引用本文： 張曉光, 張雨, 張小利, 盧學峰, 甄艷華, 娜迪熱·鐵列吾汗. 超聲彈性成像對乳腺癌腋窩淋巴結轉移診斷價值的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(8): 915-920. doi: 10.7507/1672-2531.201610074 復制
近年來，乳腺癌的發病率在我國呈上升趨勢，其已成為女性最常見的惡性腫瘤之一[1]。早期乳腺癌多可治愈，其 5 年生存率達 90% 以上，因而乳腺癌的早期診治尤為重要。乳腺癌患者腋窩淋巴結轉移性質是臨床診療方案選擇的重要依據，也是評價患者預后的重要指標[2]。常規超聲作為檢測腋窩淋巴結轉移手段，其敏感度較低成為臨床應用面臨的普遍問題。超聲彈性成像作為近年來發展的一項新技術，通過對組織的不同硬度進行比較，對病變的良、惡性做出判斷。目前超聲彈性成像已逐步應用于淺表器官的疾病診斷[3]，但應用超聲彈性成像對乳腺癌腋窩淋巴結轉移進行診斷仍缺乏系統評價結果。因此，本研究采用 Meta 分析方法對目前已發表的相關文獻進行分析，以期為超聲彈性成像鑒別乳腺癌腋窩淋巴結轉移提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 國內外公開發表的超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的診斷性試驗。
1.1.2 研究對象 ① 研究人群為住院患者且最終接受手術及病理診斷；② 能獲得超聲彈性成像獨立診斷腋窩淋巴結轉移的真陽性值（TP）、假陽性值（FP）、假陰性值（FN）、真陰性值（TN）等原始數據。
1.1.3 診斷方法 待評價試驗為超聲彈性成像，以病理診斷結果為金標準。
1.1.4 結局指標 合并敏感性（Sen）、合并特異性（Spe）、陽性似然比（+LR）、陰性似然比（–LR）、合并診斷比值比（DOR）以及受試者工作特征（SROC）曲線下面積（AUC）。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻，只納入最新或樣本量較大的研究；③ 重要資料報告不全或者數據有明顯錯誤者；④ 測量指標不明確者；⑤ 僅題目涉及超聲彈性成像和乳腺癌或乳腺癌腋窩淋巴結，內容無關的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、CNKI、WanFang Data、VIP、MedaLink 和 CBM 數據庫，搜集超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的診斷性試驗，檢索時限均為建庫至 2016 年 10 月。同時手工檢索與超聲學相關的中文雜志，包括《中華超聲影像學雜志》、《中國超聲醫學雜志》等，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：乳腺癌、乳腺腫瘤、彈性成像、淋巴轉移、前哨淋巴結等；英文檢索詞包括：breast cancer、breast neoplasms、axillary sentinel lymph node、lymph node transfer、elastography 等。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧則討論解決。提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表年份、國家和地區等；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、平均年齡、病灶數；③ 納入研究的四格表數據，包括TP、FP、FN、TN等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
納入研究的偏倚風險采用 QUADAS（Quality Assessment for Diagnostic Accuracy Studies）工具[4]進行，其中第三、八、九條目為非必須評價條目。每一條目以“是”、“否”、“不清楚”評價，“是”為滿足此標準，“否”為不滿足此標準，部分滿足或者從文章中無法得到足夠的信息為“不清楚”。
1.5 統計分析
首先采用 MetaDisc 1.4[5]檢驗異質性，包括閾值效應和非閾值效應引起的異質性及異質性來源。如 SROC 曲線呈肩臂狀分布，提示存在閾值效應；若不呈肩臂狀分布，提示不存在閾值效應。以 P 值和 I2 評估異質性大小，檢驗水準 α=0.1。若 P>0.1，I2≤50%，則提示無統計學異質性；若 P<0.1，I2>50%，則提示存在統計學異質性。在合并效應量時，如存在閾值效應，則數據合并的最佳方法是擬合 SROC 曲線和計算 AUC，或應用其他統計量如 Q 指數；如異質性是由非閾值效應所致，則可嘗試在同質的亞組內合并分析。擬合 SROC 曲線第一步，計算靈敏度對數與（1–特異度）對數的 Spearman 相關系數，P 值判斷 SROC 曲線是否對稱：① 若 P>0.05，b 與 0 的差異無統計學意義，提示曲線對稱，可通過固定效應模型或隨機效應模型或 Moses-Shapiro-Littenber 模型來合并 DOR；② 若 P 值<0.05，b 與 0 的差異有統計學意義，提示 SROC 曲線不對稱，則只能用 Moses-Shapiro-Littenber 模型來合并 DOR，并擬和 SROC 曲線。繪制 SROC 曲線后計算 AUC，AUC 越接近 1，認為診斷價值越高[6]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 426 篇，經逐層篩選后，最終納入 9 篇文獻[7-15]，包括 634 例患者，總計 735 枚淋巴結。文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：The Cochrane Library（n=0）、PubMed（n=5）、CNKI（n=81）、WanFang Data（n=72）、VIP（n=41）、MedaLink（n=152）、CBM（n=49）
