多種措施來預防患者感染和降低死亡率[13,14]。
本研究中，我們僅納入了近三年我院住院患者中腦脊液病原菌培養陽性的病例，這是本研究的局限之一。因為能引起中樞神經系統感染的病原體種類眾多，且培養方法的靈敏度也有限，因此我們建議針對疑似感染患者應同時送檢標本進行抗原檢測、分子生物學檢測等，以得到更多病原學診斷依據。
綜上所述，我院社區獲得中樞神經系統感染患者腦脊液中分離到的常見病原菌是新生隱球菌；院內獲得感染患者腦脊液中分離到的病原菌以革蘭陰性桿菌為主，患者的住院死亡率較高，應盡早采取合理治療措施控制病情，改善患者預后。
中樞神經系統感染是腦膿腫、硬腦膜外感染、硬腦膜下感染、腦炎、腦膜炎、腦室炎、脊髓膿腫等一系列疾病的統稱[1]。因其病情發展迅速，如果不能及時有效控制，患者預后較差，甚者危及生命。不同地區中樞神經系統感染的流行病學特征差異較大[2-5]。因此，研究本地區中樞神經系統感染的病原菌特征及預后情況，對于有效控制疾病病情和改善預后具有重要指導意義。本研究旨在回顧性分析四川大華西醫院腦脊液標本培養陽性的中樞神經系統感染患者的臨床資料和實驗室檢查結果，了解病原菌的菌種分布和體外敏感性以及患者的預后情況，為該類疾病的預防和治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究設計
本研究的研究地點是四川大學華西醫院。從醫院信息管理系統和實驗室信息系統中查找 2014 年 1 月至 2016 年 9 月期間入住四川大學華西醫院且腦脊液病原菌培養陽性的成人住院患者。收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、基礎疾病、入院診斷、出院診斷、臨床結局等以及實驗室檢查結果（腦脊液培養鑒定和藥敏結果）。
1.2 納入與排除標準
1.2.1 納入標準 參照美國疾病預防控制中心/國家健康安全網（CDC/NHSN）關于中樞神經系統感染的診斷標準[1]以及美國感染病協會（IDSA）關于細菌性腦膜炎操作指南[6]和感染性疾病的實驗室診斷指南[7]，納入腦脊液病原菌培養陽性且出院診斷為中樞神經系統感染的成人患者。
1.2.2 排除標準 排除年齡<18 歲的患者。
1.3 研究指標
納入研究的指標包括患者腦脊液病原菌培養與鑒定結果、病原菌體外藥物敏感性數據，患者的住院死亡率等。
1.4 統計分析
利用 SPSS 18.0 軟件進行統計學分析，計量資料以均數加減標準差表示，采用獨立樣本t 檢驗；計數資料采用x2 檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 基本情況
總共納入腦脊液病原菌培養陽性的中樞神經系統感染患者 157 例，其中男性 86 例（54.8%），女性 71 例（45.2%），平均年齡 45.1±17.5 歲。納入的患者中，社區獲得感染 87 例（55.4%），其中隱球菌腦膜炎占 71.3%（62/87），隱球菌腦膜炎患者中 HIV 感染者占 21.0%（13/62）；醫院獲得感染 70 例（44.6%），其中顱內術后并發中樞神經系統感染者占 92.9%（65/70）。
2.2 腦脊液培養結果分析
2.2.1 病原菌分離情況 從 157 例患者的腦脊液共分離到 158 株病原菌，其中革蘭陰性菌 73 株，占 46.2%；真菌 64 株，占 40.5%；革蘭陽性菌 21 株，占 13.3%。按感染來源進行病原菌分離情況分析，其結果見表 1。從社區獲得感染患者腦脊液分離的病原菌以新生隱球菌為主（62/87，71.3%），而醫院獲得感染患者腦脊液分離的病原菌以革蘭陰性桿菌為主（63/71，88.7%），排名前三的菌種為鮑曼/醋酸鈣不動桿菌復合體（31/71，43.7%）、肺炎克雷伯菌（13/71，18.3%）和大腸埃希菌（6/71，8.5%）。
表1
157 例中樞神經系統感染患者腦脊液病原菌分離情況
2.2.2 主要病原菌的體外敏感性 62 株新生隱球菌對抗真菌藥物兩性霉素、5-氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑全敏感。鮑曼/醋酸鈣不動桿菌復合體和肺炎克雷伯菌的體外敏感性見表 2。耐藥分析結果顯示鮑曼/醋酸鈣不動桿菌復合體對常規治療藥物的耐藥率≥90%；肺炎克雷伯菌對常規治療藥物耐藥率≤25.0%。7 株大腸埃希菌對頭孢曲松、頭孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率分別為 100%（7/7）、42.9%（3/7）和 14.3%（1/7），均對亞胺培南敏感。
表2
鮑曼/醋酸鈣不動桿菌復合體和肺炎克雷伯菌分離株的體外敏感性
2.3 患者住院死亡率
