引用本文： 劉瑞雙, 徐原寧, 陳茂. 重度主動脈瓣狹窄行 TAVR 治療方案臨床效果的循證病案討論. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(2): 243-248. doi: 10.7507/1672-2531.201609008 復制
主動脈瓣狹窄（AS）是最常見的成人心臟瓣膜病之一[1]。外科主動脈瓣置換術（SAVR）是 AS 傳統的標準治療方案，但是部分患者高齡或者合并其他系統疾病而不適合進行 SAVR[2]。而患者一旦出現臨床癥狀，未經治療或者內科保守治療，預后極差，兩年病死率高達 50%[3]。Cribier 等[4] 于 2002 年使用球囊擴張瓣膜完成首例人體經導管主動脈瓣植入術（TAVR），該項技術不需要開胸和體外循環，成為部分重度 AS 的替代治療，在全球多中心逐漸展開，其有效性逐漸得到認同。我院于 2014 年對一例老年危重 AS 患者行 TAVR，術后隨訪一年顯示患者恢復良好，并未發生心腦血管二級事件及合并癥，生活質量得到顯著改善，基礎慢性阻塞性肺疾病無明顯進展。鑒于此，為了給類似患者提供參考，本文結合該臨床病例及現有證據，討論主動脈瓣二葉式畸形伴重度狹窄患者的治療方案選擇。
1 病例
患者，男，75 歲，因“反復心累 3 余年”就診，患者 2011 年于我院就診，心臟彩超提示主動脈瓣狹窄（重度）。既往有慢性 COPD 病史。入院時體格檢查：心界向左下擴大，心律齊。胸骨右緣第 2 肋間及胸骨左緣 2、3、4 肋間聞及Ⅲ級收縮期吹風樣雜音，向心尖傳導。雙肺及腹部查體未見異常。血常規：HGB：134 g/L（正常參考值：130～175 g/L），PLT：216×109/L（正常參考值：100～300×109/L），WBC：6.73×109/L（正常參考值：3.5～9.5×109/L）；肝功：TBil：15.9 μmol/L（正常參考值：5.0～28.0 μmol/L），DBil：6.2 μmol/L（正常參考值：<8.8 μmol/L），IBil：9.7 μmol/L（正常參考值：<20 μmol/L），ALT：16 U/L（正常參考值：<50 U/L），AST：25 U/L（正常參考值：<40 U/L），AST/ALT：1.56；腎功：BUN：6.00 μmol/L（正常參考值：3.30～8.22 μmol/L），CREA：91.0 μmol/L（正常參考值：53～140 μmol/L）；NT-proBNP：4633 pg/mL；凝血常規未見異常。心臟影像學檢查：心臟彩超提示，先天性主動脈瓣二葉畸形伴狹窄（重度）反流（輕-中度）。主動脈瓣環徑 24 mm，瓣膜增厚、鈣化，開放受限，關閉不全；主動脈向前血流加速 Vmax=6.4 m/s，PG=115 mmHg。二尖瓣后瓣環鈣化、反流（輕度），肺動脈高壓（中度）。先心病 CT 提示：主動脈瓣及二尖瓣稍增厚，多發鈣化，以主動脈瓣為著。血管檢查：頸動脈血管彩超及頸部血管 CT 提示左頸動脈及右鎖骨下動脈粥樣硬化，管腔未見狹窄。冠狀動脈及主動脈造影檢查、肺部血管 CT 提示：左冠狀動脈主干少許鈣化，左右冠狀動脈未見明顯狹窄。主動脈瓣及二尖瓣多發鈣化，主動脈瓣狹窄（重度）。肺部影像學檢查：慢支炎、肺氣腫、雙肺多發肺大泡。肺間質纖維化伴炎癥。診斷：先天性主動脈瓣二葉式畸形伴狹窄（重度），反流（輕-中度）；二尖瓣后瓣環鈣化、反流（輕度）；肺動脈高壓（中度）；慢性阻塞性肺疾病。
2 提出問題
SAVR 是治療重度 AS 的標準療法，但其創傷較大，對患者的一般情況要求較高。而 TAVR 為微創手術，手術創傷小，逐漸在臨床開展，但是適用范圍相對局限。針對該病例提出以下問題：首先，關于重度 AS 患者行 TAVR 或 SAVR 治療后，病死率、主要心腦血管事件發生率哪組更高？第二，TAVR 和 SAVR 術式各自的并發癥有哪些？第三，比較 TAVR 和 SAVR 患者術后的生活質量及手術費用、疾病負擔。第四，合并其他疾病時，兩種治療方案哪種臨床效果更好？第五，怎樣治療此類病例才能獲得最好的臨床效果？
3 檢索策略