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果*
2.4 Meta 分析結果
ROC 平面散點圖成不典型“肩臂形”，提示無閾值效應；Spearman 相關系數=–0.167，P=0.668，也提示不存在閾值效應。對其他來源進行異質性檢驗結果為各研究間均存在較大的統計學異質性，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析結果顯示：超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的 Sen合并、Spe合并、+LR、–LR 和 DOR合并 分別為 0.82[95%CI（0.78，0.86）]、0.76[95%CI（0.72，0.81）]、3.32[95%CI（2.57，4.27）]、0.25[95%CI（0.20，0.31）]和 14.77[95%CI（10.20，21.38）]，AUC 為 0.8741（圖 2～7）。將每個研究逐一剔除后進行敏感性分析，結果顯示 Sen合并 和 Spe合并 未見明顯改變，說明結果的穩定性好。
圖2
超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的合并敏感性的 Meta 分析
圖3
超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的合并特異度的 Meta 分析
圖4
超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的合并陽性似然比的 Meta 分析
圖5
超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的合并陰性似然比的 Meta 分析
圖6
超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的合并診斷優勢比的 Meta 分析
圖7
超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的 SROC 曲線
3 討論
本系統評價共納入 735 枚淋巴結，超聲彈性評分分別采用 4 分法[7-9, 12-15]、5 分法[11]和 8 分法[10]，評價標準分別為 3～4 分、3～5 分和 4～8 分。Meta 分析結果顯示：超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的 Sen合并、Spe合并、+LR、–LR 和 DOR合并 分別為 0.82[95%CI（0.78，0.86）]、0.76[95%CI（0.72，0.81）]、3.32[95%CI（2.57，4.27）]、0.25[95%CI（0.20，0.31）]和 14.77[95%CI（10.20，21.38）]，AUC 為 0.874 1。超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的漏診率為 18%，誤診率 24%。+LR 合并為 3.32>1，說明超聲彈性成像診斷腋窩淋巴結為陽性時，有淋巴結轉移的可能性；–LR 合并為 0.25<1，說明超聲彈性成像診斷腋窩淋巴為陰性時，不能排除腋窩淋巴結轉移可能性。SROC 曲線下面積為 0.874 1，表明其診斷效能較高。DOR 為 14.77，提示超聲彈性成像對鑒別乳腺癌腋窩淋巴結轉移性具有較高的準確性。本研究結果還顯示，在診斷人群中超聲彈性成像的敏感性變化范圍較小（0.78～0.86），提示該方法診斷的穩定性較好，又因超聲檢查方便快捷、價格便宜，所以超聲彈性成像是鑒別診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移性較理想的手段。但由于不同組織間的彈性系數存在一定的重疊，超聲彈性成像可能會出現誤診、漏診。這與某些良性病變，病灶長時間存在出現的機化漫延至整個淋巴結使其硬度發生改變有關。而轉移性淋巴結中心發生液化、壞死范圍較大，使其硬度變軟導致診斷假陰性[9]。Tourasse 等[16]亦提到當淋巴結深度>3 cm 時，由于信號衰減，使得淋巴結內色彩充盈不完全，難以評分，谷英士等[8]研究也指出診斷淋巴結轉移應排除深度>3 cm 的淋巴結。
本系統評價的局限性：① 納入研究為不同國家和地區的研究，可能存在一定程度的發表偏倚。鑒于診斷性試驗尚無統一的評估發表偏倚的方法，通常小樣本研究可能會報告更好的診斷準確性。如果本研究的確存在發表偏倚，則實際診斷準確性可能更差。② 納入研究的測量儀器之間有所不同，可能會因為儀器的改進更新和系統誤差而出現測量偏倚。③ 由于超聲診斷結果對操作者經驗和技巧的依賴性較強，故不同操作者水平會影響診斷準確性，這也是超聲檢查的局限性之一。