按照病原學特征將 157 例患者分為革蘭陰性菌感染組（72 例）、真菌感染組（64 例）和革蘭陽性菌感染組（21 例），分析各組住院死亡率。其結果顯示革蘭陰性菌感染組最高（38/72，52.3%），真菌感染組第二（21/64，32.8%），革蘭陽性菌感染組最低（4/21，19.0%），各組間住院死亡率差異具有統計學意義（P=0.006）。
3 討論
中樞神經系統感染是一類常見的危重疾病，如不能早期、及時和有效控制病情，患者出現后遺癥甚至死亡的幾率大。因此，臨床應在不耽誤抗生素使用的前提下盡早采集疑似感染患者的標本送實驗室進行病原學檢查，及時掌握感染的病原學證據，為疾病的針對性治療提供依據。實驗室應分析本院該類疾病的流行病學特征，為疾病的早期經驗治療和防控提供參考。
本研究納入 157 例腦脊液病原菌培養陽性的中樞神經系統感染病例，共分離出 158 株病原菌，分離出的病原菌以革蘭陰性菌和真菌為主，而革蘭陽性菌最少。按患者感染來源看，從社區獲得性感染患者分離的病原菌以新生隱球菌分離株為主，而從醫院獲得性感染患者分離到的病原菌以鮑曼/醋酸鈣不動桿菌復合體、肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌等革蘭陰性桿菌為主（88.7%）。本研究結果與國內外其他地區的研究結果存在差異，申學明等[8]報道 120 例患者中革蘭陰性菌占 45.0%、革蘭陽性菌占 38.3%、真菌占 16.7%，其中假單胞菌屬、新生隱球菌、鮑曼不動桿菌、表皮葡萄球菌為主要病原菌（分別為 15.8%、14.2%、13.3%、12.5%），并指出感染病例可能主要來源于院內感染。Castelblanco 等[3]依據美國醫療保健成本利用項目網絡數據庫，分析美國 1997 年到 2010 年期間細菌性腦膜炎的流行病學特征，發現肺炎鏈球菌是引起細菌性腦膜炎最常見的病原菌，葡萄球菌和革蘭陰性菌是引起醫院獲得性腦膜炎的重要病原菌。Britz 等[2]發現南非部分地區引起腦膜炎的病原菌以新生隱球菌、結核分枝桿菌和肺炎鏈球菌為主。本研究納入患者的腦脊液病原菌分離情況提示我們應進一步分析患者的基礎狀況、本地區人群社會經濟特征、病原體傳播和毒力等因素，尋找引起感染的危險因素，這些研究結果有待于后期繼續完善。
本研究納入的 87 例社區獲得感染病例中以新生隱球菌感染者居多，這可能與我院收治患者來源有關，但我們也注意到一些體外抵抗力差的病原菌（肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌等）的分離率低，提示有必要加強與臨床科室溝通強調中樞神經系統感染病原學標本采集與送檢要點：采集標本時機應盡早且在抗生素使用之前；標本應足量；標本應及時送檢，不能冷藏或冷凍（疑似腦膜炎奈瑟菌感染者標本最好保溫運送）；疑似少見病原菌（奴卡菌、真菌、分枝桿菌等）感染時應通知實驗室進行特殊處理。實驗室收到標本后應立即進行處理，從而盡可能提高這些病原菌的檢出率。
HIV 是隱球菌腦膜炎的最常見危險因素[9]，而本研究納入的隱球菌腦膜炎患者中 HIV 感染者僅占 21.0%，提示我院收治的隱球菌腦膜炎患者可能存在其他危險因素，如患者來源地、基礎疾病、職業背景、用藥情況、免疫狀況等。
近年來引起院內感染的常見革蘭陰性菌（鮑曼/醋酸鈣不動桿菌復合體、肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌等）在本研究納入的院內獲得感染患者腦脊液病原菌中占 88.7%，而鮑曼/醋酸鈣不動桿菌復合體對常規治療藥物的耐藥性達 90% 以上，這些患者以顱內術后并發感染者居多，提示應尋找革蘭陰性菌導致住院患者發生顱內術后中樞神經系統感染的危險因素，預防術后患者的院內感染。
院內死亡率結果顯示革蘭陰性菌組的住院死亡率最高，其可能原因是這些患者主要行顱內手術，患者的基礎狀況差，感染特別是耐藥菌感染導致治療難度加大。真菌組腦脊液病原菌以新生隱球菌為主，其院內死亡率與已有報道中隱球菌腦膜炎住院死亡率基本類似[10]；細菌性腦膜炎患者的院內死亡率也與已有研究報道結果相近[11,12]。針對這些問題，可采取識別感染患者的危險因素，盡早實施腦膜炎治療集束化策略，正確及時地采用藥物治療等多種措施來預防患者感染和降低死亡率[13,14]。
本研究中，我們僅納入了近三年我院住院患者中腦脊液病原菌培養陽性的病例，這是本研究的局限之一。因為能引起中樞神經系統感染的病原體種類眾多，且培養方法的靈敏度也有限，因此我們建議針對疑似感染患者應同時送檢標本進行抗原檢測、分子生物學檢測等，以得到更多病原學診斷依據。
綜上所述，我院社區獲得中樞神經系統感染患者腦脊液中分離到的常見病原菌是新生隱球菌；院內獲得感染患者腦脊液中分離到的病原菌以革蘭陰性桿菌為主，患者的住院死亡率較高，應盡早采取合理治療措施控制病情，改善患者預后。