計算機檢索 EMbase（1974～2016）、MEDINE（1996～2016）、The Cochrane Library（2016 年 5 期），搜集 TAVR 與 SAVR 治療重度 AS 的相關 Meta 分析、臨床隨機對照試驗（RCT）和病例-對照研究。檢索詞包括：transcatheter aortic valve implantation、transcatheter aortic valve replacement、surgical aortic valve replacement、aortic valve stenosis。通過閱讀文題和摘要篩選所有文獻，根據循證醫學關于治療性研究評價的原則，評價納入的文獻并進行分析。
4 證據水平評價
根據牛津大學推薦的 5 級證據水平分級標準分級。納入分析的證據中，Meta 分析（2 篇）為Ⅱa，PARTNER 的 RCT 及分層研究（多篇）、NOTION 隊列研究（1 篇）為Ⅰb，OBSERVANT 前瞻性研究、美敦力公司自膨式瓣膜研究（2 篇）、SURTAVI 研究（2 篇）為Ⅱb。各臨床研究隨訪率高，基線可比性好，論證強度高，可以反映臨床治療效果。
5 證據重要性和適用性評價
5.1 TAVR 適應癥
重度 AS 患者傳統的治療方案是外科開胸手術，但是由于高齡、合并其他疾患、左室功能降低等多個原因導致約 30%～40% 的患者無法耐受 SAVR 手術。此類患者可應用口服藥物治療、主動脈瓣球囊擴張及 TAVR。由于前兩種治療方式預后不佳、并發癥及復發率高，因此，目前 TAVR 是一種有效的治療手段。2012 年美國 TAVR 指南明確了該術式的適應癥：① 主動脈瓣跨瓣平均壓差>40 mmHg，或流速>4.0 m/s 和瓣口面積 0.8 cm2，或者瓣口面積/體表面積<0.5。主動脈瓣瓣口面積的測量必須在進行手術前 45 天內進行；② 心臟功能較差，左心室射血分數（LVEF）<30%；③ 重度慢性阻塞性肺疾病（用力 1 秒率 FEVl<50%）；④ STS 評分>11 或者 EuroScore>15%；⑤ 既往胸部放射損傷史；⑥ 升主動脈大量粥樣斑塊或嚴重脆化；⑦ 既往冠狀動脈搭橋手術病史，如乳內動脈橫貫心臟表面；⑧ 年齡>75 歲；慢性肺、肝、腎等重要臟器功能不全；⑨ 藥物治療后臨床癥狀無明顯緩解，心外科和心內科醫師認為常規手術死亡率>15%[5]。并且在 2014 新版心臟瓣膜病指南中首次納入 TAVR。雖然指南中對中低危手術風險的重度 AS 患者仍然推薦 SAVR，但是不適合手術、并且希望在介入治療后存活時間超過一年的患者，指南明確推薦 TAVR[6]。此外，歐洲指南中也指出，對在根據心臟團隊的評估不適合進行主動脈瓣置換的重度有癥狀 AS 患者中推薦 TAVR 治療，對仍有可能適合手術但心臟團隊根據個體風險特征和解剖學合適性支持使用 TAVR 的重度有癥狀 AS 高危患者中也可以考慮行 TAVR 治療[7]。去年，我國對 TAVR 也公布了專家共識，在其絕對適應癥和禁忌癥和國外指南保持一致的基礎上，結合我國人群的特征，就 BAV 治療提出了獨特的觀點。眾所周知，國外指南將 BAV 作為 TAVR 的相對禁忌證。但是我國 TAVR 人群中，BAV 的比例較高，甚至高達 1/3 以上，并且目前國內外越來越多證據顯示 BAV 患者行 TAVR 是有效的，所以共識建議，對 BAV 伴重度鈣化性狹窄，外科手術禁忌、存在 AS 相關性癥狀、預期術后壽命超過 1 年、解剖上適合 TAVR 的患者，可在有經驗的中心嘗試 TAVR，為相對適應證[8]。
5.2 病死率及心腦血管事件
臨床上對 TAVR 和 SAVR 的治療效果進行了多項研究，發現在 TAVR 組患者的病死率及心腦血管事件發生率并不高于 SAVR 組患者。根據外科手術風險程度分為低危組、中危組、高危組及極高危組患者。首先，在外科手術風險相對低危患者的研究中，意大利 OBSERVANT 研究報道了兩組術后 30 天死亡率（3.8%vs. 3.8%，P=1.000）及心腦血管事件如中風（1.5%vs. 0.0%，P=0.156）、心梗（0.8%vs. 0.8%，P=1.000）等指標，結果顯示 TAVR 組和 SAVR 組差異無統計學意義[9]；此外，Tamburino 等[10] 對該研究中 650 對匹配病例的術后 1 年隨訪結果進行報道，也得出類似結論。在北歐人群中進行的多中心 RCT 研究，同樣支持上述結論[11]。