綜上所述，超聲彈性成像對乳腺癌腋窩淋巴結轉移性診斷有較高的敏感性和特異性，可用于乳腺癌腋窩淋巴結是否轉移的鑒別診斷。
近年來，乳腺癌的發病率在我國呈上升趨勢，其已成為女性最常見的惡性腫瘤之一[1]。早期乳腺癌多可治愈，其 5 年生存率達 90% 以上，因而乳腺癌的早期診治尤為重要。乳腺癌患者腋窩淋巴結轉移性質是臨床診療方案選擇的重要依據，也是評價患者預后的重要指標[2]。常規超聲作為檢測腋窩淋巴結轉移手段，其敏感度較低成為臨床應用面臨的普遍問題。超聲彈性成像作為近年來發展的一項新技術，通過對組織的不同硬度進行比較，對病變的良、惡性做出判斷。目前超聲彈性成像已逐步應用于淺表器官的疾病診斷[3]，但應用超聲彈性成像對乳腺癌腋窩淋巴結轉移進行診斷仍缺乏系統評價結果。因此，本研究采用 Meta 分析方法對目前已發表的相關文獻進行分析，以期為超聲彈性成像鑒別乳腺癌腋窩淋巴結轉移提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 國內外公開發表的超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的診斷性試驗。
1.1.2 研究對象 ① 研究人群為住院患者且最終接受手術及病理診斷；② 能獲得超聲彈性成像獨立診斷腋窩淋巴結轉移的真陽性值（TP）、假陽性值（FP）、假陰性值（FN）、真陰性值（TN）等原始數據。
1.1.3 診斷方法 待評價試驗為超聲彈性成像，以病理診斷結果為金標準。
1.1.4 結局指標 合并敏感性（Sen）、合并特異性（Spe）、陽性似然比（+LR）、陰性似然比（–LR）、合并診斷比值比（DOR）以及受試者工作特征（SROC）曲線下面積（AUC）。
1.1.5 排除標準 ① 非中、英文文獻；② 重復發表的文獻，只納入最新或樣本量較大的研究；③ 重要資料報告不全或者數據有明顯錯誤者；④ 測量指標不明確者；⑤ 僅題目涉及超聲彈性成像和乳腺癌或乳腺癌腋窩淋巴結，內容無關的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 The Cochrane Library、PubMed、CNKI、WanFang Data、VIP、MedaLink 和 CBM 數據庫，搜集超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的診斷性試驗，檢索時限均為建庫至 2016 年 10 月。同時手工檢索與超聲學相關的中文雜志，包括《中華超聲影像學雜志》、《中國超聲醫學雜志》等，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：乳腺癌、乳腺腫瘤、彈性成像、淋巴轉移、前哨淋巴結等；英文檢索詞包括：breast cancer、breast neoplasms、axillary sentinel lymph node、lymph node transfer、elastography 等。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 位研究者獨立篩選文獻、提取資料，如遇分歧則討論解決。提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、發表年份、國家和地區等；② 研究對象的基線特征，包括樣本量、平均年齡、病灶數；③ 納入研究的四格表數據，包括TP、FP、FN、TN等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
納入研究的偏倚風險采用 QUADAS（Quality Assessment for Diagnostic Accuracy Studies）工具[4]進行，其中第三、八、九條目為非必須評價條目。每一條目以“是”、“否”、“不清楚”評價，“是”為滿足此標準，“否”為不滿足此標準，部分滿足或者從文章中無法得到足夠的信息為“不清楚”。
1.5 統計分析
首先采用 MetaDisc 1.4[5]檢驗異質性，包括閾值效應和非閾值效應引起的異質性及異質性來源。如 SROC 曲線呈肩臂狀分布，提示存在閾值效應；若不呈肩臂狀分布，提示不存在閾值效應。以 P 值和 I2 評估異質性大小，檢驗水準 α=0.1。若 P>0.1，I2≤50%，則提示無統計學異質性；若 P<0.1，I2>50%，則提示存在統計學異質性。在合并效應量時，如存在閾值效應，則數據合并的最佳方法是擬合 SROC 曲線和計算 AUC，或應用其他統計量如 Q 指數；如異質性是由非閾值效應所致，則可嘗試在同質的亞組內合并分析。擬合 SROC 曲線第一步，計算靈敏度對數與（1–特異度）對數的 Spearman 相關系數，P 值判斷 SROC 曲線是否對稱：① 若 P>0.05，b 與 0 的差異無統計學意義，提示曲線對稱，可通過固定效應模型或隨機效應模型或 Moses-Shapiro-Littenber 模型來合并 DOR；② 若 P 值<0.05，b 與 0 的差異有統計學意義，提示 SROC 曲線不對稱，則只能用 Moses-Shapiro-Littenber 模型來合并 DOR，并擬和 SROC 曲線。繪制 SROC 曲線后計算 AUC，AUC 越接近 1，認為診斷價值越高[6]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 426 篇，經逐層篩選后，最終納入 9 篇文獻[7-15]，包括 634 例患者，總計 735 枚淋巴結。文獻檢索流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：The Cochrane Library（n=0）、PubMed（n=5）、CNKI（n=81）、WanFang Data（n=72）、VIP（n=41）、MedaLink（n=152）、CBM（n=49）
