引用本文： 翁鴻, 王朝陽, 賀大林, 李勝, 彭雙鶴, 曾憲濤. 試驗序貫分析檢驗 Cochrane 泌尿外科學小組 Meta 分析假陽性結果的研究. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(4): 458-462. doi: 10.7507/1672-2531.201607064 復制
證據是循證醫學的核心，基于隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的系統評價/Meta 分析被公認為是最高級別的證據[1,2]。但累積 Meta 分析的結論常常伴隨著錯誤的風險。系統誤差或偏倚可采用較好的研究設計來控制，而隨機誤差或結果的機遇卻不能完全避免。所以，隨機誤差的風險應該被識別和計算出來，從而進行控制。通常我們設定Ⅰ型錯誤（假陽性率）為 5%，Ⅱ型錯誤（假陰性）為 20%，當風險誤差小于上述標準時我們認為結論是穩定的。
隨著新研究的發表，Meta 分析進行累積更新，隨機誤差的風險也隨之增加[3]。Pogue 和 Yusuf[4]于 1997 年將成組序貫方法引入累積 Meta 分析，丹麥哥本哈根大學臨床試驗中心科研團隊發展了該方法，提出了試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）方法[5-8]。本文主要采用 TSA 來分析 Cochrane 泌尿外科學小組的陽性結果的系統評價，探索 TSA 發現假陽性結果的能力。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準 選擇 Cochrane 泌尿外科學小組的具有陽性結果，并采用了 Meta 分析方法，結局指標為二分類數據的系統評價。
1.1.2 排除標準 基于結局指標的 Meta 分析所納入的研究數量小于 5 個。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 The Cochrane Library（2016 年第 6 期），納入“Urology Group”的系統評價/Meta 分析。由于 The Cochrane Library 將 Cochrane 系統評價按小組類別已分類，故無需使用檢索詞，只需按小組類別進行查看即可。
1.3 文獻篩選和資料提取
由兩位研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻和資料提取，若遇分歧，交由第三位研究者協助裁決。首先閱讀文題和摘要，按納入與排除標準排除明顯不符合納入標準的文獻后；進一步閱讀全文，確定最終納入文獻。采用自制的資料提取表提取資料，資料提取內容主要包括：第一作者、發表時間、干預措施、納入研究數量、結局指標、基于結局指標的 Meta 分析所需數據。
1.4 統計分析
由于不同的系統評價/Meta 分析采用的效應量有所不同，因此，我們統一采用風險比（RR）及其 95% 可信區間（CI）為效應量。若研究間存在異質性，則采用隨機效應模型進行 Meta 分析[5]；反之，則采用固定效應模型。期望信息量（required information size，RIS）的計算采用先驗差異校正信息量（a priori diversity-adjusted information size，APDIS），定義相對危險度減少率（RRR）為 25%、α=0.05、β=0.2 來進行 APDIS 的估算和 TSA 界值的計算。采用 TSA 0.9β 軟件進行 Meta 分析和 TSA 分析[9]，并提供 TSA 校正 95% CI。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
The Cochrane Library 的“Urology Group”小組的系統評價共計 40 篇，經逐層篩選，最終納入 11 個 Meta 分析[10-20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征情況見表 1。
表1
納入 Meta 分析的基本特征
2.3 Meta 分析結果和 TSA 結果
Meta 分析結果和 TSA 結果見表 2。5 個 Meta 分析[10,13-16]采用隨機效應模型，6 個 Meta 分析采用固定效應模型[11,12,17-20]。TSA 結果顯示，共有 2 個 Meta 分析的累積信息量達到了 APDIS[14,17]，并穿過了 TSA 界值線（圖 2）；此外，還有 1 個 Meta 分析的累積信息量未達到 APDIS[18]，但也穿過了 TSA 界值線，1 個 Meta 分析的累積信息量達到了 APDIS[11]，但未穿過界值線，其 TSA 校正 95% CI 顯示結果為無統計學意義。其余 7 個 Meta 分析的累積 Z 曲線既未穿過 TSA 界值線，其累積信息量也未能達到 APIDS（圖 3）。總體結果顯示，11 個 Meta 分析中，有 8 個（72.7%）Meta 分析的結果可能是潛在的假陽性結果，尚需進一步研究進行驗證。
表2
Meta 分析及 TSA 結果
圖2
越過界值線的 TSA 界值圖（Kumar 2006）
圖3
未越過界值線的 TSA 界值圖（Wilt 2008）
3 討論
本研究全面評價了 Cochrane 泌尿外科學小組的陽性系統評價結果，共計 11 項研究，包括 11 項 Meta 分析。研究結果顯示，11 個 Meta 分析中僅有 3 個 Meta 分析的結果穿過了 TSA 界值線，8 個 Meta 分析的結果可能是潛在的假陽性結果，當前的證據并不充分，尚需進一步開展相關研究進行驗證。本研究采用的先驗 RRR 為 25%，即估計的干預措施效應，相對來說較為寬泛，若先驗 RRR 定義為 15%，則結果可能會更為保守。
GRADE 系統中“不精確性”項表明，若研究的累積信息量不能達到 RIS（也稱最優信息樣本量），其證據質量會因其不精確性而降低[21-24]。因此，TSA 可以幫助 GRADE 系統來評判其“不精確性”。由于 TSA 不僅可以提供 RIS 的計算，還可以提供 TSA 界值，提前判斷該研究結論是否是假陽性結果，可以使得 GRADE 系統的“不精確性”項的評判更為完善，即 TSA 可以增加 GRADE 系統“不精確性”的精確性。