其次，關于中危患者的相關研究，Piazza 等[12] 對 910 例患者進行嚴格匹配后分析，結果發現術后 30 天及 1 年兩組的全因死亡率相似（7.8%vs. 7.1%，P=0.740；16.5%vs. 16.9%，P=0.640），差異無統計學意義。并且進一步按性別分層發現，女性進行 TAVR 獲益更大（P=0.024）。最后，在高危、極高危患者的研究中，PARTNER 研究顯示兩組術后 30 天、1 年、2 年及 3 年的死亡率及心腦血管事件如中風、心梗等無顯著差異。 Mack 等[13] 對此研究術后 5 年的隨訪報道顯示兩組病死率（67.8%vs. 62.4%，P=0.760）和心腦血管事件如中風（15.9%vs. 14.7%，P=0.350）、心梗（2.9%vs. 5.9%，P=0.150）依然無統計差異。另外，Takagi 等[14] 的 Meta 分析和一個國內的 Meta 分析[15] 均支持上訴結論。與此同時，少數研究報道了 TAVR 較 SAVR 術后患者病死率更低，如在美敦力自膨式瓣膜臨床實驗研究中，發現 TAVR 組 2 年死亡率（22.2%vs. 28.6%，P<0.050）、中風事件發生率（10.9%vs. 16.6%，P=0.010）、心腦血管事件發生率（29.7%vs. 38.6%，P=0.010）較 SAVR 低，并且與之前報道的術后 1 年的研究結論保持一致[16]。對該研究中 STS<7% 的患者再次進行的分層研究發現，術后 2 年兩組的中風率無統計學差異（11.3%vs. 15.1%，P=0.500），但是仍然發現 TAVR 組患者的病死率較 SAVR 患者低（15.0%vs. 26.3%，P=0.010），TAVR 組患者相對獲益更大[17]。當然，也有研究結果對 TAVR 的治療效果提出質疑，如 Ailawadi 等[18] 的病例-對照研究發現 TAVR 組患者的病死率較高（10.0%vs. 6.0%，P<0.047），否認了 TAVR 的治療效果不亞于 SAVR 這一結論。但該研究不是 RCT，僅是病例匹配研究，論證強度相對不高。總之，雖然少數研究發現 TAVR 增加了患者術后死亡率，但是多數研究強烈論證了在各種危險分層的患者中，進行 TAVR 治療的近期、中期、遠期的效果不亞于 SAVR，甚至存活率高于 SAVR 治療，術后二級事件發生率更低。TAVR 在患者中的治療效果是值得肯定的。
5.3 術后并發癥
由于手術方式的不同，術后早期 TAVR 大血管并發癥發生率較高（11.9%vs. 4.7%，P=0.000），SAVR 組出血常見（34.4%vs. 26.6%，P=0.003），術后主動脈瓣反流等發生率高于 SAVR 組[13]。NOTION 研究[11] 報道，除上述發現外，還發現術后 TAVR 組起搏器植入發生率較高（P<0.001），而 SAVR 組房顫發生率較高（P<0.001）。此外在 OBSERVANT 病例-對照研究[9,10]、美敦力自膨式瓣膜研究[16] 等報道的術后并發癥結果類似。不同的術后并發癥與各自的病死率具有不同程度的相關性。
5.4 術后生活質量及費用
術后生活質量是對治療手段很重要的一個評價指標。Reynolds 等[19] 的研究顯示，雖然術后 6 個月及 1 年兩組生活質量差異無統計學意義，但術后早期經股動脈路徑的 TAVR 患者，生活質量可迅速得到顯著改善（P<0.001）。在美敦力自膨式瓣膜臨床研究中也得出類似結論[17]。治療費用是影響治療手段能否開展的一個很重要的因素，TAVR 組患者由于瓣膜的費用較高，總體花費要高于 SAVR（69 921 美元vs. 33 598 美元，P<0.001）[18]。總體而言，TAVR 費用相對較高，術后兩組患者的生活質量均可得到顯著改善，但兩組之間差異不大。在今后的臨床治療中，除了關注降低病死率、減少并發癥等，也應該關注患者術后生活質量的改善，高質量的帶病生存才能真正達到治療的目的，同時降低醫療成本，使更多患者完成手術，最終獲益。
5.5 特殊群體的患者