2.2 納入研究的基本特征
見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果*
2.4 Meta 分析結果
ROC 平面散點圖成不典型“肩臂形”，提示無閾值效應；Spearman 相關系數=–0.167，P=0.668，也提示不存在閾值效應。對其他來源進行異質性檢驗結果為各研究間均存在較大的統計學異質性，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。Meta 分析結果顯示：超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的 Sen合并、Spe合并、+LR、–LR 和 DOR合并 分別為 0.82[95%CI（0.78，0.86）]、0.76[95%CI（0.72，0.81）]、3.32[95%CI（2.57，4.27）]、0.25[95%CI（0.20，0.31）]和 14.77[95%CI（10.20，21.38）]，AUC 為 0.8741（圖 2～7）。將每個研究逐一剔除后進行敏感性分析，結果顯示 Sen合并 和 Spe合并 未見明顯改變，說明結果的穩定性好。
圖2
超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的合并敏感性的 Meta 分析
圖3
超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的合并特異度的 Meta 分析
圖4
超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的合并陽性似然比的 Meta 分析
圖5
超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的合并陰性似然比的 Meta 分析
圖6
超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的合并診斷優勢比的 Meta 分析
圖7
超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的 SROC 曲線
3 討論
本系統評價共納入 735 枚淋巴結，超聲彈性評分分別采用 4 分法[7-9, 12-15]、5 分法[11]和 8 分法[10]，評價標準分別為 3～4 分、3～5 分和 4～8 分。Meta 分析結果顯示：超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的 Sen合并、Spe合并、+LR、–LR 和 DOR合并 分別為 0.82[95%CI（0.78，0.86）]、0.76[95%CI（0.72，0.81）]、3.32[95%CI（2.57，4.27）]、0.25[95%CI（0.20，0.31）]和 14.77[95%CI（10.20，21.38）]，AUC 為 0.874 1。超聲彈性成像診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移的漏診率為 18%，誤診率 24%。+LR 合并為 3.32>1，說明超聲彈性成像診斷腋窩淋巴結為陽性時，有淋巴結轉移的可能性；–LR 合并為 0.25<1，說明超聲彈性成像診斷腋窩淋巴為陰性時，不能排除腋窩淋巴結轉移可能性。SROC 曲線下面積為 0.874 1，表明其診斷效能較高。DOR 為 14.77，提示超聲彈性成像對鑒別乳腺癌腋窩淋巴結轉移性具有較高的準確性。本研究結果還顯示，在診斷人群中超聲彈性成像的敏感性變化范圍較小（0.78～0.86），提示該方法診斷的穩定性較好，又因超聲檢查方便快捷、價格便宜，所以超聲彈性成像是鑒別診斷乳腺癌腋窩淋巴結轉移性較理想的手段。但由于不同組織間的彈性系數存在一定的重疊，超聲彈性成像可能會出現誤診、漏診。這與某些良性病變，病灶長時間存在出現的機化漫延至整個淋巴結使其硬度發生改變有關。而轉移性淋巴結中心發生液化、壞死范圍較大，使其硬度變軟導致診斷假陰性[9]。Tourasse 等[16]亦提到當淋巴結深度>3 cm 時，由于信號衰減，使得淋巴結內色彩充盈不完全，難以評分，谷英士等[8]研究也指出診斷淋巴結轉移應排除深度>3 cm 的淋巴結。
本系統評價的局限性：① 納入研究為不同國家和地區的研究，可能存在一定程度的發表偏倚。鑒于診斷性試驗尚無統一的評估發表偏倚的方法，通常小樣本研究可能會報告更好的診斷準確性。如果本研究的確存在發表偏倚，則實際診斷準確性可能更差。② 納入研究的測量儀器之間有所不同，可能會因為儀器的改進更新和系統誤差而出現測量偏倚。③ 由于超聲診斷結果對操作者經驗和技巧的依賴性較強，故不同操作者水平會影響診斷準確性，這也是超聲檢查的局限性之一。
綜上所述，超聲彈性成像對乳腺癌腋窩淋巴結轉移性診斷有較高的敏感性和特異性，可用于乳腺癌腋窩淋巴結是否轉移的鑒別診斷。