此外，本研究也表明，多數 Meta 分析的結果均為潛在的假陽性結果。因此，在制作 Meta 分析的同時，為了避免隨機誤差和增加結果的可信度，研究者應該對結果進行 TSA 分析，以明確該研究結果的可信度。
證據是循證醫學的核心，基于隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的系統評價/Meta 分析被公認為是最高級別的證據[1,2]。但累積 Meta 分析的結論常常伴隨著錯誤的風險。系統誤差或偏倚可采用較好的研究設計來控制，而隨機誤差或結果的機遇卻不能完全避免。所以，隨機誤差的風險應該被識別和計算出來，從而進行控制。通常我們設定Ⅰ型錯誤（假陽性率）為 5%，Ⅱ型錯誤（假陰性）為 20%，當風險誤差小于上述標準時我們認為結論是穩定的。
隨著新研究的發表，Meta 分析進行累積更新，隨機誤差的風險也隨之增加[3]。Pogue 和 Yusuf[4]于 1997 年將成組序貫方法引入累積 Meta 分析，丹麥哥本哈根大學臨床試驗中心科研團隊發展了該方法，提出了試驗序貫分析（trial sequential analysis，TSA）方法[5-8]。本文主要采用 TSA 來分析 Cochrane 泌尿外科學小組的陽性結果的系統評價，探索 TSA 發現假陽性結果的能力。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準 選擇 Cochrane 泌尿外科學小組的具有陽性結果，并采用了 Meta 分析方法，結局指標為二分類數據的系統評價。
1.1.2 排除標準 基于結局指標的 Meta 分析所納入的研究數量小于 5 個。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 The Cochrane Library（2016 年第 6 期），納入“Urology Group”的系統評價/Meta 分析。由于 The Cochrane Library 將 Cochrane 系統評價按小組類別已分類，故無需使用檢索詞，只需按小組類別進行查看即可。
1.3 文獻篩選和資料提取
由兩位研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻和資料提取，若遇分歧，交由第三位研究者協助裁決。首先閱讀文題和摘要，按納入與排除標準排除明顯不符合納入標準的文獻后；進一步閱讀全文，確定最終納入文獻。采用自制的資料提取表提取資料，資料提取內容主要包括：第一作者、發表時間、干預措施、納入研究數量、結局指標、基于結局指標的 Meta 分析所需數據。
1.4 統計分析
由于不同的系統評價/Meta 分析采用的效應量有所不同，因此，我們統一采用風險比（RR）及其 95% 可信區間（CI）為效應量。若研究間存在異質性，則采用隨機效應模型進行 Meta 分析[5]；反之，則采用固定效應模型。期望信息量（required information size，RIS）的計算采用先驗差異校正信息量（a priori diversity-adjusted information size，APDIS），定義相對危險度減少率（RRR）為 25%、α=0.05、β=0.2 來進行 APDIS 的估算和 TSA 界值的計算。采用 TSA 0.9β 軟件進行 Meta 分析和 TSA 分析[9]，并提供 TSA 校正 95% CI。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
The Cochrane Library 的“Urology Group”小組的系統評價共計 40 篇，經逐層篩選，最終納入 11 個 Meta 分析[10-20]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征情況見表 1。
表1
納入 Meta 分析的基本特征
2.3 Meta 分析結果和 TSA 結果
Meta 分析結果和 TSA 結果見表 2。5 個 Meta 分析[10,13-16]采用隨機效應模型，6 個 Meta 分析采用固定效應模型[11,12,17-20]。TSA 結果顯示，共有 2 個 Meta 分析的累積信息量達到了 APDIS[14,17]，并穿過了 TSA 界值線（圖 2）；此外，還有 1 個 Meta 分析的累積信息量未達到 APDIS[18]，但也穿過了 TSA 界值線，1 個 Meta 分析的累積信息量達到了 APDIS[11]，但未穿過界值線，其 TSA 校正 95% CI 顯示結果為無統計學意義。其余 7 個 Meta 分析的累積 Z 曲線既未穿過 TSA 界值線，其累積信息量也未能達到 APIDS（圖 3）。總體結果顯示，11 個 Meta 分析中，有 8 個（72.7%）Meta 分析的結果可能是潛在的假陽性結果，尚需進一步研究進行驗證。
表2
Meta 分析及 TSA 結果
圖2
越過界值線的 TSA 界值圖（Kumar 2006）
圖3
未越過界值線的 TSA 界值圖（Wilt 2008）
3 討論
本研究全面評價了 Cochrane 泌尿外科學小組的陽性系統評價結果，共計 11 項研究，包括 11 項 Meta 分析。研究結果顯示，11 個 Meta 分析中僅有 3 個 Meta 分析的結果穿過了 TSA 界值線，8 個 Meta 分析的結果可能是潛在的假陽性結果，當前的證據并不充分，尚需進一步開展相關研究進行驗證。本研究采用的先驗 RRR 為 25%，即估計的干預措施效應，相對來說較為寬泛，若先驗 RRR 定義為 15%，則結果可能會更為保守。
GRADE 系統中“不精確性”項表明，若研究的累積信息量不能達到 RIS（也稱最優信息樣本量），其證據質量會因其不精確性而降低[21-24]。因此，TSA 可以幫助 GRADE 系統來評判其“不精確性”。由于 TSA 不僅可以提供 RIS 的計算，還可以提供 TSA 界值，提前判斷該研究結論是否是假陽性結果，可以使得 GRADE 系統的“不精確性”項的評判更為完善，即 TSA 可以增加 GRADE 系統“不精確性”的精確性。
此外，本研究也表明，多數 Meta 分析的結果均為潛在的假陽性結果。因此，在制作 Meta 分析的同時，為了避免隨機誤差和增加結果的可信度，研究者應該對結果進行 TSA 分析，以明確該研究結果的可信度。