AS 患者相對高齡，合并較多基礎疾病的現象普遍。有些研究則針對不同合并癥的患者的手術效果進行研究，發現在合并慢阻肺、糖尿病、冠脈搭橋術后、二尖瓣反流的患者中，TAVR 一樣可以取得不錯的治療效果；而在合并左心功能不全的患者中，TAVR 在早期緩解心功能不全具有更大優勢；TAVR 較 SAVR 術后 PPM 發生率更低，患者獲益更大；女性患者進行 TAVR 術后有可能獲益更大。其中多數報道來自高論證強度的 PARTNER 臨床研究，如 Dvir 等[20] 對 PARTNER 試驗中合并慢性阻塞性肺疾病的患者進行的亞組分析，發現術后兩組患者的全因死亡率、中風發生率等差異無統計學意義；出血及血管并發癥與前述研究一致。Lindman 等[21] 對合并糖尿病的患者進行分層研究的報道、Barbanti 等[22] 對合并中度、重度二尖瓣反流的亞組患者的報道以及 Conte 等[23] 對合并冠脈搭橋的亞組患者的研究報道，與之前結論相同，并未發現前述合并癥對 TAVR 的治療效果有影響。對于合并心功能不全的患者進行亞組分析發現，術后 30 天 TAVR 組患者較 SAVR 組心功能改善明顯，差異具有統計學意義；但術后 6 個月、1 年心功能改善程度無統計學差異，其余觀察指標結果與前述結論保持一致[24,25]。Pibarot 等[26] 對術后患者-瓣膜不匹配進行研究，發現 SAVR-RCT 組較 TAVR-RCT 組術后 PPM 發生率高（60.0%vs. 46.4%，P<0.001），有效瓣膜面積改善程度小，左室容積改善不明顯，2 年存活率低。Hahn 等[27] 也進行了類似研究，得出相同結論，即 TAVR 組患者術后 PPM 發生率相對較低，可得到更有效的瓣膜面積，存活率高，臨床獲益明顯。對女性患者分層研究中，Onorati 等[28] 的研究對比了女性患者在兩種術式后，病死率、并發癥等發生情況與整體人群無顯著差異。但 SURTAVI 研究[12] 卻發現 TAVR 組女性患者較男性患者獲益更大，可能與女性術前心功能較好，而男性心肌纖維化較嚴重，PPM 發生率更高相關。
表1
SAVR 與 TAVR 比較結果匯總表
6 應用證據
綜上所述，TAVR 目前是新興微創手術，在全球范圍正在逐漸得到認可，但是目前該治療手段仍處于臨床試驗研究階段，主要作為外科手術高危或者無法耐受外科手術的老年患者的備選方案，與傳統 SAVR 相比，前者多合并大血管損傷、瓣周漏、傳到阻滯、起搏器植入等并發癥，后者術后出血及房顫發生率相對更高，也在一定程度上影響患者的預后。但是近年經過多項臨床 RCT、病例-對照研究以及 Meta 分析研究，強有力地論證了該項技術與傳統 SAVR 相比，在外科手術高危的 AS 的患者中療效不次于傳統 SAVR，在部分中低危患者中也取的不錯的治療效果。即使患者合并心、肺、糖尿病等合并癥時，TAVR 的治療效果依然不亞于 SAVR 手術，甚至在使用美敦力自膨式瓣膜進行 TAVR 時，患者預后更佳，獲益更大，具體見表 1。
就本例患者而言，老年患者，先天性主動脈瓣二葉式畸形，狹窄伴反流，同時合并二尖瓣三尖瓣及肺動脈瓣的病變，既往有 COPD 病史，STS 評分 9.988。請心臟外科會診，認為患者外科手術瓣膜置換風險高，不建議行外科手術。心臟團隊對患者進行綜合評估后一致認為，患者病情危重，外科手術高風險。雖然根據美國、歐洲指南，該患者不符合 TAVR 的手術指征，但是根據國內經驗及專家共識，多方評估后認為該患者具有經導管主動脈瓣置換術的指征。排除手術禁忌后，于 2014 年 12 月 10 日行經導管主動脈瓣植入術，術后床旁心臟彩超提示：主動脈瓣膜位人工瓣，瓣架穩定，瓣葉可活動，瓣口前向血流 Vmax=3.3 m/s，PGmean=44 mmHg，人工瓣周少量反流；二尖瓣、三尖瓣微量反流。患者無特殊不適出院。術后患者心功能得到改善，活動耐量明顯增強。術后 1 個月隨訪，心臟彩超提示：人工主動脈瓣功能正常、瓣周反流（輕度），瓣口前向血流 Vmax=3.2 m/s，PGmean=22 mmHg；二尖瓣、三尖瓣微量反流。術后 1 年隨訪，心臟彩超提示：人工主動脈瓣功能正常、瓣周反流（輕度），瓣口前向血流 Vmax=2.9 m/s，PGmean=16 mmHg；二尖瓣、三尖瓣微量反流。現患者仍在隨訪中，隨訪至今并未發生心腦血管二級事件及合并癥，生活質量得到顯著改善，基礎慢性阻塞性肺疾病無明顯進展。我們將繼續隨訪報道患者術后 2 年、5 年和 10 年的治療效果。
我們相信隨著后續大規模的、長期隨訪的高質量臨床研究的展開，更深入全面的大樣本研究，以及設備技術、人工瓣膜的發展、經驗的積累等，將使 TAVR 這項新技術更成熟，在今后的臨床治療中根據患者具體情況做出更準確地判斷，降低手術費用，減少術后并發癥，提高生存率、生活質量，使更多的患者臨床治療中獲益。
主動脈瓣狹窄（AS）是最常見的成人心臟瓣膜病之一[1]。外科主動脈瓣置換術（SAVR）是 AS 傳統的標準治療方案，但是部分患者高齡或者合并其他系統疾病而不適合進行 SAVR[2]。而患者一旦出現臨床癥狀，未經治療或者內科保守治療，預后極差，兩年病死率高達 50%[3]。Cribier 等[4] 于 2002 年使用球囊擴張瓣膜完成首例人體經導管主動脈瓣植入術（TAVR），該項技術不需要開胸和體外循環，成為部分重度 AS 的替代治療，在全球多中心逐漸展開，其有效性逐漸得到認同。我院于 2014 年對一例老年危重 AS 患者行 TAVR，術后隨訪一年顯示患者恢復良好，并未發生心腦血管二級事件及合并癥，生活質量得到顯著改善，基礎慢性阻塞性肺疾病無明顯進展。鑒于此，為了給類似患者提供參考，本文結合該臨床病例及現有證據，討論主動脈瓣二葉式畸形伴重度狹窄患者的治療方案選擇。
1 病例
患者，男，75 歲，因“反復心累 3 余年”就診，患者 2011 年于我院就診，心臟彩超提示主動脈瓣狹窄（重度）。既往有慢性 COPD 病史。入院時體格檢查：心界向左下擴大，心律齊。胸骨右緣第 2 肋間及胸骨左緣 2、3、4 肋間聞及Ⅲ級收縮期吹風樣雜音，向心尖傳導。雙肺及腹部查體未見異常。血常規：HGB：134 g/L（正常參考值：130～175 g/L），PLT：216×109/L（正常參考值：100～300×109/L），WBC：6.73×109/L（正常參考值：3.5～9.5×109/L）；肝功：TBil：15.9 μmol/L（正常參考值：5.0～28.0 μmol/L），DBil：6.2 μmol/L（正常參考值：<8.8 μmol/L），IBil：9.7 μmol/L（正常參考值：<20 μmol/L），ALT：16 U/L（正常參考值：<50 U/L），AST：25 U/L（正常參考值：<40 U/L），AST/ALT：1.56；腎功：BUN：6.00 μmol/L（正常參考值：3.30～8.22 μmol/L），CREA：91.0 μmol/L（正常參考值：53～140 μmol/L）；NT-proBNP：4633 pg/mL；凝血常規未見異常。心臟影像學檢查：心臟彩超提示，先天性主動脈瓣二葉畸形伴狹窄（重度）反流（輕-中度）。主動脈瓣環徑 24 mm，瓣膜增厚、鈣化，開放受限，關閉不全；主動脈向前血流加速 Vmax=6.4 m/s，PG=115 mmHg。二尖瓣后瓣環鈣化、反流（輕度），肺動脈高壓（中度）。先心病 CT 提示：主動脈瓣及二尖瓣稍增厚，多發鈣化，以主動脈瓣為著。血管檢查：頸動脈血管彩超及頸部血管 CT 提示左頸動脈及右鎖骨下動脈粥樣硬化，管腔未見狹窄。冠狀動脈及主動脈造影檢查、肺部血管 CT 提示：左冠狀動脈主干少許鈣化，左右冠狀動脈未見明顯狹窄。主動脈瓣及二尖瓣多發鈣化，主動脈瓣狹窄（重度）。肺部影像學檢查：慢支炎、肺氣腫、雙肺多發肺大泡。肺間質纖維化伴炎癥。診斷：先天性主動脈瓣二葉式畸形伴狹窄（重度），反流（輕-中度）；二尖瓣后瓣環鈣化、反流（輕度）；肺動脈高壓（中度）；慢性阻塞性肺疾病。
2 提出問題
SAVR 是治療重度 AS 的標準療法，但其創傷較大，對患者的一般情況要求較高。而 TAVR 為微創手術，手術創傷小，逐漸在臨床開展，但是適用范圍相對局限。針對該病例提出以下問題：首先，關于重度 AS 患者行 TAVR 或 SAVR 治療后，病死率、主要心腦血管事件發生率哪組更高？第二，TAVR 和 SAVR 術式各自的并發癥有哪些？第三，比較 TAVR 和 SAVR 患者術后的生活質量及手術費用、疾病負擔。第四，合并其他疾病時，兩種治療方案哪種臨床效果更好？第五，怎樣治療此類病例才能獲得最好的臨床效果？
3 檢索策略
計算機檢索 EMbase（1974～2016）、MEDINE（1996～2016）、The Cochrane Library（2016 年 5 期），搜集 TAVR 與 SAVR 治療重度 AS 的相關 Meta 分析、臨床隨機對照試驗（RCT）和病例-對照研究。檢索詞包括：transcatheter aortic valve implantation、transcatheter aortic valve replacement、surgical aortic valve replacement、aortic valve stenosis。通過閱讀文題和摘要篩選所有文獻，根據循證醫學關于治療性研究評價的原則，評價納入的文獻并進行分析。
4 證據水平評價
根據牛津大學推薦的 5 級證據水平分級標準分級。納入分析的證據中，Meta 分析（2 篇）為Ⅱa，PARTNER 的 RCT 及分層研究（多篇）、NOTION 隊列研究（1 篇）為Ⅰb，OBSERVANT 前瞻性研究、美敦力公司自膨式瓣膜研究（2 篇）、SURTAVI 研究（2 篇）為Ⅱb。各臨床研究隨訪率高，基線可比性好，論證強度高，可以反映臨床治療效果。
5 證據重要性和適用性評價
5.1 TAVR 適應癥
重度 AS 患者傳統的治療方案是外科開胸手術，但是由于高齡、合并其他疾患、左室功能降低等多個原因導致約 30%～40% 的患者無法耐受 SAVR 手術。此類患者可應用口服藥物治療、主動脈瓣球囊擴張及 TAVR。由于前兩種治療方式預后不佳、并發癥及復發率高，因此，目前 TAVR 是一種有效的治療手段。2012 年美國 TAVR 指南明確了該術式的適應癥：① 主動脈瓣跨瓣平均壓差>40 mmHg，或流速>4.0 m/s 和瓣口面積 0.8 cm2，或者瓣口面積/體表面積<0.5。主動脈瓣瓣口面積的測量必須在進行手術前 45 天內進行；② 心臟功能較差，左心室射血分數（LVEF）<30%；③ 重度慢性阻塞性肺疾病（用力 1 秒率 FEVl<50%）；④ STS 評分>11 或者 EuroScore>15%；⑤ 既往胸部放射損傷史；⑥ 升主動脈大量粥樣斑塊或嚴重脆化；⑦ 既往冠狀動脈搭橋手術病史，如乳內動脈橫貫心臟表面；⑧ 年齡>75 歲；慢性肺、肝、腎等重要臟器功能不全；⑨ 藥物治療后臨床癥狀無明顯緩解，心外科和心內科醫師認為常規手術死亡率>15%[5]。并且在 2014 新版心臟瓣膜病指南中首次納入 TAVR。雖然指南中對中低危手術風險的重度 AS 患者仍然推薦 SAVR，但是不適合手術、并且希望在介入治療后存活時間超過一年的患者，指南明確推薦 TAVR[6]。此外，歐洲指南中也指出，對在根據心臟團隊的評估不適合進行主動脈瓣置換的重度有癥狀 AS 患者中推薦 TAVR 治療，對仍有可能適合手術但心臟團隊根據個體風險特征和解剖學合適性支持使用 TAVR 的重度有癥狀 AS 高危患者中也可以考慮行 TAVR 治療[7]。去年，我國對 TAVR 也公布了專家共識，在其絕對適應癥和禁忌癥和國外指南保持一致的基礎上，結合我國人群的特征，就 BAV 治療提出了獨特的觀點。眾所周知，國外指南將 BAV 作為 TAVR 的相對禁忌證。但是我國 TAVR 人群中，BAV 的比例較高，甚至高達 1/3 以上，并且目前國內外越來越多證據顯示 BAV 患者行 TAVR 是有效的，所以共識建議，對 BAV 伴重度鈣化性狹窄，外科手術禁忌、存在 AS 相關性癥狀、預期術后壽命超過 1 年、解剖上適合 TAVR 的患者，可在有經驗的中心嘗試 TAVR，為相對適應證[8]。
5.2 病死率及心腦血管事件
臨床上對 TAVR 和 SAVR 的治療效果進行了多項研究，發現在 TAVR 組患者的病死率及心腦血管事件發生率并不高于 SAVR 組患者。根據外科手術風險程度分為低危組、中危組、高危組及極高危組患者。首先，在外科手術風險相對低危患者的研究中，意大利 OBSERVANT 研究報道了兩組術后 30 天死亡率（3.8%vs. 3.8%，P=1.000）及心腦血管事件如中風（1.5%vs. 0.0%，P=0.156）、心梗（0.8%vs. 0.8%，P=1.000）等指標，結果顯示 TAVR 組和 SAVR 組差異無統計學意義[9]；此外，Tamburino 等[10] 對該研究中 650 對匹配病例的術后 1 年隨訪結果進行報道，也得出類似結論。在北歐人群中進行的多中心 RCT 研究，同樣支持上述結論[11]。其次，關于中危患者的相關研究，Piazza 等[12] 對 910 例患者進行嚴格匹配后分析，結果發現術后 30 天及 1 年兩組的全因死亡率相似（7.8%vs. 7.1%，P=0.740；16.5%vs. 16.9%，P=0.640），差異無統計學意義。并且進一步按性別分層發現，女性進行 TAVR 獲益更大（P=0.024）。最后，在高危、極高危患者的研究中，PARTNER 研究顯示兩組術后 30 天、1 年、2 年及 3 年的死亡率及心腦血管事件如中風、心梗等無顯著差異。 Mack 等[13] 對此研究術后 5 年的隨訪報道顯示兩組病死率（67.8%vs. 62.4%，P=0.760）和心腦血管事件如中風（15.9%vs. 14.7%，P=0.350）、心梗（2.9%vs. 5.9%，P=0.150）依然無統計差異。另外，Takagi 等[14] 的 Meta 分析和一個國內的 Meta 分析[15] 均支持上訴結論。與此同時，少數研究報道了 TAVR 較 SAVR 術后患者病死率更低，如在美敦力自膨式瓣膜臨床實驗研究中，發現 TAVR 組 2 年死亡率（22.2%vs. 28.6%，P<0.050）、中風事件發生率（10.9%vs. 16.6%，P=0.010）、心腦血管事件發生率（29.7%vs. 38.6%，P=0.010）較 SAVR 低，并且與之前報道的術后 1 年的研究結論保持一致[16]。對該研究中 STS<7% 的患者再次進行的分層研究發現，術后 2 年兩組的中風率無統計學差異（11.3%vs. 15.1%，P=0.500），但是仍然發現 TAVR 組患者的病死率較 SAVR 患者低（15.0%vs. 26.3%，P=0.010），TAVR 組患者相對獲益更大[17]。當然，也有研究結果對 TAVR 的治療效果提出質疑，如 Ailawadi 等[18] 的病例-對照研究發現 TAVR 組患者的病死率較高（10.0%vs. 6.0%，P<0.047），否認了 TAVR 的治療效果不亞于 SAVR 這一結論。但該研究不是 RCT，僅是病例匹配研究，論證強度相對不高。總之，雖然少數研究發現 TAVR 增加了患者術后死亡率，但是多數研究強烈論證了在各種危險分層的患者中，進行 TAVR 治療的近期、中期、遠期的效果不亞于 SAVR，甚至存活率高于 SAVR 治療，術后二級事件發生率更低。TAVR 在患者中的治療效果是值得肯定的。
5.3 術后并發癥
由于手術方式的不同，術后早期 TAVR 大血管并發癥發生率較高（11.9%vs. 4.7%，P=0.000），SAVR 組出血常見（34.4%vs. 26.6%，P=0.003），術后主動脈瓣反流等發生率高于 SAVR 組[13]。NOTION 研究[11] 報道，除上述發現外，還發現術后 TAVR 組起搏器植入發生率較高（P<0.001），而 SAVR 組房顫發生率較高（P<0.001）。此外在 OBSERVANT 病例-對照研究[9,10]、美敦力自膨式瓣膜研究[16] 等報道的術后并發癥結果類似。不同的術后并發癥與各自的病死率具有不同程度的相關性。
5.4 術后生活質量及費用
術后生活質量是對治療手段很重要的一個評價指標。Reynolds 等[19] 的研究顯示，雖然術后 6 個月及 1 年兩組生活質量差異無統計學意義，但術后早期經股動脈路徑的 TAVR 患者，生活質量可迅速得到顯著改善（P<0.001）。在美敦力自膨式瓣膜臨床研究中也得出類似結論[17]。治療費用是影響治療手段能否開展的一個很重要的因素，TAVR 組患者由于瓣膜的費用較高，總體花費要高于 SAVR（69 921 美元vs. 33 598 美元，P<0.001）[18]。總體而言，TAVR 費用相對較高，術后兩組患者的生活質量均可得到顯著改善，但兩組之間差異不大。在今后的臨床治療中，除了關注降低病死率、減少并發癥等，也應該關注患者術后生活質量的改善，高質量的帶病生存才能真正達到治療的目的，同時降低醫療成本，使更多患者完成手術，最終獲益。
5.5 特殊群體的患者
AS 患者相對高齡，合并較多基礎疾病的現象普遍。有些研究則針對不同合并癥的患者的手術效果進行研究，發現在合并慢阻肺、糖尿病、冠脈搭橋術后、二尖瓣反流的患者中，TAVR 一樣可以取得不錯的治療效果；而在合并左心功能不全的患者中，TAVR 在早期緩解心功能不全具有更大優勢；TAVR 較 SAVR 術后 PPM 發生率更低，患者獲益更大；女性患者進行 TAVR 術后有可能獲益更大。其中多數報道來自高論證強度的 PARTNER 臨床研究，如 Dvir 等[20] 對 PARTNER 試驗中合并慢性阻塞性肺疾病的患者進行的亞組分析，發現術后兩組患者的全因死亡率、中風發生率等差異無統計學意義；出血及血管并發癥與前述研究一致。Lindman 等[21] 對合并糖尿病的患者進行分層研究的報道、Barbanti 等[22] 對合并中度、重度二尖瓣反流的亞組患者的報道以及 Conte 等[23] 對合并冠脈搭橋的亞組患者的研究報道，與之前結論相同，并未發現前述合并癥對 TAVR 的治療效果有影響。對于合并心功能不全的患者進行亞組分析發現，術后 30 天 TAVR 組患者較 SAVR 組心功能改善明顯，差異具有統計學意義；但術后 6 個月、1 年心功能改善程度無統計學差異，其余觀察指標結果與前述結論保持一致[24,25]。Pibarot 等[26] 對術后患者-瓣膜不匹配進行研究，發現 SAVR-RCT 組較 TAVR-RCT 組術后 PPM 發生率高（60.0%vs. 46.4%，P<0.001），有效瓣膜面積改善程度小，左室容積改善不明顯，2 年存活率低。Hahn 等[27] 也進行了類似研究，得出相同結論，即 TAVR 組患者術后 PPM 發生率相對較低，可得到更有效的瓣膜面積，存活率高，臨床獲益明顯。對女性患者分層研究中，Onorati 等[28] 的研究對比了女性患者在兩種術式后，病死率、并發癥等發生情況與整體人群無顯著差異。但 SURTAVI 研究[12] 卻發現 TAVR 組女性患者較男性患者獲益更大，可能與女性術前心功能較好，而男性心肌纖維化較嚴重，PPM 發生率更高相關。
表1
SAVR 與 TAVR 比較結果匯總表
6 應用證據
綜上所述，TAVR 目前是新興微創手術，在全球范圍正在逐漸得到認可，但是目前該治療手段仍處于臨床試驗研究階段，主要作為外科手術高危或者無法耐受外科手術的老年患者的備選方案，與傳統 SAVR 相比，前者多合并大血管損傷、瓣周漏、傳到阻滯、起搏器植入等并發癥，后者術后出血及房顫發生率相對更高，也在一定程度上影響患者的預后。但是近年經過多項臨床 RCT、病例-對照研究以及 Meta 分析研究，強有力地論證了該項技術與傳統 SAVR 相比，在外科手術高危的 AS 的患者中療效不次于傳統 SAVR，在部分中低危患者中也取的不錯的治療效果。即使患者合并心、肺、糖尿病等合并癥時，TAVR 的治療效果依然不亞于 SAVR 手術，甚至在使用美敦力自膨式瓣膜進行 TAVR 時，患者預后更佳，獲益更大，具體見表 1。
就本例患者而言，老年患者，先天性主動脈瓣二葉式畸形，狹窄伴反流，同時合并二尖瓣三尖瓣及肺動脈瓣的病變，既往有 COPD 病史，STS 評分 9.988。請心臟外科會診，認為患者外科手術瓣膜置換風險高，不建議行外科手術。心臟團隊對患者進行綜合評估后一致認為，患者病情危重，外科手術高風險。雖然根據美國、歐洲指南，該患者不符合 TAVR 的手術指征，但是根據國內經驗及專家共識，多方評估后認為該患者具有經導管主動脈瓣置換術的指征。排除手術禁忌后，于 2014 年 12 月 10 日行經導管主動脈瓣植入術，術后床旁心臟彩超提示：主動脈瓣膜位人工瓣，瓣架穩定，瓣葉可活動，瓣口前向血流 Vmax=3.3 m/s，PGmean=44 mmHg，人工瓣周少量反流；二尖瓣、三尖瓣微量反流。患者無特殊不適出院。術后患者心功能得到改善，活動耐量明顯增強。術后 1 個月隨訪，心臟彩超提示：人工主動脈瓣功能正常、瓣周反流（輕度），瓣口前向血流 Vmax=3.2 m/s，PGmean=22 mmHg；二尖瓣、三尖瓣微量反流。術后 1 年隨訪，心臟彩超提示：人工主動脈瓣功能正常、瓣周反流（輕度），瓣口前向血流 Vmax=2.9 m/s，PGmean=16 mmHg；二尖瓣、三尖瓣微量反流。現患者仍在隨訪中，隨訪至今并未發生心腦血管二級事件及合并癥，生活質量得到顯著改善，基礎慢性阻塞性肺疾病無明顯進展。我們將繼續隨訪報道患者術后 2 年、5 年和 10 年的治療效果。
我們相信隨著后續大規模的、長期隨訪的高質量臨床研究的展開，更深入全面的大樣本研究，以及設備技術、人工瓣膜的發展、經驗的積累等，將使 TAVR 這項新技術更成熟，在今后的臨床治療中根據患者具體情況做出更準確地判斷，降低手術費用，減少術后并發癥，提高生存率、生活質量，使更多的患者臨床治療中獲益。
